КОМПОЗИЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2009 года по МПК A61K36/185 

Изобретение относится к пищевой промышленности, в частности к производству композиций на основе модифицированных биологически активных субстанций, получаемых из растительного сырья. Композиция биологически активных веществ также может быть использована в составе функциональных продуктов питания, а также для изготовления различных лекарственных форм для внутреннего, наружного и парентерального применения (таблетки, капсулы, растворы, свечи, аэрозоли, мази и т.д.), биологически активных добавок к пище и косметическим продуктам.

Известно, что природное пентациклическое тритерпеновое вещество лупанового ряда - бетулин (бетуленол, бетулинол, лупендиол) обладает широким спектром выраженной биологической активности (противомикробное, противогрибковое, противовирусное действия, гепатопротективное, противовоспалительное, противораковое, провоаллергическое, мембранстабилизирующее, иммуномодулирующее, антиоксидантное и т.д.) в сочетании с низкой токсичностью (IV класс опасности, LD50>5500 мг/кг при приеме внутрь).

Известно, что большинство описанных действий являются проявлением мембранотропной активности бетулина, что объясняется его структурной формулой, наличием активных ОН и СН₃ групп, непредельной связи.

Известно, что бетулин также оказывает действие на микросомальный аппарат гепатоцитов, что проявляется в стабилизации цитохрома Р-450 и ингибирования его конверсии в функционально инертный цитохром Р-420.

Известно, то бетулин плохо растворим в жирах, практически нерастворим в фосфолипидах - основном материале клеточных мембран. Растворение бетулина в фосфолипидах позволит увеличить его сорбцию клеточными мембранами, а также будет способствовать внутриклеточному проникновению бетулина.

Только превращение бетулина в его сложные эфиры жирных или ароматических кислот позволяет получить растворы этих производных в фосфолипиде практически в любых концентрациях от 0,001 до 74,999%.

В качестве аналога известно новое химическое соединение - ароматическое производное бетулина - 3,28-ди-о-никотинат бетулина, проявляющее гепатопротекторную и анти-ВИЧ активность (патент 2174982), превосходящую таковую бетулина.

Наиболее близкой по технической сущности и достигаемому результату является композиция биологически активных веществ на основе производных бетулина, которые суспендируются в масле с ПАВом (патент 2291684 - прототип).

Недостатками известной композиции биологически веществ является недостаточная биодоступность, т.е. недостаточная проницаемость через стенки желудка и кишечника суспендированного бетулина в виде мелких частиц с размером от 10 до 100 мкм. Бетулин в фосфолипиде не растворяется.

Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается в получении новой композиции биологически активных веществ, обладающей повышенной биодоступностью, т.е. полностью усваиваемой организмом, большей сорбцией бетулина клеточными мембранами, а также будет способствовать внутриклеточному проникновению бетулина.

Указанный технический результат достигается тем, что композиция биологически активных веществ на основе производных бетулина, согласно изобретению, представляет собой раствор сложных эфиров жирных или ароматических кислот бетулина в фосфолипиде при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сложные эфиры жирных или ароматических кислот бетулина 0,001-75 фосфолипид 25-99,999

В качестве производного бетулина используются производные бетулина, в которых гидроксильные группы в положении 3, 28 замещены жирными кислотами с длиной цепи от С₂ (уксусной) до С₁₅ (стеариновой) или производные бетулина, в которых гидроксильные группы в положении 3, 28 замещены малеиновой кислотой, или производные бетулина, в которых гидроксильные группы в положении 3, 28 замещены ароматическими кислотами, например ацетилсалициловой или фталевой.

В указанной композициии в качестве фосфолипида возможно использование фосфолипидов, полученных из яйца или сои, или синтетические, или смеси из них.

Производные бетулина с одно- или двух замещенными гидроксильными группами на жирные кислоты с длиной цепи от С₂ (уксусной) до С₁₅ (стеариновой), малеиновую кислоту или ароматические кислоты, например ацетилсалициловую и фталевую, хорошо растворимы в фосфолипидах и легко усваиваются организмом, а существующие ферментные системы легко расщепляют указанные соединения с высвобождением бетулина внутриклеточно.

Для достижения указанного технического результата были синтезированы диацетил бетулина, бутират бетулина, дибутират бетулина, стеарат бетулина, бис-малеинат бетулина, (ацетил) салицилат бетулина, а также бис-фталат бетулина.

В лабораторных опытах на культурах клеточных тканей зрелых 3-х месячных крыс через 3 суток культивирования получено подтверждение органотипического действия раствора указанных производных бетулина в фосфолипидах в концентрациях от 10^-7 Моль/л до 10^-14 Моль/л, что соответствует от

4,5×10^-5 г/л до 4,5×10^-12 г/л или от 4,5×10^-6 мас.% (0,000045 мас.%) до 4,5×10^-13 мас.%. Указанные действия выражались в статистически достоверном (р<0,05) стимулировании или угнетении пролиферации тканей различных органов, в первую очередь печени, селезенки и семенников.

Конкретные варианты заявляемой композиции биологически активных веществ проиллюстрированы следующими примерами.

Пример. 1. В емкость с мешалкой наливают 99,999 г фосфолипида и при перемешивании загружают 0,001 г. порошкообразного диацетата бетулина, нагревают до 50°С, перемешивают до получения однородного раствора в течение 0,5-1 часа. После чего композицию используют для приготовления лекарственной формы медицинского и/или ветеринарного препарата, предназначенного для лечения патологии семенников. Содержание композиции в готовом продукте соответствует интервалу от 4,5×10^-13 до 4,5×10^-7 мас.% в пересчете на диацетат бетулина.

Пример. 2. В емкость с мешалкой наливают 25 г фосфолипида, нагревают до 50°С и при перемешивании постепенно загружают 75 г стеарата бетулина, перемешивают до получения однородного раствора в течение 0,5-1 часа. После чего композицию используют для приготовления функциональных пищевых продуктов онкопрофилактической направленности.

Пример. 3. В емкость с мешалкой наливают 50 г фосфолипида, нагревают до 50°С и при перемешивании загружают 50 г бутирата бетулина, перемешивают до получения однородного раствора в течение 0,5-1 часа. После чего композицию используют для приготовления пастообразных функциональных пищевых продуктов общеукрепляющего действия.

Пример 4. В емкость с мешалкой наливают 60 г фосфолипида, нагревают до 55°С и при перемешивании загружают 40 г дибутирата бетулина, перемешивают до получения однородного раствора в течение 0,5 часа. После чего композицию используют для приготовления свободно-сыпучих гранул методом микрокапсулирования. Гранулы могут применяться в качестве активной составляющей биологически активных добавок к пище общеукрепляющего действия.

Пример 5. В емкость с мешалкой наливают 55 г фосфолипида, нагревают до 55°С и при перемешивании загружают 45 г бис-фталата бетулина, перемешивают до получения однородного раствора в течение 0,5 часа. После чего композицию используют для прессования таблеток лекарственного препарата гепатопротекторного действия.

Пример 6. В емкость с мешалкой загружают 80 г фосфолипида, нагревают до 70°С и при перемешивании загружают 20 г бис-малеината бетулина, перемешивают до получения однородного раствора в течение 0,5 часа. После чего композицию используют для приготовления желатиновых капсул или таблеток, используемых в качестве БАД общеукрепляющего действия.

Пример 7. В емкость с мешалкой наливают 60 г фосфолипида нагревают до 60°С и при перемешивании загружают до полного растворения 40 г ацетилсалицилата бетулина, перемешивают до получения однородного раствора в течение 0,5-1 часа. После чего композицию используют для приготовления лекарственной формы в виде желатиновых капсул противовоспалительного действия.

Таким образом, предложенная композиция биологически активных веществ может быть использована в лекарственных препаратах, при этом повышается эффективность действия композиции биологически активных веществ за счет обеспечения возможности максимального проникновения производных бетулина в желудке и кишечнике и биологического усвоения производных бетулина из лекарственных препаратов (до 99%).

Поскольку при исследовании объекта изобретения по патентной и научно-технической литературе не выявлено решений, содержащих признаки заявляемого изобретения, отличные от прототипа, следует сделать вывод, что заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Использование заявляемого изобретения в пищевой промышленности обеспечивает ему соответствие критерию «промышленная применимость».

Изобретение относится к фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству композиций на основе модифицированных биологически активных субстанций, получаемых из растительного сырья. Композиция биологически активных веществ представляет собой раствор сложных эфиров жирных или ароматических кислот бетулина в фосфолипиде при определенном соотношении компонентов. Вышеописанная композиция обладает повышенной биодоступностью. 4 з.п. ф-лы.

1. Композиция биологически активных веществ на основе производных бетулина, отличающаяся тем, что она представляет собой раствор сложных эфиров жирных или ароматических кислот бетулина в фосфолипиде при следующем соотношении компонентов, мас.%:
сложные эфиры жирных или ароматических кислот бетулина 0,001-75 фосфолипид 25-99,999

2. Композиция биологически активных веществ по п.1, отличающаяся тем, что в качестве производного бетулина используются производные бетулина, в которых гидроксильные группы в положении 3, 28 замещены жирными кислотами с длиной цепи от С₂ (уксусной) до C₁₅ (стеариновой).

3. Композиция биологически активных веществ по п.1, отличающаяся тем, что в качестве производного бетулина используются производные бетулина, в которых гидроксильные группы в положении 3, 28 замещены малеиновой кислотой.

4. Композиция биологически активных веществ по п.1, отличающаяся тем, что в качестве производного бетулина используются производные бетулина, в которых гидроксильные группы в положении 3, 28 замещены ароматическими кислотами, например, ацетилсалициловой или фталевой.

5. Композиция биологически активных веществ на основе производных бетулина по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фосфолипида используются фосфолипиды, полученные из яйца или сои, или синтетические, или смеси из них.