НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2-(1-АЗА-БИЦИКЛО[2.2.2]ОКТ-3-ИЛ)-2,3-ДИГИДРОИЗОИНДОЛ-1-ОНА/5,6-ДИГИДРО-ФУРО[2,3-c]ПИРРОЛ-4-ОНА В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ К АЛЬФА 7 НИКОТИНОВОМУ АЦЕТИЛХОЛИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ Российский патент 2009 года по МПК C07D453/02 C07D491/04 C07D519/00 A61K31/439 A61P25/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I:

,

где D представляет собой O; E представляет собой CH₂ или O; n равно 1 или 2, и R¹ выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C_1-6алкил, -C₃-C₆циклоалкил, -С₁-С₆алкокси, галогена, -CF₃, -S(O)_mR², где m равно 0, 1 или 2, -NR²R³, -NR²C(O)R³ или -C(O)NR²R³; R² и R³ независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C₁-C₄алкил, -C₃-C₆циклоалкил, арил; или к его стереоизомерам, энантиомерам или к фармацевтически приемлемым солям; при условии, что данное соединение не представляет собой 2-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он. Изобретение также относится к соединениям формулы II или III, к фармацевтической композиции, а также к применению соединений по п.1. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью в отношении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 (α7 nAChRs). 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы I:
,
где D представляет собой O;
E представляет собой CH₂ или O;
n равно 1 или 2, и
R¹ выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C₁-C₆алкил, -C₃-C₆циклоалкил, -С₁-С₆алкокси, галогена, -CF₃, -S(O)_mR², где m равно 0, 1 или 2, -NR²R³, -NR²C(O)R³ или -C(O)NR²R³;
R² и R³ независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C₁-C₄алкил,
-C₃-C₆циклоалкил, арил;
или его стереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль; при условии, что данное соединение не представляет собой 2-(1-аза-бицикло[2.2.2.]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.

2. Соединение формулы II или III:
,
где Е представляет собой О;
G представляет собой СН;
R¹ выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -С₁-С₆алкил, -С₃-С₆циклоалкил, -С₁-С₆алкокси, галогена, -CF₃, -S(O)_mR², где m равно 0, 1 или 2, -NR²R³, -NR²(CO)R³ или -C(O)NR²R³;
R² и R³ независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C₁-С₄алкил,
-C₃-C₆циклоалкил, арил;
или его стереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль; при условии, что данное соединение не представляет собой 2-(1-аза-бицикло[2.2.2.]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.

3. Соединение по п.1 формулы II:
,
где Е представляет собой CH₂ или O;
R¹ выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C₁-C₆алкил, -C₃-C₆циклоалкил, -C₁-C₆алкокси, галогена, -CF₃, -S(O)_mR², где m равно 0, 1 или 2, -NR²R³, -NR²C(O)R³ или -C(O)NR²R³;
R² и R³ независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C₁-С₄алкил,
-С₃-С₆циклоалкил, арил;
его стереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.2 формулы III:

где G представляет собой CH;
R¹ выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C₁-C₆алкил, -C₃-C₆циклоалкил, -С₁-С₆алкокси, галогена, -CF₃, -S(O)_mR², где m равно 0, 1 или 2, -NR²R³, -NR²(CO)R³ или -C(O)NR²R³;
R² и R³ независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -С₁-С₄алкил,
-С₃-С₆циклоалкил, арил;
или его стереоизомер, энантиомер или фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.3 или 4,
где R¹ выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного фенила, пиридила, хинолинила, пиперазинила или морфолинила, причем указанные фенил, пиридил, хинолинил, пиперазинил или морфолинил, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C₁-С₆алкил, -С₃-С₆циклоалкил, -С₁-С₆алкокси, галогена, -CF₃, -S(O)_mR², где m равно 0, 1 или 2, или -NR²R³.

6. Соединение по п.2, где указанное соединение представляет собой R-стереоизомер формулы IV или V
.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 (α7 nAChRs), содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый разбавитель, смазывающее вещество или носитель.

8. Применение соединения по п.1, его энантиомера или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения или профилактики неврологических расстройств, психотических расстройств или расстройств с ухудшением умственных способностей, выбранных из болезни Альцгеймера, недостаточности способности к обучению, недостаточности когнитивной способности, дефицита внимания, потери памяти, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревоги, шизофрении или мании, маниакальной депрессии, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, синдрома Туретта, нейродегенеративных расстройств, при которых имеет место потеря холинергических синапсов, нарушения суточного ритма организма, боли или язвенного колита.