ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям и их фармацевтически приемлемым композициям, которые демонстрируют ингибирующую активность в отношении определенных мутантных форм EGFR.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Протеинкиназы катализируют перенос концевого формата с АТФ или ГТФ на гидроксильную группу остатков тирозина, серина и/или треонина белков. Протеинкиназы по субстратам, которые они фосфорилируют, подразделяют на семейства, например, тирозиновые протеинкиназы (PTK) и серин/треониновые протеинкиназы. Фосфорилирование посредством протеинкиназ(ы) вследствие изменения ферментативной активности, клеточной локализации или ассоциации с другими белками приводит к функциональным изменениям белка-мишени (субстрата). Протеинкиназы играют жизненно важную роль во множестве клеточных процессов; клеточной пролиферации, выживании клеток, метаболизме, утилизации углевода, синтезе белка, ангиогенезе, росте клеток и иммунном ответе.

Нарушения регуляции протеинкиназ вовлечены во множество заболеваний и нарушений, таких как нарушения центральной нервной системы нарушения (например, болезнь Альцгеймера), воспалительные и аутоиммунные нарушения (например, астма, ревматоидный артрит, болезнь Крона и воспалительный синдром кишечника и псориаз), заболевания костей (например, остеопороз), нарушения обмена веществ (например, диабет), пролиферативные нарушения кровеносных сосудов, глазные заболевания, сердечно-сосудистые заболевание, злокачественные опухоли, рестеноз, восприятие боли, отторжение трансплантата и инфекционные заболевания.

В их числе, в опухолях молочной железы, легких, поджелудочной железы, головы и шеи, а также мочевого пузыря часто выявляют сверхэкспрессию и нарушения регуляции EGFR. EGFR представляет собой представитель трансмембранных тирозиновых протеинкиназ семейства рецепторов erbB. После связывания с фактором роста, таким как эпидермальный фактор роста (EGF), рецептор может димеризоваться с EGFR или с другим представителем семейства, таким как erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) и erbB4 (HER4). Димеризация рецепторов рецепторы приводит к фосфорилированию ключевых остатков тирозина во внутриклеточном домене и последовательно к стимуляции множества внутриклеточных путей передачи сигнала, вовлеченных в пролиферацию и выживание клеток. Нарушения регуляции передачи сигнала семейства erbB способствует пролиферации, инвазии, метастазированию, ангиогенезу и выживанию опухолей, и они описаны во множестве злокачественных опухолей человека, таких как злокачественные опухоли легких и молочной железы.

Таким образом, семейство erbB представляет собой целесообразную мишень разработки лекарственных средств против злокачественных опухолей, и в настоящее время клинически доступен ряд соединений направленных на EGFR или erbB2, включая гефитиниб (ИРЕССА™) и эрлотиниб (ТАРЦЕВА™), ингибиторы первого поколения. Опубликовано, что наиболее частые активирующие EGFR мутации, L858R и делеция E746-A750, чувствительны к лечению гефитинибом или эрлотинибом, но в конечном итоге к терапии гефитинибом или эрлотинибом возникает приобретенная устойчивость преимущественно вследствие мутации "охранного" остатка T790M, которую детектируют приблизительно у половины клинически устойчивых пациентов, что приводит к двойным мутантам, L858R/T790M и делеция E746-A750/T790M.

Биологическая и клиническая значимость мутантов EGFR общепризнана в данной области и в разработке находятся несколько лекарственных средств второго поколения, таких как BIBW2992 (афатиниб), HKI-272 и PF0299804, и они эффективны против мутации устойчивости T790M, но одновременно демонстрируют сильное ингибирование EGFR дикого типа (WT), что вызывает тяжелые побочное действие. Таким образом, продолжает оставаться большая необходимость в соединениях, которые эффективно ингибируют одиночные и двойные мутанты EGFR, а также селективны в отношении WT EGFR, с обеспечением эффективного и безопасного клинического лечения заболеваний, ассоциированных с мутантами EGFR или опосредуемых ими.

Другим примером нарушений регуляции протеинкиназ, которые вовлечены во множество заболеваний и нарушений, является Янус-киназа (JAK) 3. В отличие от относительно повсеместной экспрессии представителей семейства Янус, JAK1, JAK2 и Tyk2, JAK3 преимущественно экспрессирована в линии клеток системы гемопоэза, таких как NK клетки, T-клетки и B-клетки, и эпителиальных клетках кишечника. Направленное воздействие на JAK3 может являться успешной стратегией для получения нового класса иммуносупрессорных лекарственных средств. Вследствие первичной экспрессии в клетках системы гемопоэза, такой высокоселективный ингибитор JAK3 должен очень точно действовать на иммунные клетки и обладать минимальными плейотропными дефектами. Также селективность ингибитора JAK3 дает преимущества над широко используемыми в настоящее время иммуносупрессивными лекарственными средствами, у которых существуют множество мишеней и разнообразные побочные эффекты. Ингибитор JAK3 может являться пригодным для лечения аутоиммунных заболеваний и опосредуемых JAK3 лейкоза и лимфомы.

Например, соматические мутации JAK3 также выявлены у небольшой части пациентов с острым мегакариобластным лейкозом (AMKL) у детей с синдромом Дауна и у взрослых без синдрома Дауна и у пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Кроме того, активация JAK3 выявлена при нескольких лимфопролиферативных нарушениях, включая лимфому мантийных клеток, лимфому Беркитта, T-клеточные лейкоз/лимфому человека, индуцированные вирусом 1 T-клеточные лимфому/лейкоз взрослых и анапластическую крупноклеточную лимфому. Показано, что конститутивная активация пути JAK3/STAT играет большую роль в росте и жизнеспособности клеток при лейкозе и лимфоме и в инвазивном фенотипе. Таким образом, конститутивная активация JAK3, которая может являться результатом активирующих JAK3 мутаций, является частым признаком нескольких лейкозов и лимфом так, что селективное ингибирование JAK3 может являться терапевтической мишенью.

Таким образом, существует большая необходимость в соединениях, которые селективно и эффективно ингибируют дикий тип и мутантов JAK3, а также селективны относительно других представителей семейства JAK, для обеспечения эффективной и безопасной клинической терапии заболеваний, ассоциированных с JAK3 или опосредуемых ею.

Также существует необходимость в способах введения таких соединений, фармацевтических составах и лекарственных средствах для пациентов или нуждающихся в этом субъектов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям и их фармацевтически приемлемым композициям, которые демонстрируют ингибирующую активность против определенных мутантных форм EGFR.

Изобретение относится к пиримидиновым производным, представленным формулой (I), и их применению для лечения или профилактики ряда различных злокачественных опухолей, ассоциированных с одной или более мутациями EGFR.

Такие соединения представимы общей формулой (I), а также ее фармацевтически приемлемыми солями, диастереомерами, энантиомерами, рацематами, гидратами или сольватами,

I

где:

X представляет собой CH или N;

R¹ представляет собой H, R⁸ или -OR⁸;

R² представляет собой водород, C_1-6-алкил, 6-10-членный моноциклический или бициклический арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O, и S, где арил или гетероарил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³; и где гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещен R⁸;

R³ представляет собой водород, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR⁹R¹⁰, NR¹¹R¹², или фенил, где гетероарил или фенил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³; и где гетероциклил или гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещены R⁸;

R⁴ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF₃;

R⁵ представляет собой водород, CF₃, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³;

R⁶ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

R⁷ представляет собой водород, -CH₂OH, -CH₂OR⁸, C_1-3-алкил, (CH₂)_nNR⁹R¹⁰, (CH₂)_nNR¹¹R¹², C(O)NR⁹R¹⁰ или C(O)NR¹¹R¹², где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R⁸ выбран из C_1-6-алкила или C_3-7-циклоалкила;

R⁹ выбран из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR⁸, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸ или C(O)NHR⁸;

R¹⁰ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или (CH₂)_nNR⁹R⁹, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют

i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰ или -NR¹¹R¹²; или

ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, по одному или более атомам углерода или азота (например, по одному, двум или трем атомам углерода или азота) необязательно замещена -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NHR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂ или -SO₂NR⁸₂; и

R¹³ выбран из галогена, CN, CF₃, R⁸, -OR⁸ или C_2-4-алкенила;

или их фармацевтически приемлемыми солями.

Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим эти соединения, способам получения этих соединений, способы инигибирования ферментативной активность, в частности киназной активности одного или нескольких мутантов EGFR и JAK3, посредством использования этих соединений, и к способу лечения заболевания или симптомов заболевания у млекопитающего, в частности, когда ингибирование киназной активности, может влиять на исход заболевания.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1 представлено изображение вестерн-блоттинга, демонстрирующее результаты по снижению уровня фосфорилирования мутантного EGFR по сравнению с EGFR дикого типа.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к группе производных аминопиримидина и их фармацевтически приемлемых солей, которые пригодны для ингибирования одной или более протеинкиназ и для лечения заболеваний и нарушений, которые опосредованы этими протеинкиназами, например, клеточные пролиферативные заболевания и нарушения, такие как злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, инфекции, сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания и нарушения. Настоящее изобретение также относится к способам синтеза и введения производных аминопиримидина. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим по меньшей мере одно из соединений формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, соответственно. Изобретение также относится к полезным промежуточным соединениям, получаемым при синтезе производных аминопиримидина.

Настоящее изобретение относится к композициям и способам модуляции активности мутантов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и/или Янус-киназы 3 (JAK3). В одном из аспектов изобретение относится к соединениям, которые действуют в качестве ингибиторов мутантов EGFR или JAK3.

В первом варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (I), отдельный стереоизомер или смесь изомеров

I

где:

X представляет собой CH или N;

R¹ представляет собой H, R⁸ или -OR⁸;

R² представляет собой водород, C_1-6-алкил, 6-10-членный моноциклический или бициклический арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O, и S, где арил или гетероарил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³; и где гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещен R⁸;

R³ представляет собой водород, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR⁹R¹⁰, NR¹¹R¹², или фенил, где гетероарил или фенил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³; и где гетероциклил или гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещены R⁸;

R⁴ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF₃;

R⁵ представляет собой водород, CF₃, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³;

R⁶ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

R⁷ представляет собой водород, -CH₂OH, -CH₂OR⁸, C_1-3-алкил, (CH₂)_nNR⁹R¹⁰, (CH₂)_nNR¹¹R¹², C(O)NR⁹R¹⁰ или C(O)NR¹¹R¹², где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R⁸ выбран из C_1-6-алкила или C_3-7-циклоалкила;

R⁹ выбран из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR⁸, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸ или C(O)NHR⁸;

R¹⁰ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или (CH₂)_nNR⁹R⁹, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют

i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰ или -NR¹¹R¹²; или

ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, по одному или более атомам углерода или азота (например, по одному, двум или трем атомам углерода или азота) необязательно замещена -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NHR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂ или -SO₂NR⁸₂; и

R¹³ выбран из галогена, CN, CF₃, R⁸, -OR⁸ или C_2-4-алкенила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Во втором варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль;

II

где:

R³ представляет собой водород, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR⁹R¹⁰, NR¹¹R¹², или фенил, где гетероарил или фенил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³; и где гетероциклил или гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещены R⁸;

R⁴ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF₃;

R⁵ представляет собой водород, CF₃, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³;

R⁶ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

R⁷ представляет собой водород, -CH₂OH, -CH₂OR⁸, C_1-3-алкил, (CH₂)_nNR⁹R¹⁰, (CH₂)_nNR¹¹R¹², C(O)NR⁹R¹⁰ или C(O)NR¹¹R¹², где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R⁸ выбран из C_1-6-алкила или C_3-7-циклоалкила;

R⁹ выбран из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR⁸, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸ или C(O)NHR⁸;

R¹⁰ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или (CH₂)_nNR⁹R⁹, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют

i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰ или -NR¹¹R¹²; или

ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, по одному или более атомам углерода или азота (например, по одному, двум или трем атомам углерода или азота) необязательно замещена -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NHR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂ или -SO₂NR⁸₂; и

R¹³ выбран из галогена, CN, CF₃, R⁸, -OR⁸ или C_2-4-алкенила.

В третьем варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль:

III

где:

R³ представляет собой водород, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный оксо, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, NR⁹R¹⁰, NR¹¹R¹², или фенил, где гетероарил или фенил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³; и где гетероциклил или гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещены R⁸;

R⁴ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF₃;

R⁵ представляет собой водород, CF₃, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³;

R⁶ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

R⁷ представляет собой водород, -CH₂OH, -CH₂OR⁸, C_1-3-алкил, (CH₂)_nNR⁹R¹⁰, (CH₂)_nNR¹¹R¹², C(O)NR⁹R¹⁰ или C(O)NR¹¹R¹², где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R⁸ выбран из C_1-6-алкила или C_3-7-циклоалкила;

R⁹ выбран из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR⁸, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸ или C(O)NHR⁸;

R¹⁰ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или (CH₂)_nNR⁹R⁹, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют

i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰ или -NR¹¹R¹²; или

ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, по одному или более атомам углерода или азота (например, по одному, двум или трем атомам углерода или азота) необязательно замещена -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NHR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂ или -SO₂NR⁸₂; и

R¹³ выбран из галогена, CN, CF₃, R⁸, -OR⁸ или C_2-4-алкенила.

В определенных вариантах осуществления соединений формулы (I), (II) или (III), R¹ представляет собой -OCH₃; R⁴ представляет собой H, -CH₃, F или Cl; R⁵ представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, пиридинил, тиофенил, фуранил, N-метилпирролидинил, N-метилпиразолил или фенил; R⁸ представляет собой метил; и n представляет собой 1.

В определенных дополнительных вариантах осуществления R² представляет собой H; R⁶ представляет собой H; R³ представляет собой морфолино, N-метилпиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирродинил, 4-ацетилпиперидинил, N,N-диметиламино, 1,4-оксазепан-4-ил, или 4-метил-1,4,-диазепан-1-ил; и R⁷ представляет собой -(CH₂)NR⁹R¹⁰ или -(CH₂)NR¹¹R¹².

В дополнительных вариантах осуществления R⁹ представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил или циклобутилметил; и R¹⁰ представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил, оксетанил, оксетанметил, N-метилазетинил, N,N-диметилэтил или метоксиэтил; и NR¹¹R¹² представляет собой азетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-метоксиазетидинил, пирролидинил, (S)-3-гидроксипирролидинил, (R)-3-гидроксипирролидинил, (3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидинил, (3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидинил, пиперидинил, морфолинил, N-метилпиперазинил, азаморфолинил, N-метилазапиперазинил, N-ацетилпиперазинил или тиоморфолинил.

В определенных дополнительных вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, 2-тиофенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I), (II) или (III) R⁷ представляет собой -(CH₂)NR⁹R¹⁰ или -(CH₂)NR¹¹R¹².

В определенных дополнительных вариантах осуществления R⁹ представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил или циклобутилметил; и R¹⁰ представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил, оксетанил, оксетанметил, N-метилазетинил, N,N-диметилэтил или метоксиэтил; и NR¹¹R¹² представляет собой азетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-метоксиазетидинил, пирролидинил, (S)-3-гидроксипирролидинил, (R)-3-гидроксипирролидинил, (3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидинил, (3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидинил, пиперидинил морфолинил, N-метилпиперазинил, азаморфолинил, N-метилазапиперазинил, N-ацетилпиперазинил или тиоморфолинил.

В четвертом варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль:

IV

где:

X представляет собой CH или N;

R¹ представляет собой H, R⁸ или -OR⁸;

R² представляет собой водород; C_1-6-алкил; 6-10-членный моноциклический или бициклический арил; или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, O, и S, где арил или гетероарил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³, и где гетероарил с одним или более атомами азота по одному или более атомам азота необязательно и независимо замещен R⁸;

R⁴ представляет собой водород, C_1-4-алкил, C_3-5-циклоалкил, F, Cl, Br, CN или CF₃;

R⁵ представляет собой водород, CF₃, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, или 6-10-членный моноциклический или бициклический арил, где гетероарил или арил по одному или более атомам углерода необязательно и независимо замещены R¹³;

R⁷ представляет собой водород, -CH₂OH, -CH₂OR⁸, C_1-3-алкил, (CH₂)_nNR⁹R¹⁰, (CH₂)_nNR¹¹R¹², C(O)NR⁹R¹⁰ или C(O)NR¹¹R¹², где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R⁸ выбран из C_1-6-алкила или C_3-7-циклоалкила;

R⁹ выбран из C_1-6-алкила, C_3-7-циклоалкила или 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, O и S, где C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил необязательно замещены галогеном или -OR⁸, и где 4-7-членный гетероциклил с одним атомом азота необязательно и независимо замещен -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸ или C(O)NHR⁸;

R¹⁰ представляет собой C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или (CH₂)_nNR⁹R⁹, где каждый из n независимо представляет собой 1 или 2;

R¹¹ и R¹², взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, независимо в каждом случае формируют

i) 3-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, не имеющую гетероатомов, отличных от атома азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², где указанная 3-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа по одному или более атомам углерода (например, по одному, двум или трем атомам углерода) необязательно и независимо замещена галогеном, гидроксилом, -OR⁸, -NR⁹R¹⁰ или -NR¹¹R¹²; или

ii) 5-8-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую группу, содержащую в дополнение к атому азота, с которым связаны R¹¹ и R¹², 1 или 2 гетероатома, где указанные гетероатомы независимо выбраны из азота, кислорода, серы, сульфона или сульфоксида, где указанная 5-8-членная насыщенная или частично насыщенная моноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома азота, необязательно замещена -R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -C(O)NHR⁸, -SO₂R⁸, -SO₂NH₂ или -SO₂NR⁸₂; и

R¹³ выбран из галогена, CN, CF₃, R⁸, -OR⁸ или C_2-4-алкенила.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы (IV) R¹ представляет собой H; R² представляет собой фуранил, тиофенил, N-метилпиразолил или фенил; R⁴ представляет собой H, -CH₃, F или Cl; R⁵ представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, пиридинил, тиофенил, фуранил, N-метилпирролил, N-метилпиразолил или фенил; и n представляет собой 1.

В определенных дополнительных вариантах осуществления R⁵ представляет собой водород, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, 2-тиофенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил.

В определенных дополнительных вариантах осуществления R⁷ представляет собой -(CH₂)NR⁹R¹⁰ или -(CH₂)NR¹¹R¹².

В дополнительных вариантах осуществления R⁹ представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил или циклобутилметил; и R¹⁰ представляет собой метил, этил, пропил, циклопропилметил, оксетанил, оксетанметил, N-метилазетинил, N,N-диметилэтил или метоксиэтил; и NR¹¹R¹² представляет собой азетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-метоксиазетидинил, пирролидинил, (S)-3-гидроксипирролидинил, (R)-3-гидроксипирролидинил, (3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидинил, (3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидинил, пиперидинил морфолинил, N-метилпиперазинил, азаморфолинил, N-метилазапиперазинил, N-ацетилпиперазинил или тиоморфолинил.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы (IV) R⁵ представляет собой водород, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, 2-тиофенил, 2-фуранил, 3-фуранил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил.

В пятом варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (I), формулы (II) или формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой -OCH₃; и n представляет собой 1.

В шестом варианте осуществления в настоящем документе предоставлено соединение формулы (IV) или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой H; и n представляет собой 1.

В определенных вариантах осуществления соединение представляет собой соединение, описываемое в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте изобретение относится к способу лечения опосредуемого протеинкиназами заболевания у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению (такого как соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно при лечении аномального роста клеток и иммунного заболевания.

В другом аспекте изобретение относится к способу селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования в биологическом образце или у пациента по меньшей мере одного мутанта EGFR, включающему приведение биологического образца в контакт с соединением по изобретению или его композицией (например, фармацевтической композицией, содержащей соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель) или введение соединения по изобретению или его композиции пациенту. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один мутант представляет собой делецию E746-A750, L858R или T790M. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один мутант представляет собой по меньшей мере один двойной мутант, выбранный из делеции E746-A750/T790M или L858R/T790M.

В другом аспекте изобретение относится к способу селективного по сравнению с другими киназами ингибирования в биологическом образце или у пациента Янус-киназы 3 (JAK3), включающему приведение биологического образца в контакт с соединением по изобретению или его композицией, которые эффективны при лечении аномального роста клеток, включая лейкоз и лимфому (B-клеточную и T-клеточную), и иммунные заболевания, включая артрит, ревматоидный артрит и аутоиммунные заболевания, или введение этих соединения по изобретению или его композиции пациенту.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения по изобретению (такого как соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения опосредуемого протеинкиназами заболевания. Кроме того, изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения опосредуемого протеинкиназами заболевания, содержащей в качестве активных ингредиентов соединение по изобретению (такое как соединение формулы (I)) или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR, содержащей в качестве активных ингредиентов соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.

Термин "алкил", используемый отдельно или в качестве части более крупной функциональной группы, такой как "арилалкил" или "циклоалкил", относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 15 атомов углерода или 1-8 атомов углерода (если не указано иначе), и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и т.п. Алкил может являться незамещенным или замещенным одним или более подходящими заместителями.

Термин "циклоалкил" относится к моноциклической или полициклической углеводородной циклической группе и включает, например, циклопропил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклобутил, адамантил, норпинанил, декалинил, норборнил, циклогексил, циклопентил и т.п. Циклоалкильная группа может являться незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями.

Термин "гетеро" относится к замещению по меньшей мере одного атома углерода, являющегося членом циклической системы, по меньшей мере одним гетероатомом, таким как азот, сера и кислород.

Термин "гетероциклоалкил" означает неароматический моноциклическую или полициклическую структуру, содержащую углерод и атомы водорода и по меньшей мере один гетероатом, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов, представляющих азот, серу, кислород, сульфон или сульфоксид. Гетероциклоалкильная группа может содержать одну или несколько двойных связей углерод-углерод или двойных связей углерод-гетероатом в циклической группе при условии, что циклическая группа по существу не является ароматической.

Примеры гетероциклоалкильных групп включают азетидинил, азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолино, тиоморфолино, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тетрагидропиранил, пиранил и т.п. Гетероциклоалкильная группа может являться незамещенной или замещенной одним или более подходящими заместителями.

Как используют в настоящем документе, термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод.

Как используют в настоящем документе, термин "алкокси" относится к алкильным группам, как указано выше, связанных посредством кислорода, примеры которых включают метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси и т.п. Кроме того, алкокси также относится к простым полиэфирам, таким как -O-(CH₂)₂- O-CH₃ и т.п. Алкокси может являться незамещенным или замещенным одним или более подходящими заместителями.

Как используют в настоящем документе, термин "арил" относится к незамещенным или замещенным ароматическим моноциклическим или полициклическим группам и включает, например, фенил и нафтил. Термин "арил" также включает фенильное кольцо, конденсированное с неароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Термин "арил" можно взаимозаменяемо использовать с "арильным циклом", ароматической группой" и "ароматическим циклом". Гетероарильные группы содержат от 4 до 14 атомом, от 1 до 9 из которых независимо выбраны из группы, состоящей из кислорода, серы и азота. Гетероарильные группы содержат 1-3 гетероатома в 5-8-членной ароматической группе. Арил или гетероарил может представлять собой моно- или бициклическую ароматическую группу. Типичные арильные и гетероарильные группы включают, например, фенил, хинолинил, индазолил, индолил, дигидробензодиоксинил, 3-хлорфенил, 2,6-дибромфенил, пиридил, пиримидинил, 3-метилпиридил, бензотиенил, 2,4,6-трибромфенил, 4-этилбензотиенил, фуранил, 3,4-диэтилфуранил, нафтил, 4,7-дихлорнафтил, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол и т.п. Арил или гетероарил могут являться незамещенными или замещенными одним или более подходящими заместителями.

Как используют в настоящем документе, термин "галогеналкил" относится к любому алкильному радикалу, в котором один или несколько атомов водорода, замещены атомом галогена. Примеры галогеналкила включают -CF₃, -CHF₂, -CH₂F и т.п.

Как используют в настоящем документе, термин "гидроксил" или "гидрокси" относится к -OH.

Как используют в настоящем документе, термин "амино" относится к -NH₂.

Как используют в настоящем документе, термин "гидроксиалкил" относится к любому гидроксильному производному алкильного радикала. Термин "гидроксиалкил" включает любой алкильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода замещены гидроксигруппой.

Как используют в настоящем документе, "заместитель", относится к молекулярной группе, которая ковалентно связана с атомом в рассматриваемой молекуле. Например, заместителем цикла может являться такая группа, как галоген, алкильная группа, галогеналкильная группа или другая группа, которая ковалентно связана с атомом (предпочтительно с атомом углерода или азота), который является членом цикла. Заместители ароматических групп, как правило, ковалентно связаны с атомом углерода цикла. Термин "замещение" относится к замещению атома водорода в молекулярной структуре заместителем так, что не происходит превышения валентности указанного атома, и так, что результатом замещения является химически стабильное соединение (т.е., соединение, которое можно выделить, охарактеризовать и тестировать на биологическую активность).

Как описано выше, определенные группы могут являться незамещенными или замещенными одним или более подходящими заместителями, отличными от водорода, в одном или нескольких доступных положениях, как правило, в 1, 2, 3, 4 или 5 положениях, одной или более подходящими группами (которые могут быть одинаковыми или различными). Когда определенные группы являются замещенными, они замещены 1, 2, 3 или 4 независимо выбранными заместителями. Подходящие заместители включают галоген, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, алкокси, гидроксиалкил, амино и т.п.

В определенных аспектах изобретение также относится к (i) способу получения соединения формулы (c) посредством реакции соединения формулы (a) с соединением формулы (b) в присутствии первого основания в первом органическом растворителе (см. схему 1); (ii) способу получения соединения формулы (e) посредством реакции соединения формулы (c) с гетероарильными промежуточными соединениями (d) в присутствии второго основания во втором органическом растворителе (см. схему 1); (iii) способу получения соединения формулы (f) посредством восстановительного аминирования соединения формулы (e) и аминовых производных с использованием восстановителя в третьем растворителе (см. схему 1); (iv) способу получения соединения формулы (I) посредством восстановления соединения формулы (f) с использованием восстановителя в четвертом растворителе и с последующим формированием амида в присутствии акрилоилхлорида, третьего основания в пятом растворителе (см. схему 1). Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) по схеме 1.

Схема 1

В определенных аспектах, изобретение также относится к способу получения соединения формулы (e) посредством реакции соединения формулы (h) с анилиновыми промежуточными соединениями (g) в присутствии четвертого основания в первом растворителе, лиганда, палладиевого катализатора в первом органическом растворителе (см. схему 2). Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) по схеме 2.

Схема 2

В определенных аспектах, изобретение также относится к (i) способу получения соединения формулы (j) из соединения формулы (i) с использованием анилиновых промежуточных соединений (g) способом, как описано в WO2013/109882 A1; (ii) способу получения соединения формулы (j) из соединения формулы (j) посредством окисления mCPBA или оксоном®, как описано в WO2013/109882 A1; (iii) способу получения соединения формулы (e) из соединения формулы (k) посредством реакции с соединением формулы (d) в присутствии второго основания во втором органическом растворителе (см. схему 3). Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I) по схеме 3.

Схема 3

В отношении схем 1-3, хотя специалист в данной области может выбирать подходящие для реакции растворители, первый органический растворитель, как правило, выбирают из относительно полярных, апротонных растворителей, таких как ацетон, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, дихлорметан, дихлорэтан или ацетонитрил; второй органический растворитель, как правило, выбирают из апротонных растворителей, таких как толуол, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилморфолин; третий органический растворитель, как правило, выбирают из относительно полярных растворителей, таких как тетрагидрофуран, метанол, этанол, дихлорметан, дихлорэтан, N,N-диметилацетамид или N,N-диметилформамид; четвертый растворитель, как правило, выбирают из относительно полярных, протонных растворителей, таких как метанол, этанол, трет-бутанол или вода, и пятый растворитель, как правило, выбирают из таких растворителей, как дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или вода.

В отношении схем 1-3, хотя специалист в данной области может выбирать основания и другие реагенты, первое и второе основания, как правило, выбирают из таких оснований, как K₂CO₃, Cs₂CO₃, NaOH, KOH, NaH, трет-BuOK, трет-BuONa, триэтиламин, или диизопропилэтиламин; третье основание, как правило, выбирают из таких оснований, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, NaH, NaHCO₃, трет-BuOK, трет-BuONa, Cs₂CO₃ или K₂CO₃; четвертое основание, как правило, выбирают из таких оснований, как NaH, н-BuLi, Cs₂CO₃, триэтиламин или диизопропилэтиламин; палладиевый катализатор, как правило, выбирают из Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄ или Pd(dppf)Cl₂; лиганд, как правило, выбирают из BINAP, Xantphos или S-Phos; окислитель выбирают из таких окислителей, так как метахлорпербензойная кислота (mCPBA) или Оксон®; и восстановитель, как правило, выбирают из NaBH(OAc)₃, NaBH₄ или NaBH(CN)₃.

Ниже перечислены характерные соединения формулы (I):

N-(3-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(3-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,

N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,

N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-метилфенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(4-метокси-3-(4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,

N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-5-метилфенил)акриламид,

N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пиперидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(4-метокси-5-(5-метил-4-(4-((метил(1-метилазетидин-3-ил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

(R)-N-(5-(4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

(S)-N-(5-(4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пиперидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(4-метокси-5-(5-метил-4-(4-(морфолинометил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

(S)-N-(5-(4-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(диметиламино)-4-метоксифенил)акриламид,

(R)-N-(5-(4-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1,4-оксазепан-4-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(4-метокси-5-(4-(4-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(5-хлор-4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(5-хлор-4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(5-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(5-хлор-4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(5-фтор-4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-изопропокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)акриламид,

N-(4-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-метоксибифенил-2-ил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(4-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2',5-диметоксибифенил-2-ил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(5-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-п-толил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-п-толил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(4-метокси-2-морфолино-5-(4-(3-фенил-4-(пирролидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(гидроксиметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(этил(2-метоксиэтил)амино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(фуран-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид,

N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-циклопропил-4-((этил(метил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((этил(метил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-2-(диметиламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(2-(диметиламино)-5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид,

N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Как используют в настоящем документе, термин "злокачественная опухоль" относится к аномальному росту клеток с тенденцией к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к метастазированию. Типы злокачественных опухолей в качестве неограничивающих примеров включают солидные опухоли, такие как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легких, лимфатических тканей (лимфома), яичника, поджелудочной железы или других эндокринных органов (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома) или гематологические опухоли (такие как лейкозы).

Как используют в настоящем документе, термин "мутация EGFR" относится к мутациям T790M (устойчивой или онкогенной), L858R (активирующей), делеции E746-A750 (активирующей) или их сочетанию.

В определенных вариантах осуществления изобретение селективно ингибирует по одной активирующей мутации и одной точечной мутации. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой мутация делеции, делеция E746-A750. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одна активирующая мутация представляет собой точечную мутацию L858R. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одна устойчивая мутация представляет собой точечную мутацию, T790M. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере одна мутация EGFR представляет собой L858R и/или T790M.

Как используют в настоящем документе, термин "селективное в отношении мутантов ингибирование", как его используют по сравнению с ингибированием EGFR дикого типа (WT), относится к состоянию, когда изобретение ингибирует по меньшей мере одну мутацию EGFR (т.е. по меньшей мере одну мутацию делеции, по меньшей мере одну активирующую мутацию, по меньшей мере одну устойчивую мутацию или комбинацию по меньшей мере одной мутации делеции и по меньшей мере одной точечной мутации) по меньшей мере в одном анализе, описываемом в настоящем документе (например, биохимическом или клеточном).

Как используют в настоящем документе, термин "селективно ингибирует", как его используют по сравнению с ингибированием других киназ, относится к тому, что изобретение слабо ингибирует по меньшей мере одну из панели киназ.

Как используют в настоящем документе, термин "селективность в отношении EGFR дикого типа" относится к тому, что селективный ингибитор по меньшей мере одной мутации EGFR, как определено и описано выше и в настоящем документе, ингибирует EGFR на верхнем пределе детекции по меньшей мере в одном из анализов, как описано в настоящем документе (например, клеточном, как подробно описано в таблице 1 и таблице 2). В определенных вариантах осуществления термин "селективность в отношении EGFR дикого типа" означает, что изобретение ингибирует EGFR WT с IC₅₀ по меньшей мере 200-1000 нМ или > 1000 нМ.

Как используют в настоящем документе, термин "ингибитор" относится к соединению, которое ингибирует одну или несколько киназ, описываемых в настоящем документе. Например, термин "ингибитор мутанта EGFR" относится к соединению, которое ингибирует мутантный рецептор EGFR или снижает передачу сигнала.

Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемый" относится к такому материалу, как носитель или разбавитель, который не устраняет биологическую активность или свойства соединений, описываемых в настоящем документе. При введении таких материалов субъекту не происходит нежелательного биологического действия или отрицательного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой они содержатся.

Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к составу соединения, который не вызывает значимого раздражения в организме, в который его вводят, и не устраняет биологическую активность и свойства соединений, описываемых в настоящем документе.

Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтическая комбинация" означает продукт, который является результатом смешивания или комбинирования более одного активного ингредиента.

Как используют в настоящем документе, термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, описываемого в настоящем документе, с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или эксципиенты.

Как используют в настоящем документе, термин "пролекарственное средство" относится к средству, которое in vivo преобразуется в исходное лекарственное средство. Часто пролекарственные средства являются пригодными потому, что в определенных ситуациях их может быть легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Пролекарственные средства являются биологически доступными при пероральном введении, тогда как исходное средство не является. Пролекарственные средства обладают улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях, чем исходное лекарственное средство. Неограничивающим примером пролекарственных средств соединений, описываемых в настоящем документе, является соединение, описываемое в настоящем документе, вводимое в качестве сложного эфира, который затем внутри клетки метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного соединения. Дополнительным примером пролекарственного средства является короткий пептид, связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется с высвобождением активной молекулы.

Как используют в настоящем документе, термины "опосредуемое протеинкиназами заболевание" или "нарушение или заболевание или патологическое состояние, опосредуемые аномальной протеинкиназной активностью" относятся к любому болезненному состоянию, опосредуемому или модулируемому протеинкиназами, описываемыми в настоящем документе. Такие болезненные состояния в качестве неограничивающего примера включают немелкоклеточный рак легких (NSCLC).

Как используют в настоящем документе, термин "опосредуемое мутантом EGFR заболевание" или "нарушение или заболевание или патологическое состояние, опосредуемое аномальной активностью EGFR" относится к любому болезненному состоянию, опосредуемому или модулируемому механизмами с участием мутантных киназ EGFR. Такие болезненные состояния в качестве неограничивающих примеров включают NSCLC, метастатическую злокачественную опухоль головного мозга и другие солидные злокачественные опухоли.

Как используют в настоящем документе, термин "опосредуемое JAK3 заболевание" или "нарушение или заболевание или патологическое состояние, опосредуемое аномальной активностью JAK3" относится к любому болезненному состоянию, опосредуемому или модулируемому механизмами с участием киназы JAK3. Такие болезненные состояния в качестве неограничивающих примеров включают ревматоидный артрит, псориаз и отторжение трансплантата органа и некоторые солидные злокачественные опухоли.

Как используют в настоящем документе, термин "лечить" или "лечение" относятся к способам облегчения, смягчения или снижения тяжести симптомов заболевания или патологического состояние, предотвращения дополнительных симптомов, снижение тяжести или предотвращение обуславливающих метаболических причин симптомов, подавления заболевания или патологического состояния, остановки развития заболевания или патологического состояния, облегчения заболевания или патологического состояния, обеспечения ремиссии заболевания или патологического состояния, облегчения состояния, вызываемого заболеванием или патологическим состоянием, или профилактического и/или терапевтического блокирования симптомов заболевания или патологического состояния.

Как используют в настоящем документе, термин "сольват" относится к комплексу с варьирующим стехиометрическим составом, формируемому растворенным веществом (по настоящему изобретению, соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью) и растворителем. Такие растворители для целей изобретения могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают воду, ацетон, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают воду, этанол и уксусную кислоту.

Как используют в настоящем документе, термин "субъект" или "пациент" включает млекопитающих и не являющихся млекопитающими животных. Примеры млекопитающих в качестве неограничивающих примеров включают людей, шимпанзе, человекообразных обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней; кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры не являющихся млекопитающими животных в качестве неограничивающих примеров включают птиц, рыб и т.п.

Как используют в настоящем документе, термин "введение" соединения субъекту относится к предоставлению соединения по изобретению и/или его пролекарственного средства субъекту, нуждающемуся в лечении.

Как используют в настоящем документе, термин "носитель" относится к химическим соединениям или средствам, которые облегчают вхождение соединения, описываемого в настоящем документе, в клетки или ткани.

Как используют в настоящем документе, термин "совместное введение" или "комбинированное введение" или т.п., как используют в настоящем документе, предназначены для введения выбранных терапевтических средств одному пациенту и предназначены для включения схем лечения, в которых средства не обязательно вводят одним и тем же маршрутом введения или одновременно.

Как используют в настоящем документе, термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или ингредиент, как используют в настоящем документе, означает отсутствие стойкого негативного действия на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению.

Как используют в настоящем документе, термин "разбавитель" относится к химическим соединениям, которые используют для разбавления соединения, описываемого в настоящем документе, до доставки. Разбавители также можно использовать для стабилизации соединения, описываемого в настоящем документе.

Как используют в настоящем документе, термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к достаточному количеству вводимого соединения, описываемого в настоящем документе, которое в определенной степени ослабляет один или несколько симптомов подвергаемого лечению заболевания или патологического состояния. Результатом может являться уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как описано в настоящем документе, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Подходящее "эффективное" количество в каждом конкретном случае можно определять такими способами, как исследование увеличения дозы. Исключительно в качестве примера, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению может находиться в диапазоне, например, приблизительно от 0,01 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки или приблизительно от 0,1 мг/кг/сутки до приблизительно 10 мг/кг/сутки.

Протеинкиназа человека

Соединения по настоящему изобретению подвергают скринингу в отношении панели киназ (дикого типа и/или их мутаций), и они ингибируют активность по меньшей мере одной киназы из панели киназ. Примеры киназ включают, но не ограничены ими, киназы EGFR и JAK3 (каталитический домен JH1) и их мутантные формы. По существу, соединения и композиции по изобретению пригодны для лечения заболеваний или нарушений, в которых такие киназы участвуют в патологии и/или симптомологии заболеваний или нарушений, ассоциированных с такими киназами или опосредуемых ими.

С аномальным клеточным ответом, инициируемым опосредуемыми протеинкиназами событиями ассоциировано множество заболеваний. Эти заболевания в качестве неограничивающих примеров включают аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, злокачественные опухоли, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания органов дыхания, аллергии и астма, болезнь Альцгеймера и гормональные заболевания.

Фосфорилирование регулирует ряд таких клеточных процессов, как пролиферация, рост, дифференцировка, метаболизм, апоптоз, подвижность, транскрипция, трансляция и другие процессы передачи сигнала. Аномальную или избыточную активность PTK наблюдали при многих болезненных состояниях, таких как доброкачественные и злокачественные пролиферативные нарушения, заболевания, являющиеся результатом неадекватной активации иммунной системы, и заболевания, являющиеся результатом неадекватной активации нервной системы. Конкретные заболевания или патологические состояния в качестве неограничивающих примеров включают отторжение аллотрансплантата, заболевание "трансплантат против хозяина", диабетическую ретинопатию, хориоидальную неоваскуляризацию вследствие возрастной дегенерации желтого пятна, псориаз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, инвазию синовиального паннуса при артрите, рассеянный склероз, миастению gravis, сахарный диабет, диабетическую ангиопатию, ретинопатию недоношенных, детские гемангиомы, немелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря и головы и шеи, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак желудка и поджелудочной железы, псориаз, фиброз, атеросклероз, рестеноз, аутоиммунные заболевания, аллергию, заболевания органов дыхания, астму, отторжение при трансплантации, воспаление, тромбоз, пролиферацию кровеносных сосудов сетчатки, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, заболевания костей, отторжение трансплантата или отторжение трансплантата костного мозга, волчанку, хронический панкреатит, кахексию, септический шок, фибропролиферативные и дифференцированные заболевания или нарушения кожи, заболевания центральной нервной системы, нейродегенеративные заболевания, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нарушения или патологические состояния, связанные с повреждением нервов и дегенерацией аксонов после повреждения головного мозга или спинного мозга, острую или хроническую злокачественную опухоль, глазные заболевания, вирусные инфекции, заболевания сердца, заболевания легких или заболевания почек и бронхит.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR; ErbB-1; HER1 у человека) представляет собой рецептор на поверхности клетки для представителей внеклеточных белковых лигандов семейства эпидермального фактора роста (семейство EGF). Рецептор эпидермального фактора роста является представителем семейства рецепторов erbB, подсемейства четырех родственных рецепторных тирозинкиназ: EGFR (ErbB-1), HER2/c-neu (ErbB-2), Her 3 (ErbB-3) и Her 4 (ErbB-4). Мутации, затрагивающие экспрессию или активность EGFR могут приводить к злокачественным опухолям.

EGFR находится на клеточной поверхности и активируется при связывании со своими специфичными лигандами, включающими эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста α (TGFα). После активации этими являющимися факторами роста лигандами EGFR преобразуется из неактивной мономерной формы в активный гомодимер. В дополнение к формированию гомодимеров после связывания лигандов, EGFR может спариваться с другим представителем семейства рецепторов ErbB, таким как ErbB2/Her2/neu, с образованием активированного гетеродимера. У ErbB2 нет известного прямого активирующего лиганда, и он может находиться в активированном состоянии конститутивно или активироваться при гетеродимеризации с другими представителями семейства, такими как EGFR.

Димеризация EGFR стимулирует свойственную ему внутриклеточную протеинтирозинкиназную активность. В результате происходит аутофосфорилирование нескольких остатков тирозина (Y) в C-концевом домене EGFR. Они включают Y992, Y1045, Y1068, Y1148 и Y1173 в цитоплазматическом домене. Это аутофосфорилирование вызывает нисходящую активацию и передачу сигнала более другими белками, которые ассоциированы с фосфорилированными остатками тирозина вследствие наличия у них связывающих фосфотирозин доменов SH2. Эти расположенные ниже по каскаду сигнальные белки инициируют несколько каскадов передачи сигнала, преимущественно пути MAPK, Akt и JNK, приводящие к синтезу ДНК и пролиферации клеток. Такие белки модулируют фенотипы, такие как клеточная миграция, адгезия и пролиферация. Активация рецептора важна для врожденного иммунного ответа в коже человека. Также киназный домен EGFR может перекрестно фосфорилировать остатки тирозина других рецепторов, с которыми он агрегирован, и его также можно активировать подобным образом.

Мутации, которые приводят к сверхэкспрессии или сверхактивности EGFR (известных как положительная регуляция) ассоциированы с рядом злокачественных опухолей, включая рак легких, анальные злокачественные опухоли и мультиформная глиобластома. Эти соматические мутации, затрагивающие EGFR, приводят к его постоянной активности, что вызывает неконтролируемое деление клеток. При глиобластоме часто наблюдают более или менее специфичную мутацию EGFR, называемую EGFRvIII. Мутации, амплификация или нарушение регуляции EGFR или представителей этого семейства вовлечены приблизительно в 30% всех эпителиальных злокачественных опухолей.

Наиболее частой формой рака легких является немелкоклеточная карцинома легких (NSCLC) и у части этих пациентов рост опухоли легкого вызван активирующими мутациями в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR). Наиболее частыми активирующими мутациями, насчитывающими 85-90% от всех мутаций EGFR, является делеция в рамке считывания в экзоне 19 (делеция E746-A750) и точечная мутация L858R в экзоне 21. Мутации EGFR происходят у 10-15% of пациентов с NSCLC европеоидного происхождения и у 30-35% пациенты с NSCLC восточноазиатского происхождения. Клинические характеристики, наиболее вероятно ассоциированные с мутациями EGFR являются отсутствие курения и принадлежность к восточноазиатской этнической группе.

Хорошо известно, что наиболее частые активирующие мутации EGFR, L858R и делеция E746-A750, чувствительны к лечению гефитинибом или эрлотинибом, которые ассоциированы с ограничивающим дозу токсичным действием, таким как диарея и сыпь/акне в ответ на ингибирование EGFR дикого типа в кишечнике и коже, соответственно. В конечном итоге достигается приобретенная устойчивость к терапии гефитинибом или эрлотинибом преимущественно вследствие мутации "охранного" остатка T790M, который детектирован почти у половины клинически устойчивых пациентов, что приводит к двойным мутантам, L858R/T790M или делеция E746-A750/T790M.

Метастазы в головном мозге являются наиболее частой внутричерепной неоплазией, происходящей у 8-10% пациентов со злокачественными опухолями, и они являются значимой причиной связанными со злокачественными опухолями заболеваемостью и общемировой смертностью.

Метастазы в головном мозге развиваются приблизительно у 30% пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC). В числе различных вариантов гистологических картин NSCLC, относительная частота метастазов в головном мозге у пациентов с аденокарциномой и крупноклеточной карциномой была намного выше, чем частота метастазов в головном мозге у пациентов с плоскоклеточной карциномой.

Соединения, описываемые в настоящем документе, являются ингибиторами киназной активности мутантов EGFR и обладают положительным терапевтическим действием при лечении нарушений, ассоциированных с неадекватной активностью мутантов EGFR, в частности при лечении и профилактике болезненных состояний, опосредуемых мутантами EGFR. Такие болезненные состояния включают NSCLC, рак молочной железы, метастатическую злокачественную опухоль головного мозга и другие солидные злокачественные опухоли.

Кроме того, соединения, композиции и способы по настоящему изобретению относятся к способам регуляции, и в частности ингибирования, каскадов передачи сигнала, в которых играет роль мутант(ы) EGFR. Способ в целом включает приведение обусловленного мутантным EGFR рецептора или клетки, экспрессирующей обусловленный мутантным EGFR рецептор, с количеством соединения, описываемого в настоящем документе, или пролекарственного средства соединения, описываемого в настоящем документе, или его приемлемой соли, гидрата, сольвата, N-оксида и/или композиции, эффективных в отношении регуляции или ингибирующих каскад передачи сигнала. Способы используют для регуляции, и в частности ингибирования, расположенных ниже по каскаду процессов или клеточного ответа, вызываемых активацией конкретного обусловленного мутантным EGFR каскада передачи сигнала. Практически способы применяют для регуляции любого каскада передачи сигнала, где неизвестно о роли мутанта EGFR или ее выявят позже. Практически способы применяют в условиях in vitro или в условиях in vivo в качестве терапевтического подхода к лечению или профилактики заболеваний, характеризуемых, вызываемых или ассоциированных с активацией обуславливаемого мутантным EGFR каскада передачи сигнала.

Янус-киназа 3 (JAK3)

Янус-киназа 3 (JAK3) представляет собой тирозинкиназу, которая принадлежит семейству Янус-киназ. Другие представители семейства Янус-киназ включают JAK1, JAK2 и TYK2. Они представляют собой цитозольные тирозинкиназы, которые специфически ассоциированы с рецепторами цитокинов. Так как у белков рецепторов цитокинов отсутствует ферментативная активность, то для инициации передачи сигнала после связывания их лигандов (например, цитокинов) им необходимы JAK. Рецепторы цитокинов на основе их различных доменов и активирующих мотивов можно разделить на пять больших подгрупп. JAK3 необходима для передачи сигналов рецепторов типа I, в которых использована общая гамма-цепь (γc).

В отличие от относительно повсеместной экспрессии JAK1, JAK2 и Tyk2, JAK3 преимущественно экспрессирована в линии клеток системы гемопоэза, таких как NK клетки, T-клетки и B-клетки, и эпителиальных клетках кишечника. JAK3 функционирует при передаче сигнала и взаимодействует с представителями семейства STAT (передача сигнала и активаторы транскрипции). JAK3 вовлечена в передачу сигнала рецепторами, в которых использована общая гамма-цепь (γc) семейства рецепторов цитокинов типа I (например, IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R, и IL-21R). Мутации JAK3 приводят к тяжелому комбинированному иммунодефициту (SCID). У мышей, у которых не экспрессирована JAK3, T-клетки и B-клетки не способны отвечать на многие цитокины.

Так как JAK3 необходима для развития иммунных клеток, направленное воздействие на JAK3 может являться успешной стратегией для получения нового класса иммуносупрессорных лекарственных средств. Кроме того, в отличие от других JAK, JAK3 преимущественно экспрессирована в клетках системы гемопоэза, таким образом, высокоспецифичный ингибитор JAK3 должен обладать точным действием на иммунные клетки и минимальными плейотропными эффектами. Селективность ингибитора JAK3 также может иметь преимущества над широко используемыми в настоящее время иммуносупрессорными лекарственными средствами, которые обладают множеством мишеней и различными побочными эффектами. Ингибитор JAK3 может являться пригодным для лечения аутоиммунных заболеваний, особенно тех, при которых непосредственную роль в патогенезе заболевания играет конкретный рецептор цитокинов. Например, известно, что передача сигнала через рецептор IL-15 важна при развитии ревматоидного артрита, а рецепторы IL-4 и IL-9 играют роль в развитии аллергического ответа.

Экстранодальная, лимфома "естественные киллеры (NK)/T-клетки" (NKCL) назального типа представляет собой агрессивное злокачественно новообразование с неблагоприятным прогнозом, при котором, как правило, конститутивно активированным и онкогенным является передатчик сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3). Продемонстрировано, что активация STAT3 преимущественно является результатом конститутивного фосфорилирования Янус-киназы 3 (JAK3) по тирозину 980, что наблюдали в трех из четырех протестированных линиях клеток NKCL и в 20 из 23 образцах опухолей NKCL. В одной из линий клеток и в 4 из 19 образцов первичной опухоли NKCL, конститутивная активация JAK3 была связана с приобретенной мутацией (A573V или V722I) в псевдокиназном домене JAK3. Кроме того, показано, что конститутивная активация пути JAK3/STAT3 играет большую роль в росте и жизнеспособности клеток NKCL и в инвазивном фенотипе. Фактически, при направленном воздействии на JAK3 химическими ингибиторами или малыми интерферирующими РНК показано замедление роста клеток NKCL in vitro. В модели ксенотрансплантат NKCL человек у мыши ингибитор JAK3 значимо замедлял рост опухоли. Таким образом, конститутивная активация JAK3, которая может являться результатом активирующих мутаций JAK3, является частой характеристикой NKCL так, что это может являться терапевтической мишенью.

Соединения, описываемые в настоящем документе, представляют собой ингибиторы киназной активности JAK3 и обладают положительным терапевтическим действием при лечении нарушений, ассоциированных с неадекватной активностью JAK3, в частности при лечении и профилактике болезненных состояний, опосредуемых JAK3. Такие болезненные состояния включают ревматоидный артрит, псориаз и отторжение трансплантата органа, лимфому и некоторые солидные злокачественные опухоли.

Фармацевтические композиции, составы и введение

Для терапевтического применения соединений, предоставляемых по настоящему документу, включая соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, N-оксиды, пролекарственные средства или изомеры, такие соединения вводят в терапевтически эффективных количества отдельно или как часть фармацевтической композиции. Таким образом, по настоящему документу предоставлены фармацевтические композиции, которые содержат по меньшей мере одно из соединений, предоставляемых по настоящему документу, включая по меньшей мере одно из соединений формулы (I), их фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ или эксципиентов. Кроме того, такие соединения и композиции вводят отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими средствами. Способы введения таких соединений и композиций в качестве неограничивающих примеров включают внутривенное введение, ингаляцию, пероральное введение, ректальное введение, парентеральное введение, интравитреальное введение, подкожное введение, внутримышечное введение, интраназальное введение, кожное введение, местное введение, глазное введение, буккальное введение, трахеальное введение, бронхиальное введение, сублингвальное введение или оптическое введение. Соединения, предоставляемые по настоящему документу, вводят в форме известных фармацевтических составов, включая таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального или внутримышечного введения, лосьоны, гели, мази или кремы для местного введения и т.п.

Терапевтически эффективное количество в числе прочего варьирует в зависимости от показанного для лечения заболевания, тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности вводимого соединения, способа введения и желаемого лечения. Необходимая доза также варьирует в зависимости от способа введения, конкретного патологического состояния, подлежащего лечению, и желаемого действия.

Формы фармацевтически приемлемых солей включают фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, кислую соль винной кислоты, бромид, этилендиаминтетраацетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, этилендиаминтетраацетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутаминат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, соль миндальной кислоты, мезилат, метилсульфат, соль муциновой кислоты, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, гидросульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, и триэтиодид. Фармацевтически приемлем основные/катионные соли включают соли натрия, калия, кальция, магния, диэтаноламин, N-метил-D-глюкамина, L-лизина, L-аргинина, аммония, этаноламина, пиперазина и триэтаноламина.

Фармацевтически приемлемую кислотную соль формируют посредством реакции формы свободного основания соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой, включая в качестве неограничивающих примеров бромистоводородную, соляную, серную, азотную, фосфорную, янтарную, малеиновую, муравьиную, уксусную, пропионовую, фумаровую, лимонную, винную, молочную, бензойную, салициловую, глутаминовую, аспарагиновую, п-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, метансульфоновую, этансульфоновую, нафталинсульфоновую, такую как 2-нафталинсульфоновая, или гексановую кислоту. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы (I) может содержать или представлять собой, например, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутаминат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат) или гексаноат.

Формы свободной кислоты или свободного основания соединений по изобретению можно получать из соответствующих форм соли присоединения основания или соли присоединения кислоты, соответственно. Например, соединение по изобретению в форме соли присоединения кислоты можно преобразовывать в соответствующую форму свободного основания посредством обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и т.п.). Соединение по изобретению в форме соли присоединения основания можно преобразовывать в соответствующую свободную кислоту посредством обработки подходящей кислотой (например, соляной кислотой и т.д.).

Пролекарственные производные соединений по изобретению можно получать способами, известными специалистам в данной области (например, более подробно см. Saulnier et al, Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985; полные руководства из которых включены в настоящий документ в качестве ссылки).

Защищенные производные соединений по изобретению можно получать способами, известными специалистам в данной области. Подробное описание способов, применимых для добавления защитных групп и их удаления можно найти в T. W. Greene, ""Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999, полные руководства из которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Соединения по изобретению можно получать в виде отдельных стереоизомеров посредством реакции рацемической смесь соединения с оптически активным разделяющим средством с формированием пары диастереоизомерных соединений, разделяя диастереомеры и восстанавливая оптически чистые энантиомеры. Разделение энантиомеров можно проводить с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений по изобретению или с использованием диссоциируемых комплексов (например, кристаллических диастереоизомерных солей). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, температурой плавления, температурой кипения, растворимостью, реакционноспособностью и т.д.), и их можно легко разделять, пользуясь этими различиями. Диастереомеры можно разделять посредством хроматографии или способами разделения/разрешения в зависимости от различий в растворимости. Затем любыми практическими способами, которые не приводят к рацемизации, восстанавливают оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим средством. Более подробное описание способов, применимых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси можно найти в Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981, полные руководства из которых включены в настоящий документ в качестве ссылки.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, вспомогательные вещества или эксципиенты для применения в фармацевтических композициях по изобретению включают таблетки (покрытые таблетки), получаемые, например, из коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара, капсулы (желатиновые), растворы (водные растворы или водные растворы этанола), сиропы, содержащие активные вещества, эмульсии или ингалируемые порошки (из различных сахаридов, таких как лактоза или глюкоза, солей и смесей этих эксципиентов друг с другом) и аэрозоли (содержащие или не содержащие пропеллент ингалируемые растворы).

Эксципиенты, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как насыщенные углеводороды (например, нефтяные фракции), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), такие носители, как природные минеральные порошки (например, каолин, глины, тальк, мел), синтетические минеральные порошки (например, высокодиспергированные кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, сахароза, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработавший сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазочные средства (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).

Соединения формулы (I) можно получать рядом способов, некоторые из которых известны в данной области. Например, для получения соединений по настоящему изобретению можно использовать способы, описываемые в публикации PCT WO2011/060295 (включенной в настоящий документ в качестве ссылки), с подходящими модификациями. Иллюстративные способы получения соединения по изобретению описаны в настоящем документе, включая примеры.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы (I) получают посредством: (a) необязательного преобразования соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль; (b) необязательного преобразования формы соли соединения по изобретению в не являющуюся солью форму; (c) необязательного преобразования неокисленной формы соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый N-оксид; (d) необязательного разделения индивидуальных изомеров соединения по изобретению из смеси изомеров; (e) необязательного преобразования недериватизированного соединения по изобретению в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное; и (f) необязательного преобразования пролекарственного производного соединения по изобретению в его недериватизированную форму.

Руководства из всех патентов, опубликованных заявок и ссылок, цитируемые в настоящем документе полностью включены в качестве ссылки.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано приводимыми ниже примерами, которые иллюстрируют получение соединений формулы (I) по изобретению. Примеры приведены только в иллюстративных целях и не предназначены для какого-либо ограничения изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение. Специалистам в данной области понятно, что можно производить вариации и модификации без изменения объема изобретения.

Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии (MS), полученные для соединений, описанных в примеры ниже, и соединений, описываемых в настоящем документе, согласовывались со спектрами соединений с формулами по настоящему документу.

Способ жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS):

1. Образцы запускают на системе Agilent Technologies 6120 MSD с колонкой Zorbax Eclipse XDB-C18 (3,5 мкм) с обращенной фазой (4,6×50 мм) при комнатной температуре со скоростью потока 1,5 мл/минуту.

2. В подвижной фазе используют растворитель A (вода/0,1% муравьиная кислота) и растворитель B (ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота): от 95%/5% до 0%/100% (A/B) в течение 5 минут.

3. Масс-спектры (масса/заряд) записывали с использованием ионизации распылением в электрическом поле (ESI).

4. Данные ионизации округляли до ближайшего целого.

Спектры протонного ЯМР:

Если не указано иначе, все спектры ¹H ЯМР получали на Varian серий Mercury 300 МГц или Bruker 500 МГц. Все наблюдаемые протоны регистрировали в виде слабопольный сдвиг в миллионных долях (м.д.) из тетраметилсилана с использованием общепринятых сокращения для обозначения основных пиков: например, с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет) и ушир. (уширенный).

Промежуточное соединение 1: 1-(2-(2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Способ A

Этап 1:

К раствору N-(2-метокси-5-нитрофенил)формамида (0,30 г, 1,53 ммоль) в 4 мл смеси THF и DMF (1:1) добавляли 122,4 мг NaH (60%, 3,06 ммоль) при 0°C. N-формамид получали из 2-метокси-5-нитроанилина с муравьиной кислотой известным способом, описанным в международной заявке PCT 2006102642. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут и снова охлаждали до 0°C. К полученной смеси добавляли раствор 4-хлор-2-(метилсульфонил)пиримидина (0,35 г, 1,84 ммоль) в 2 мл смеси THF и DMF (1:1). 2-(метилсульфонил)пиримидин синтезировали с использованием mCPBA или оксона®, соответственно, известными способами, описанными в международной заявке PCT 2007117465 и международной заявке PCT 2007023105. Смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C. К получаемому твердому веществу добавляли холодную воду и 3 мл 1Н водного NaOH. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученные твердые вещества собирали посредством фильтрации, промывали водой, а затем сушили при пониженном давлении с получением 4-хлор-N-(2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина в виде желтого твердого вещества (0,40 г, 88%); масса/заряд при MS (ESI)281 [M+H]⁺.

Этап 2:

К раствору 3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида (59,0 мг, 0,53 ммоль) в 2 мл DMF добавляли 28,6 мг NaH (60%, 0,72 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем охлаждали до 0°C. К полученной смеси добавляли раствор указанного выше промежуточного соединения (0,10 г, 0,36 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь нагревали при 60°C в течение 30 минут и гасили MeOH. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли холодную воду и твердый осадок фильтровали с получением требуемого промежуточного соединения 1 в виде желтого твердого вещества (0,11 г, 87%); масса/заряд при MS (ESI)355,2 [M+H]⁺.

Способ B

К смеси 2-метокси-5-нитроанилина (88,6 мг, 0,53 ммоль), Pd(OAc)₂ (6,5 ммоль, 0,029 ммоль), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (BINAP, 36,5 мг, 0,059 ммоль), K₂CO₃ (161,8 мг, 1,17 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана (дегазированного перед применением в течение 20 минут) добавляли 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид (130 мг, 0,59 ммоль). 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид получали известным способом, как описано в WO 2013/109882 A1.

Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли холодную воду и осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали DCM (5 мл) и сушили с получением требуемого промежуточного соединения 1 в виде желтого твердого вещества (0,13 г, 65%); масса/заряд при MS (ESI)355,4 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 2: 3-метил-1-(2-(3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 2 получали с использованием N-(3-нитрофенил)формамида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)325,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 3: 3-метил-1-(2-(3-метил-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 3 получали с использованием N-(3-метил-5-нитрофенил)формамида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)339,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 4: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 4 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)482. [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 5: 1-(2-(2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 5 получали с использованием 2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)369,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 6: N-(2-метокси-5-нитрофенил)-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин

Промежуточное соединение 6 получали с использованием 3-метил-1H-пиразола, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)327,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 7: 3-метил-1-(5-метил-2-(3-метил-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 7 получали с использованием 3-метил-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)353,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 8: 1-(2-(2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 8 получали с использованием 2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)355,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 9: 1-(2-(4-фтор-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 9 получали с использованием 4-фтор-3-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)343,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 10: 3-метил-1-(2-(4-морфолино-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

К раствору промежуточного соединения 9 (200 мг, 0,59 ммоль), DIPEA (0,20 мл, 1,17 ммоль) в DMAA (10 мл) добавляли морфолин (0,076 мл, 0,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и смесь экстрагировали DCM. Неочищенную смесь очищали посредством хроматографии на колонке (от 0 до 5% MeOH в DCM) с получением требуемого промежуточного соединения в виде красного твердого вещества (220,2 мг, 92%); масса/заряд при MS (ESI)410,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 11: 1-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 11 получали с использованием 1-(пиперазин-1-ил)этанона, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)451,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 12: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 12 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)373,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 13: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 13 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)440,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 14: 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 14 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)455,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 15: 1-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 15 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)453,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 16: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пиперидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 16 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)438,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 17: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 17 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)373,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 18: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 18 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)440,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 19: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 19 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)387,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 20: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 20 получали с использованием промежуточного соединения 19, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)454,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 21: 1-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 21 получали с использованием промежуточного соединения 19, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)467,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 22: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пиперидин-1-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 22 получали с использованием промежуточного соединения 19, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)452,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 23: 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 23 получали с использованием промежуточного соединения 19, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)469,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 24: 1-(2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 24 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)453,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 25: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 25 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)359,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 26: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 26 получали с использованием промежуточного соединения 25, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)426,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 27: 1-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 27 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)481,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 28: 1-(2-(4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 28 получали с использованием промежуточного соединения 25, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)384,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 29: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(1,4-оксазепан-4-ил)фениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 29 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)454,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 30: 1-(2-(2-метокси-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 30 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)467,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 31: 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 31 получали с использованием промежуточного соединения 17, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)455,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 32: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Промежуточное соединение 32 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)386,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 33: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Промежуточное соединение 33 получали с использованием промежуточного соединения 32, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)455,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 34: 1-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 34 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)407,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 35: 1-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 35 получали с использованием промежуточного соединения 34, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)474,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 36: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(1H-пиразол-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

К раствору промежуточного соединения 12 (350 мг, 0,94 ммоль), пиразола (96,0 мг, 1,41 ммоль) в DMAA (10 мл) добавляли карбонат цезия (612,5 мг, 1,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и смесь экстрагировали DCM. Неочищенную смесь очищали посредством хроматографии на колонке (от 0 до 5% MeOH в DCM) с получением промежуточного соединения 36 в виде красного твердого вещества (315,9 мг, 80%); масса/заряд при MS (ESI)421,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 37: 1-(5-хлор-2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 37 получали с использованием промежуточного соединения 34, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)487,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 38: 3-циклопропил-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 38 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-циклопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)399,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 39: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 39 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)466,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 40: N-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-нитрофенил)формамид

Этап 1:

К раствору 5-бром-1,3-динитробензола (0,25 г, 1,01 ммоль) в 10 мл диметоксиэтана добавляли 1-метил-1H-пиразол-4-бороновую кислоту (0,14 г, 1,11 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (41 мг, 0,05 ммоль) и 1M Na₂CO₃ (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством хроматографии на колонке (0-50% этилацетат в гексане) с получением 0,16 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; масса/заряд при MS (ESI)249,1 [M+H]⁺.

Этап 2:

К смеси указанного выше динитросоединения (0,16 г, 0,65 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли сульфид аммония (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением воды. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали этанолом и водой, затем сушили с получением 0,13 г аминосоединения; масса/заряд при MS (ESI)219,1 [M+H]⁺.

Этап 3:

К раствору аминосоединения (60 мг, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой. Осажденное твердое вещество (40 мг) фильтровали и использовали непосредственно на следующем этапе; масса/заряд при MS (ESI)247,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 41: 3-метил-1-(2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 41 получали с использованием промежуточного соединения 40, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)405,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 42: N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-нитрофенил)формамид

Этап 1:

Нитрат гуанидина (1,22 г, 10,00 ммоль) порционно добавляли к охлаждаемой смеси 4-бром-2-метоксианилина (2,02 г, 10,00 ммоль) в 85% серной кислоте (15,68 мл, 250,00 ммоль). Полученную синюю смесь перемешивали в течение 45 минут при 0°C и медленно выливали в хорошо перемешиваемую смесь 1Н NaOH (40 мл) и льда (120 г). Водный слой экстрагировали этилацетатом, а органический слой концентрировали при пониженном давлении. Проводили очищение посредством хроматографии на колонке (0-40% этилацетат в гексане) с получением 1,20 г 4-бром-2-метокси-5-нитробензенамина; масса/заряд при MS (ESI)247,0 [M+H]⁺.

Этап 2:

К раствору 4-бром-2-метокси-5-нитроанилина (0,25 г, 1,01 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана добавляли 1-метил-1H-пиразол-4-бороновую кислоту (0,14 г, 1,11 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (41 мг, 0,05 ммоль) и 1M Na₂CO₃ (2,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении, а затем очищали посредством хроматографии на колонке (0-50% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения; масса/заряд при MS (ESI)259,1 [M+H]⁺.

Этап 3:

К раствору 4-пиразолоаминосоединения (0,16 г, 0,65 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,7 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли водой. Осажденное твердое вещество (0,14 г) фильтровали и использовали непосредственно на следующем этапе; масса/заряд при MS (ESI)277,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 43: 1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 43 получали с использованием промежуточного соединения 42, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)435,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 44: N-(2-метокси-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитрофенил)формамид

Промежуточное соединение 44 получали с использованием 1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илбороновой кислоты, как описано для получения промежуточного соединения 42; масса/заряд при MS (ESI)292,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 45: 1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 45 получали с использованием промежуточного соединения 44, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)450,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 46: 2-метокси-4-морфолино-5-нитроанилин

Промежуточное соединение 46 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)254,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 47: 1-(5-фтор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Промежуточное соединение 47 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегида и промежуточного соединения 46, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)457,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 48: 1-(5-фтор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 48 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегида и промежуточного соединения 46, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)458,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 49: 1-(2-(4-фтор-2-изопропокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 49 получали с использованием 4-фтор-2-изопропокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)401,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 50: 1-(2-(2-изопропокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 50 получали с использованием промежуточного соединения 49, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 51: 1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 51 получали с использованием промежуточного соединения 44, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)450,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 52: 5-метокси-2-нитробифенил-4-амин

Промежуточное соединение 52 получали с использованием бензолбороновой кислоты и 4-бром-2-метокси-5-нитроанилина, как описано для получения промежуточного соединения 42; масса/заряд при MS (ESI)245,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 53: 1-(2-(5-метокси-2-нитробифенил-4-иламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 53 получали с использованием промежуточного соединения 52, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)431,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 54: (1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метанол

Промежуточное соединение 54 получали с использованием промежуточного соединения 46 и (1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метанола, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)442,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 55: 3-трет-бутил-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 55 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 3-трет-бутил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)429,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 56: 2',5-диметокси-2-нитробифенил-4-амин

Промежуточное соединение 56 получали с использованием 2-метоксифенилбороновой кислоты и 4-бром-2-метокси-5-нитроанилина, как описано для промежуточного соединения 42; масса/заряд при MS (ESI)275,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 57: 1-(2-(2',5-диметокси-2-нитробифенил-4-иламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 57 получали с использованием промежуточного соединения 56, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)461,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 58: 4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метокси-5-нитроанилин

Промежуточное соединение 58 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 4,4-дифторпиперидина, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)288,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 59: 1-(2-(4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 59 получали с использованием промежуточного соединения 58, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)474,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 60: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 60 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)387,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 61: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 61 получали с использованием промежуточного соединения 60, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)454,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 62: 1-(2-(4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 62 получали с использованием промежуточного соединения 12, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)398,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 63: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 63 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)435,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 64: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 64 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)502,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 65: 1-(5-хлор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 65 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2,5-дихлорпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)393,0 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 66: 1-(5-хлор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 66 получали с использованием промежуточного соединения 65, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)460,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 67: 1-(2-(4-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 67 получали с использованием промежуточного соединения 12 и гидрохлорида 1-(2-фторэтил)пиперазина, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)485,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 68: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-п-толил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 68 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-п-толил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)449,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 69: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-п-толил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 69 получали с использованием промежуточного соединения 68, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)516,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 70: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 70 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)453,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 71: 3-(4-фторфенил)-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 71 получали с использованием промежуточного соединения 70, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)520,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 72: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 72 получали с использованием промежуточного соединения 55, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)496,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 73: 1-(2-(4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 73 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)460,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 74: 1-(2-(4-(азетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 74 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)472,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 75: 2-хлор-4-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин

Промежуточное соединение 75 получали с использованием 2,4-дихлорпиримидина и 4 3-фенил-1H-пиразола, как описано в WO 2013/109882; масса/заряд при MS (ESI)257,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 76: 2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитроанилин

Промежуточное соединение 76 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)267,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 77: N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитрофенил)-4-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин

Промежуточное соединение 77 получали с использованием промежуточного соединения 75 и промежуточного соединения 76, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)487,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 78: 3-трет-бутил-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 78 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 3-трет-бутил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)415,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 79: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 79 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)482,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 80: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 80 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)508,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 81: 3-(2,5-диметилфенил)-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 81 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)-3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)447,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 82: 3-(2,5-диметилфенил)-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 82 получали с использованием промежуточного соединения 81, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)530,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 83: (1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-ил)метанол

К раствору промежуточного соединения 64 (0,2 г, 0,40 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 4,0 мл DIBAL (1M раствор в толуоле) при 0°C. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли ледяную воду. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали DCM, сушили над Na₂SO₄. Требуемое промежуточное соединение очищали посредством хроматографии на колонке (0-20% MeOH в DCM) с получением 0,16 г в виде желтого твердого вещества; масса/заряд при MS (ESI)474,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 84: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 84 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 85: 1-(2-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 85 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)504,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 86: 1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 86 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)502,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 87: 1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 87 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)486,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 88: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 88 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)484,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 89: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 89 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)482,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 90: 3-трет-бутил-1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 90 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)466,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 91: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 91 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 92: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 92 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)466,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 93: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 93 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)450,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 94: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 94 получали с использованием N-(2-метокси-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-5-нитрофенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)470,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 95: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 95 получали с использованием N-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 96: 3-изопропил-1-(2-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 96 получали с использованием N-(2-метокси-5-нитро-4-(пирролидин-1-ил)фенил)формамида и 3-изопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)452,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 97: 1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 97 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)449,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 98: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 98 получали с использованием промежуточного соединения 97, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)516,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 99: 3-циклопропил-1-(2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 99 получали с использованием 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина и 1-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)-3-циклопропил-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)413,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 100: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 100 получали с использованием промежуточного соединения 99, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)480,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 101: 3-трет-бутил-1-(2-(4-(этил(2-метоксиэтил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 101 получали с использованием промежуточного соединения 78, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)498,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 102: 3-(фуран-3-ил)-1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 102 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-(фуран-3-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)492,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 103: 1-(2-((2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 103 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 4-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-3-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)503,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 104: 1-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-циклопропил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 104 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)507,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 105: 1-(5-фтор-2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Промежуточное соединение 105 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-3-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)509,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 106: 3-циклопропил-1-(2-(2-метокси-4-(метил(оксетан-3-ил)амино)-5-нитрофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 106 получали с использованием промежуточного соединения 99, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)480,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 107: 1-(2-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-фенил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 107 получали с использованием промежуточного соединения 63, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)543,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 108: 1-(2-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 108 получали с использованием N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)формамида и 3-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбальдегида, как описано в способе A; масса/заряд при MS (ESI)503,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 109: 1-(2-(4-(азетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-3-циклопропил-1H-пиразол-4-карбальдегид

Промежуточное соединение 109 получали с использованием промежуточного соединения 38, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)436,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 110: 1-(2-(4-(азетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Промежуточное соединение 110 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегида и 4-(азетидин-1-ил)-2-метокси-5-нитробензенамина, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)427,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 111: 1-(2-(4-(диметиламино)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегид

Промежуточное соединение 111 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-метил-1H-пиррол-3-карбальдегида и 5-метокси-N¹,N¹-диметил-2-нитробензол-1,4-диамина, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)415,2 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 112: 1-(5-фтор-2-(4-фтор-2-метокси-5-нитрофениламино)пиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Промежуточное соединение 112 получали с использованием 1-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбальдегида и 4-фтор-2-метокси-5-нитроанилина, как описано в способе B; масса/заряд при MS (ESI)444,1 [M+H]⁺.

Промежуточное соединение 113: 1-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофениламино)-5-фторпиримидин-4-ил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-3-карбальдегид

Промежуточное соединение 113 получали с использованием промежуточного соединения 112, как описано для получения промежуточного соединения 10; масса/заряд при MS (ESI)523,2 [M+H]⁺.

Пример 1

Соединение 1: N-(3-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Этап 1:

К раствору промежуточного соединения 1 (35,0 мг, 0,10 ммоль), диизопропилэтиламина (DIPEA, 50 мкл, 0,30 ммоль) в диметилацетамиде (DMAA, 2 мл) добавляли 18,5 мг гидрохлорида азетидина (0,20 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 минут в смесь добавляли 62,8 мг триацетоксиборогидрида натрия (NaBH(OAc)₃, 0,30 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и смесь очищали посредством хроматографии на колонке (0 до 10% MeOH в DCM) с получением 4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-метокси-5-нитрофенил)пиримидин-2-амина в виде красного твердого вещества (32,0 мг, 82%); масса/заряд при MS (ESI)396,2 [M+H]⁺.

Этап 2:

К раствору указанного выше нитросоединения (56,0 мг, 0,14 ммоль), в 3 мл смеси этанола и воды (5:1) добавляли 78,2 мг железа (1,42 ммоль) и хлорид аммония (38,0 мг, 0,71 ммоль). Смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов. Добавляли 2M раствор аммиака в MeOH (2 мл) и полученную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Полученный остаток экстрагировали DCM, промывали насыщенным раствором NaHCO₃, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄. Неочищенное масло очищали посредством хроматографии на колонке (от 0 до 20% MeOH в DCM с 0,1% NH₃) с получением N-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6-метоксибензол-1,3-диамина в виде почти белого твердого вещества (38,0 мг, 69%); масса/заряд при MS (ESI)366,2 [M+H]⁺.

Этап 3:

К раствору указанного выше анилина (36,0 мг, 0,10 ммоль) и DIPEA (18,8 мкл, 0,11 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли раствор акрилоилхлорида (8,01 мкл, 0,10 ммоль) в DCM (0,2 мл) при -20°C. Смесь перемешивали в течение 1 часов и гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO₃. Смесь экстрагировали DCM и сушили над безводным Na₂SO₄. Неочищенную смесь очищали посредством хроматографии на колонке (от 0 до 10% MeOH в DCM с 0,1% NH₃) с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества. (26,9 мг, 65%); масса/заряд при MS (ESI)420,2 [M+H]⁺.

Пример 2

Соединение 2: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 1 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)436,2 [M+H]⁺.

Пример 3

Соединение 3: N-(3-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 2 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)390,2 [M+H]⁺.

Пример 4

Соединение 4: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 2 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)406,2 [M+H]⁺.

Пример 5

Соединение 5: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-метилфенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 3 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)420,2 [M+H]⁺.

Пример 6

Соединение 6: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 71 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)573,3 [M+H]⁺.

Пример 7

Соединение 7: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 72 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)549,3 [M+H]⁺.

Пример 8

Соединение 8: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 5 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)450,2 [M+H]⁺.

Пример 9

Соединение 9: N-(4-метокси-3-(4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 6, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)351,2 [M+H]⁺.

Пример 10

Соединение 10: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-5-метилфенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 7 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)434,2 [M+H]⁺.

Пример 11

Соединение 11: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 8 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)436,2 [M+H]⁺.

Пример 12

Соединение 12: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 10 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)475,3 [M+H]⁺.

Пример 13

Соединение 13: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 11 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)516,3 [M+H]⁺.

Пример 14

Соединение 14: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)505,3 [M+H]⁺.

Пример 15

Соединение 15: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]⁺.

Пример 16

Соединение 16: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 14 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)520,3 [M+H]⁺.

Пример 17

Соединение 17: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 15 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)518,3 [M+H]⁺.

Пример 18

Соединение 18: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пиперидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 16 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)503,3 [M+H]⁺.

Пример 19

Соединение 19: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]⁺.

Пример 20

Соединение 20: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида (3R,4S)-пирролидин-3,4-диола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)551,3 [M+H]⁺.

Пример 21

Соединение 21: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)565,3 [M+H]⁺.

Пример 22

Соединение 22: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)493,3 [M+H]⁺.

Пример 23

Соединение 23: N-(4-метокси-5-(5-метил-4-(4-((метил(1-метилазетидин-3-ил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида N,1-диметилазетидин-3-амина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]⁺.

Пример 24

Соединение 24: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]⁺.

Пример 25

Соединение 25: N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида (3R,4S)-пирролидин-3,4-диола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)565,3 [M+H]⁺.

Пример 26

Соединение 26: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)579,3 [M+H]⁺.

Пример 27

Соединение 27: (R)-N-(5-(4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида (R)-пирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)549,3 [M+H]⁺.

Пример 28

Соединение 28: (S)-N-(5-(4-(4-((3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида (S)-пирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)549,3 [M+H]⁺.

Пример 29

Соединение 29: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 21 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]⁺.

Пример 30

Соединение 30: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пиперидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 22 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]⁺.

Пример 31

Соединение 31: N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 23 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)550,3 [M+H]⁺.

Пример 32

Соединение 32: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 18 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)505,3 [M+H]⁺.

Пример 33

Соединение 33: N-(4-метокси-5-(5-метил-4-(4-(морфолинометил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 24 и морфолина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]⁺.

Пример 34

Соединение 34: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 26 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)491,2 [M+H]⁺.

Пример 35

Соединение 35: (S)-N-(5-(4-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 26 и (S)-N,N-диметилпирролидин-3-амина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]⁺.

Пример 36

Соединение 36: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 24 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)518,3 [M+H]⁺.

Пример 37

Соединение 37: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 27 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)546,3 [M+H]⁺.

Пример 38

Соединение 38: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(диметиламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 28 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)449,2 [M+H]⁺.

Пример 39

Соединение 39: (R)-N-(5-(4-(4-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 26 и (R)-N,N-диметилпирролидин-3-амина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)548,3 [M+H]⁺.

Пример 40

Соединение 40: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1,4-оксазепан-4-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 29 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]⁺.

Пример 41

Соединение 41: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 30 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)532,3 [M+H]⁺.

Пример 42

Соединение 42: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 31 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)520,3 [M+H]⁺.

Пример 43

Соединение 43: N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 31 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)580,3 [M+H]⁺.

Пример 44

Соединение 44: N-(4-метокси-5-(4-(4-((3-метоксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и 3-метоксигидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]⁺.

Пример 45

Соединение 45: N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)565,3 [M+H]⁺.

Пример 46

Соединение 46: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)493,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 2,13 м.д. (6H, с), 2,26 м.д. (3H, с), 2,83~2,86 м.д. (4H, т), 3,80~3,81 м.д. (4H, т), 3,90 м.д. (3H, с), 5,80 м.д. (1H, д), 6,34~6,39 м.д. (1H, д), 6,67~6,76 м.д. (1H, к), 6,94 (1H, с), 7,17 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,45 м.д. (1H, д), 8,91 м.д. (1H, с), 9,01 м.д. (1H, с), 9,12 м.д. (1H, с)

Пример 47

Соединение 47: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 15 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)506,3 [M+H]⁺.

Пример 48

Соединение 48: N-(5-(4-(3-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 33 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)534,3 [M+H]⁺.

Пример 49

Соединение 49: N-(5-(5-хлор-4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 35 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)555,2 [M+H]⁺.

Пример 50

Соединение 50: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-хлорпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 35 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)539,2 [M+H]⁺.

Пример 51

Соединение 51: N-(5-(5-хлор-4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 35 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)599,2 [M+H]⁺.

Пример 52

Соединение 52: N-(5-(5-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 35 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)527,2 [M+H]⁺.

Пример 53

Соединение 53: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 36 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)539,2 [M+H]⁺.

Пример 54

Соединение 54: N-(5-(5-хлор-4-(4-(((3R,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 37 и гидрохлорида (3R,4S)-пирролидин-3,4-диола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)598,3 [M+H]⁺.

Пример 55

Соединение 55: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 39 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)531,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 0,90~0,95 м.д. (4H, м), 1,92~2,03 м.д. (3H, м), 2,84~2,85 м.д. (4H, м), 3,14 м.д. (4H, т), 3,53 м.д. (2H, с), 3,80~3,82 м.д. (4H, м), 3,89 м.д. (3H, с), 5,82 м.д. (1H, д), 6,39~6,44 (1H, д), 6,69~6,78 м.д. (1H, к), 6,93 м.д. (1H, с), 7,09 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,43 м.д. (1H, д), 8,85 м.д. (1H, с), 8,98 м.д. (1H, с), 9,14 м.д. (1H, с)

Пример 56

Соединение 56: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 39 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)591,3 [M+H]⁺.

Пример 57

Соединение 57: N-(3-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 41 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)486,2 [M+H]⁺.

Пример 58

Соединение 58: N-(5-(4-(4-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 43 и гидрохлорида азетидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)516,2 [M+H]⁺.

Пример 59

Соединение 59: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 45 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)515,3 [M+H]⁺.

Пример 60

Соединение 60: N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 47 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)522,3 [M+H]⁺.

Пример 61

Соединение 61: N-(5-(5-фтор-4-(4-(((3S,4R)-3-гидрокси-4-метоксипирролидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 48 и гидрохлорида (3S,4R)-4-метоксипирролидин-3-ола, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)583,3 [M+H]⁺.

Пример 62

Соединение 62: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 48 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)523,3 [M+H]⁺.

Пример 63

Соединение 63: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-изопропокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 50 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]⁺.

Пример 64

Соединение 64: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 51 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)515,3 [M+H]⁺.

Пример 65

Соединение 65: N-(4-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-5-метоксибифенил-2-ил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 53 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)496,2 [M+H]⁺.

Пример 66

Соединение 66: N-(5-(4-(4-(гидроксиметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 54, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)466,2 [M+H]⁺.

Пример 67

Соединение 67: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 72 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)561,3 [M+H]⁺.

Пример 68

Соединение 68: N-(4-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2',5-диметоксибифенил-2-ил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 57 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)526,3 [M+H]⁺.

Пример 69

Соединение 69: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 59 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)539,3 [M+H]⁺.

Пример 70

Соединение 70: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 61 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]⁺.

Пример 71

Соединение 71: N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 62 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)451,3 [M+H]⁺.

Пример 72

Соединение 72: N-(5-(4-(4-((3-фторазетидин-1-ил)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и 3-фторгидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)523,3 [M+H]⁺.

Пример 73

Соединение 73: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 64 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)555,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 2,21 м.д. (6H, с), 2,85~2,86 м.д. (4H, т), 3,46 м.д. (2H, с), 3,81~3,83 м.д. (4H, т), 3,91 м.д. (3H, с), 5,82~6,43 м.д. (2H, дд), 6,72~6,76 м.д. (1H, дд), 6,96 м.д. (1H, с), 7,34~7,35 (1H, д), 7,41~7,43 м.д. (1H, т), 7,47~7,50 м.д. (2H, т), 8,04~8,05 м.д. (2H, д), 8,18 м.д. (1H, с), 8,53~8,54 м.д. (1H, д), 9,07 м.д. (1H, с), 9,15 м.д. (2H, с)

Пример 74

Соединение 74: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 39 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (500МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,92-0,95 (м, 4H), 2,00-2,06 (м, 1H), 2,19 (ушир. с, 4H), 3,18 (ушир. с, 4H), 3,44 (с, 2H), 3,82 (д, J=4,5 Гц, 4H), 3,91 (с, 3H), 5,80 (дд, J=1,5 Гц, 10 Гц, 1H), 6,37 (дд, J=2,0 Гц, 17 Гц, 1H), 6,45-6,68 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,13 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,86 (с, 1H), 9,05 (ушир. д, J=7,0 Гц, 1H)

Пример 75

Соединение 75: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)507,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 2,12 м.д. (6H, с), 2,26 м.д. (3H, с), 2,82~2,84 м.д. (4H, т), 3,79~3,81 м.д. (4H, т), 3,90 м.д. (3H, с), 5,79 м.д. (1H, д), 6,31~6,36 м.д. (1H, д), 6,66~6,75 м.д. (1H, к), 6,93 (1H, с), 7,96 м.д. (1H, д), 8,37 м.д. (1H, с), 8,83 м.д. (1H, д), 8,89 м.д. (1H, с), 9,11 м.д. (1H, с)

Пример 76

Соединение 76: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 20 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]⁺.

Пример 77

Соединение 77: N-(5-(5-хлор-4-(4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 66 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)513,2 [M+H]⁺.

Пример 78

Соединение 78: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 64 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)567,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 2,01-1,96 (м, 2H), 2,89-2,87 (м, 4H), 3,18 (с, 2H), 3,21-3,18 (м, 4H), 3,85-3,83 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 5,85 (д, J=10 Гц, 1H), 6,46 (д, J=17 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=17,0, 10,0 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,35 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,45-7,42 (м, 1H), 7,51 (т, J=8,0 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,0 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,08 (ушир. с, 1H).

Пример 79

Соединение 79: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 67 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)538,3 [M+H]⁺.

Пример 80

Соединение 80: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-п-толил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 69 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]⁺.

Пример 81

Соединение 81: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 71 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)585,3 [M+H]⁺.

Пример 82

Соединение 82: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-п-толил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 69 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)581,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 1,08~1,23 м.д. (4H, м), 1,96 м.д. (2H, т), 2,37 м.д. (4H, с), 2,85~2,86 м.д. (5H, м), 3,18 м.д. (4H, т), 3,57 м.д. (3H, с), 3,81~3,83 м.д. (5H, м), 3,91 м.д. (3H, с), 5,86 м.д. (1H, д), 6,45~6,50 м.д. (1H, д), 6,72~6,81 м.д. (1H, к), 6,96 (1H, с), 7,28~7,32 м.д. (3H, м), 7,90 м.д. (2H, д), 8,19 м.д. (1H, с), 8,52 м.д. (1H, д), 9,07 м.д. (2H, д), 9,17 м.д. (1H, с)

Пример 83

Соединение 83: N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 73 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)513,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 2,21 м.д. (6H, с), 2,66 м.д. (6H, с), 3,46 м.д. (2H, с), 3,91 м.д. (3H, с), 5,77~5,81 м.д. (1H, дд), 6,37~6,43 м.д. (1H, д), 6,75~6,84 м.д. (1H, к), 6,91 (1H, с), 7,33 м.д. (1H, д), 7,40~7,51 м.д. (3H, м), 8,04 м.д. (2H, д), 8,16 м.д. (1H, с), 8,52 м.д. (1H, д), 8,98 м.д. (1H, ушир.), 9,11 м.д. (1H, с), 9,28 м.д. (1H, с)

Пример 84

Соединение 84: N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 74 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)525,3 [M+H]⁺.

Пример 85

Соединение 85: N-(4-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 77, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)511,3 [M+H]⁺.

Пример 86

Соединение 86: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 79 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 1,39 м.д. (9H, с), 2,15 м.д. (6H, с), 2,83~2,85 м.д. (4H, т), 3,40 м.д. (2H, с), 3,81 м.д. (4H, т), 3,90 м.д. (3H, с), 5,86 м.д. (1H, д), 6,35~6,41 м.д. (1H, д), 6,68~6,77 м.д. (1H, к), 6,94 (1H, с), 7,18 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,46 м.д. (1H, д), 8,88 м.д. (1H, с), 9,01 м.д. (1H, с), 9,12 м.д. (1H, с)

Пример 87

Соединение 87: N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 74 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)537,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 1,05~1,30 м.д. (4H, м), 1,97 м.д. (2H, т), 2,20~2,27 м.д. (3H, м), 3,15 м.д. (4H, т), 3,57 м.д. (2H, с), 3,83~3,86 м.д. (10H, м), 5,77 м.д. (1H, д), 6,24 м.д. (1H, с), 6,33~6,38 (1H, д), 6,51~6,60 м.д. (1H, к), 7,22 м.д. (1H, д), 7,42~7,52 м.д. (3H, м), 7,93~8,00 м.д. (3H, м), 8,18 м.д. (1H, с), 8,46 м.д. (1H, д), 8,73 м.д. (1H, с), 9,32 м.д. (1H, с)

Пример 88

Соединение 88: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 80 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)561,2 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 2,22 м.д. (6H, с), 2,84 м.д. (4H, т), 3,51 м.д. (2H, с), 3,81 м.д. (4H, т), 3,91 м.д. (3H, с), 5,82~5,86 м.д. (1H, дд), 6,39~6,45 м.д. (1H, д), 6,70~6,79 м.д. (1H, к), 6,96 (1H, с), 7,19 м.д. (1H, т), 7,27 м.д. (1H, д), 7,62 м.д. (1H, д), 7,78 м.д. (1H, д), 8,18 м.д. (1H, с), 8,53 м.д. (1H, д), 9,06 м.д. (1H, с), 9,15 м.д. (2H, с)

Пример 89

Соединение 89: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(2,5-диметилфенил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 82 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)583,3 [M+H]⁺.

Пример 90

Соединение 90: N-(4-метокси-2-морфолино-5-(4-(3-фенил-4-(пирролидин-1-илметил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 64 и пирролидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)581,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 1,65~1,75 м.д. (4H, м), 2,85 м.д. (4H, с), 3,66 м.д. (2H, с), 3,81 м.д. (4H, т), 3,91 м.д. (3H, с), 5,79~5,83 м.д. (1H, д), 6,35~6,40 м.д. (1H, д), 6,69~6,78 м.д. (1H, к), 6,96 (1H, с), 7,34 м.д. (1H, д), 7,42~7,52 м.д. (3H, м), 8,04 м.д. (2H, д), 8,19 м.д. (1H, с), 8,53 м.д. (1H, д), 9,04 м.д. (1H, с), 9,12 м.д. (2H, д)

Пример 91

Соединение 91: N-(5-(4-(4-(гидроксиметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 83, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)528,2 [M+H]⁺.

Пример 92

Соединение 92: N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 64 и N-этилметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 1,04 м.д. (3H, т), 2,17 м.д. (6H, с), 2,84~2,86 м.д. (4H, т), 3,53 м.д. (2H, с), 3,81~3,82 м.д. (4H, т), 3,91 м.д. (3H, с), 5,81 м.д. (1H, д), 6,36~6,42 м.д. (1H, д), 6,69~6,78 м.д. (1H, к), 6,96 (1H, с), 7,34 м.д. (1H, д), 7,36~7,51 м.д. (3H, м), 8,07 м.д. (2H, д), 8,19 м.д. (1H, с), 8,54 м.д. (1H, д), 9,06 м.д. (1H, с), 9,14 м.д. (2H, д)

Пример 93

Соединение 93: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 84 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]⁺.

Пример 94

Соединение 94: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 85 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)557,3 [M+H]⁺.

Пример 95

Соединение 95: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 85 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]⁺.

Пример 96

Соединение 96: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 86 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)555,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 2,22 м.д. (6H, с), 3,47 м.д. (2H, с), 3,87 м.д. (3H, с), 4,42~4,49 м.д. (3H, м), 4,61~4,65 м.д. (2H, т), 5,83 м.д. (1H, д), 6,40~6,46 м.д. (1H, дд), 6,73 м.д. (1H, с), 6,78~6,87 м.д. (1H, к), 7,35 м.д. (1H, д), 7,40~7,52 м.д. (3H, м), 8,05 м.д. (2H, д), 8,18 м.д. (1H, с), 8,54 м.д. (1H, д), 9,12 м.д. (2H, д), 9,30 м.д. (1H, с)

Пример 97

Соединение 97: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 86 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)567,3 [M+H]⁺.

Пример 98

Соединение 98: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 87 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)539,3 [M+H]⁺.

Пример 99

Соединение 99: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 87 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)551,3 [M+H]⁺.

Пример 100

Соединение 100: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 88 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)537,3 [M+H]⁺.

Пример 101

Соединение 101: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 88 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)549,3 [M+H]⁺.

Пример 102

Соединение 102: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 89 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]⁺.

Пример 103

Соединение 103: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 89 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)547,3 [M+H]⁺.

Пример 104

Соединение 104: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 90 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]⁺.

Пример 105

Соединение 105: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-трет-бутил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 90 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)531,3 [M+H]⁺.

Пример 106

Соединение 106: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 91 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]⁺.

Пример 107

Соединение 107: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 91 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]⁺.

Пример 108

Соединение 108: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 92 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)519,3 [M+H]⁺.

Пример 109

Соединение 109: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 92 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)531,3 [M+H]⁺.

Пример 110

Соединение 110: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 93 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)503,3 [M+H]⁺.

Пример 111

Соединение 111: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 93 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)515,3 [M+H]⁺.

Пример 112

Соединение 112: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 94 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)523,3 [M+H]⁺.

Пример 113

Соединение 113: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 94 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]⁺.

Пример 114

Соединение 114: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 95 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)521,3 [M+H]⁺.

Пример 115

Соединение 115: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 95 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]⁺.

Пример 116

Соединение 116: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 96 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)505,3 [M+H]⁺.

Пример 117

Соединение 117: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(пирролидин-1-ил)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 96 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)517,3 [M+H]⁺.

Пример 118

Соединение 118: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 80 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)573,2 [M+H]⁺.

Пример 119

Соединение 119: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 84 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]⁺.

Пример 120

Соединение 120: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 98 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]⁺.

Пример 121

Соединение 121: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 98 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)581,3 [M+H]⁺.

Пример 122

Соединение 122: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 100 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (500МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,89-0,96 (м, 4H), 2,05-2,09 (м, 1H), 2,30 (ушир. с, 4H), 2,46 (с, 3H), 2,85-2,87 (м, 4H), 3,18 (ушир. с, 4H), 3,82 (т, J=4,5 Гц, 4H), 3,90 (с, 3H), 5,79 (дд, J=1,5, 10,0 Гц, 1H), 6,33 (дд, J=1,5, 17 Гц, 1H), 6,64-6,69 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,03 (с, 1H).

Пример 123

Соединение 123: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 100 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)545,3 [M+H]⁺.

Пример 124

Соединение 124: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 4 и диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)535,3 [M+H]⁺.

Пример 125

Соединение 125: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 4 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)547,3 [M+H]⁺.

Пример 126

Соединение 126: N-(5-(4-(3-трет-бутил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-2-(этил(2-метоксиэтил)амино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 101 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)551,3 [M+H]⁺.

Пример 127

Соединение 127: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(фуран-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 102 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)545,3 [M+H]⁺.

Пример 128

Соединение 128: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(пиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 103 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)556,3 [M+H]⁺.

Пример 129

Соединение 129: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 104 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)560,3 [M+H]⁺.

Пример 130

Соединение 130: N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 105 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)574,3 [M+H]⁺.

Пример 131

Соединение 131: N-(5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-(фуран-3-ил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 105 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)562,3 [M+H]⁺.

Пример 132

Соединение 132: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-(метил(оксетан-3-ил)амино)фенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 106 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 0,88~0,93 м.д. (5H, м), 2,05~2,06 м.д. (2H, м), 2,15 м.д. (6H, с), 2,44 м.д. (6H, с), 3,43 м.д. (2H, с), 3,84 м.д. (3H, т), 4,37~4,46(3H, м), 4,59~4,63(2H, м), 5,80 м.д. (1H, д), 6,33~6,39 м.д. (1H, дд), 6,68 м.д. (1H, с), 6,69~6,83 м.д. (1H, к), 7,94 м.д. (1H, с), 8,34 м.д. (1H, с), 8,79 м.д. (1H, с), 8,94 м.д. (1H, с), 9,25 м.д. (1H, с)

Пример 134

Соединение 134: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 107 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)608,3 [M+H]⁺.

Пример 135

Соединение 135: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 107 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)596,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 2,06 м.д. (3H, с), 2,22 м.д. (6H, с), 2,81~2,85 м.д. (5H, м), 3,47 м.д. (2H, с), 3,67 м.д. (4H, т), 3,90 м.д. (3H, с), 5,82~5,85 м.д. (1H, дд), 6,40~6,45 м.д. (1H, д), 6,72~6,84 м.д. (1H, к), 6,97 (1H, с), 7,35 м.д. (1H, д), 7,42~7,52 м.д. (4H, м), 8,05 м.д. (1H, д), 8,18 м.д. (1H, с), 8,54 м.д. (1H, д), 9,13~9,18 м.д. (3H, м)

Пример 136

Соединение 136: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 108 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)556,3 [M+H]⁺.

Пример 137

Соединение 137: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(3-циклопропил-4-((этил(метил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 104 и N-метилэтанамина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)574,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 0,91~0,95 м.д. (5H, м), 1,04 м.д. (3H, т), 2,05 м.д. (6H, с), 2,17 м.д. (3H, с), 2,80~2,84 м.д. (5H, м), 3,55~3,57 м.д. (2H, м), 3,66 м.д. (4H, т), 3,88 м.д. (3H, с), 5,80 м.д. (1H, д), 6,33~6,39 м.д. (1H, дд), 6,69~6,78 м.д. (1H, к), 6,94 (1H, с), 7,11 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,44 м.д. (1H, д), 8,91 м.д. (1H, с), 9,05 м.д. (1H, с), 9,14 м.д. (1H, с)

Пример 138

Соединение 138: N-(2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 106 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)572,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 0,81~0,95 м.д. (5H, м), 1,93 м.д. (3H, т), 2,06 м.д. (3H, с), 2,80~2,84 м.д. (5H, м), 3,11 м.д. (4H, т), 3,51 м.д. (3H, с), 3,61~3,72 м.д. (6H, м), 3,82~3,92 м.д. (5H, м), 5,84 м.д. (1H, д), 6,41~6,46 м.д. (1H, д), 6,72~6,81 м.д. (1H, к), 6,94 (1H, с), 7,10 м.д. (1H, д), 8,09 м.д. (1H, с), 8,43 м.д. (1H, д), 8,86 м.д. (1H, с), 9,05 м.д. (1H, с), 9,16 м.д. (1H, с)

Пример 139

Соединение 139: N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 109 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)501,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 0,88~0,93 м.д. (5H, м), 1,92~1,99 м.д. (3H, м), 2,21 м.д. (3H, т), 3,11 м.д. (4H, т), 3,48 м.д. (2H, с), 3,80~3,88 м.д. (9H, м), 5,73 м.д. (1H, д), 6,22 м.д. (1H, с), 6,29~6,34 м.д. (1H, д), 6,49~6,52 м.д. (1H, к), 6,99 (1H, д), 7,90 м.д. (1H, с), 8,06 м.д. (1H, с), 8,36 м.д. (1H, д), 8,48 м.д. (1H, с), 9,29 м.д. (1H, с)

Пример 140

Соединение 140: N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((этил(метил)амино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 39 и N-этилметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)533,3 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: δ (DMSO-d₆), 0,91~0,94 м.д. (4H, м), 1,03 м.д. (3H, т), 2,07~2,14 м.д. (4H, м), 2,83~2,85 м.д. (4H, т), 3,50 м.д. (2H, с), 3,79~3,81 м.д. (4H, т), 3,89 м.д. (3H, с), 5,76~5,82 м.д. (1H, дд), 6,32~6,38 м.д. (1H, дд), 6,67~6,76 м.д. (1H, к), 6,93 (1H, с), 7,11 м.д. (1H, д), 8,08 м.д. (1H, с), 8,43 м.д. (1H, д), 8,88 м.д. (1H, с), 8,99 м.д. (1H, с), 9,12 м.д. (1H, с)

Пример 141

Соединение 141: N-(2-(азетидин-1-ил)-5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 110 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)492,2 [M+H]⁺.

Пример 142

Соединение 142: N-(5-(4-(3-(азетидин-1-илметил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-2-(диметиламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 111 и гидрохлорида азетидина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)480,4 [M+H]⁺.

Пример 143

Соединение 143: N-(2-(диметиламино)-5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 111 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)468,2 [M+H]⁺.

Пример 144

Соединение 144: N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(4-(3-((диметиламино)метил)-4-(трифторметил)-1H-пиррол-1-ил)-5-фторпиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 113 и гидрохлорида диметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)578,3 [M+H]⁺.

Пример 145

Соединение 145: N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид

Указанное в заголовке соединение получали с использованием промежуточного соединения 13 и N-этилметиламина, как описано в примере 1; масса/заряд при MS (ESI)507,4 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 1

Соединение 146: 4-(3-((диметиламино)метил)-4-метил-1H-пиррол-1-ил)-N-(3,5-диметилфенил)пиримидин-2-амин

Соединение 146 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)356,4 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 2

Соединение 147: 1-((1-(2-(3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)азетидин-3-ол

Соединение 147 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)365,3 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 3

Соединение 148: (R)-1-((1-(2-(3,5-диметил-4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)пирролидин-3-ол

Соединение 148 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)492,5 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 4

Соединение 149: 1-((1-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-3-метил-1H-пиразол-4-ил)метил)азетидин-3-ол

Соединение 149 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)425,4 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 5

Соединение 150: 1-((4-метил-1-(2-(2-метилбифенил-4-иламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиррол-3-ил)метил)азетидин-3-ол

Соединение 150 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)426,3 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 6

Соединение 151: 1-((3-циклопропил-1-(2-(4-(2-гидроксиэтокси)-3,5-диметилфениламино)пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)метил)азетидин-3-ол

Соединение 151 получали, как описано в US 8626132 B2; масса/заряд при MS (ESI)451,5 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 7

Соединение 152: 4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-метокси-4-морфолино-5-нитрофенил)пиримидин-2-амин

Соединение 152 получали с использованием промежуточного соединения 64, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)531,2 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 8

Соединение 153: N1-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)-6-метокси-4-морфолинобензол-1,3-диамин

Соединение 153 получали с использованием соединения 152, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)501,4 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 9

Соединение 154: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)бут-3-енамид

Соединение 154 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)569,3 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 10

Соединение 155: (E)-N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)пент-2-енамид

Соединение 155 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)583,3 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 11

Соединение 156: (Z)-N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)hex-3-енамид

Соединение 157 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)597,3 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 12

Соединение 157: N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)пропионамид

Соединение 157 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)557,7 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 13

Соединение 158: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)пропионамид

Соединение 158 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)569,7 [M+H]⁺.

Сравнительный пример 14

Соединение 159: N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)-2-фторакриламид

Соединение 159 получали с использованием соединения 153, как описано для получения из примера 1; масса/заряд при MS (ESI)585,6 [M+H]⁺.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ

1. Анализы ингибирования киназ

Соединения по настоящему изобретению анализировали для определения их способности к ингибированию панели киназ, которая содержит Syk, KDR, JAK3 и мутанты EGFR.

Способ: Ингибирование ферментативной активности киназ Syk, KDR, JAK3 и мутантов EGFR

Вначале соединения по изобретению разбавляли до 10 мМ в 100% DMSO для хранения и помещали в раствор киназного буфера с получением концентрации соединение в диапазоне от 1 мкМ до 10 мкМ. Серийные разведения соединений по изобретению распределяли в 96-луночный планшет (Greiner Biosciences™) по 6 мкл каждого. В качестве контрольных соединений использовали обратимый ингибитор эрлотиниб и необратимый ингибитор афатиниб первого поколения. Очищенные полноразмерные SYK, KDR человека и укороченную JAK3, мутанты EGFR, такие как делеция E746-A750, L858R, L858R/T790M и делеция E746-A750/T790M человека (Carna Biosciences™), разбавляли в киназном буфере и добавляли в растворы соединения и предварительно инкубировали в течение 30 минут (мутанты EGFR в течение 2 часов) при комнатной температуре. Затем в лунки, содержащие растворы соединений и ферментов, добавляли АТФ (Teknova™) с приблизительной концентрацией АТФ (1 мМ для мутантов EGFR) и растворы субстратов (пептид Ulight™-TK для SYK, Ulight™-Jak1 для KDR и JAK3 и Ulight™-ПолиGT для мутантов EGFR (PerkinElmer™)) (12 мкл каждого) и инкубировали в течение 1 часа. После инкубации для остановки фосфорилирования в реакционную смесь добавляли останавливающий раствор, получаемый из ЭДТА, воды и буфера для детекции Lance (PerkinElmer™) (12 мкл в каждую лунку). После добавления останавливающего раствора и 5 минут перемешивания в реакционную смесь добавляли раствор для детекции, содержащий меченное европием антитело, воду и буфер для детекции Lance (12 мкл в каждую лунку) и снова инкубировали в течение 50 минут. Фосфорилирование субстрата являлось функцией испускании при 665 нм измеряемого после добавления раствора для детекции и 50 минут инкубации.

Активность соединения определяли как IC_50<20 нМ, IC₅₀ от 21 до 200 нМ, IC₅₀ от 201 до 1000 нМ и IC₅₀ >1000 нМ. Значение IC₅₀ определяли посредством GraphPad Prism 5.

Результаты

Соединения формулы (I) демонстрировали приемлемые фармакологические свойства. Как используют в настоящем документе, концентрация при половине максимального ингибирования (IC₅₀) означает 50% ингибирование данной киназной активности (например, 0% ингибирования в контроле, не обработанном ингибитором) соединением формулы (I). Соединения формулы (I) демонстрируют различные уровни ингибирования каждой конкретной протеинкиназы на панели. Как представлено в таблицах 1-5 определенные соединения демонстрировали сильное ингибирование всех тестируемых мутантов EGFR и хорошую селективность в отношении других киназ, KDR и SYK.

Например, показано, что соединение 73 формулы (I), а именно, N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид, эффективно ингибирует киназную активность JAK3 и всех четырех мутантов EGFR при концентрации АТФ 1 мМ (IC_50<20 нМ), но плохо ингибирует киназную активность Syk и KDR при приблизительной концентрации АТФ Km (см. таблицы 1-5).

Контрольное соединение эрлотиниб демонстрирует умеренное ингибирование мутанта EGFR делеция E746-A750 и мутанта EGFR L858R (IC₅₀ 20-200 нМ), но отсутствующее или слабое ингибирование мутантов EGFR, SYK, KDR и JAK3 (IC₅₀ >1000 нМ). Необратимый ингибитор афатиниб демонстрировал сильное ингибирование всех мутантов EGFR и JAK3 (IC_50<20 нМ), но отсутствующее или слабое ингибирование SYK и KDR (IC₅₀ >1000 нМ). Таким образом, в отношении активности относительно всех тестируемых мутантов EGFR определенные соединения формулы (I) демонстрировали высокую активность и селективность в отношении киназ подобно соединению 73, а некоторые являлись сходными с необратимым ингибитором афатинибом. Однако в отличие от афатиниба, ингибирующего мутанты EGFR и EGFR дикого типа, определенные соединения формулы (I), включая соединение 73, не демонстрировали или демонстрировали слабое ингибирование EGFR дикого типа (см. таблицу 1, таблицу 2 и фигуру 1), что позволяет предполагать, что они селективны относительно EGFR дикого типа. Кроме того, сильное и селективное ингибирование (<20 нМ) JAK3 определенными соединениями формулы (I) означает, что они могут являться терапевтически значимыми для лечения опосредуемых JAK3 заболеваний, таких как ревматоидный артрит, иммунные заболевания, лейкоз, лимфома и метастатические злокачественные опухоли.

Таблица 1. Киназная активность мутанта EGFR (T790M) под действием иллюстративных соединений формулы (I).

Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ

№ соединения Мутант EGFR № соединения Мутант EGFR № соединения Мутант EGFR T790M T790M T790M Афатиниб <20 56 <20 108 <20 Эрлотиниб 20-200 58 20-200 109 <20 6 20-200 59 <20 111 20-200 7 <20 60 20-200 112 <20 9 20-200 61 <20 113 <20 11 <20 62 <20 114 <20 14 <20 63 20-200 115 <20 15 <20 64 <20 116 <20 16 20-200 65 201-1000 117 <20 17 <20 66 20-200 118 <20 18 <20 67 20-200 119 <20 19 <20 71 <20 120 <20 20 <20 72 20-200 121 <20 21 <20 73 <20 122 <20 22 <20 74 <20 123 <20 23 201-1000 75 <20 124 <20 24 <20 76 <20 125 <20 25 <20 77 <20 126 20-200 26 <20 78 <20 127 <20 27 <20 79 <20 128 <20 28 <20 80 <20 129 <20 29 <20 81 201-1000 130 <20 30 <20 83 <20 131 <20 31 <20 84 <20 132 <20 32 <20 85 <20 134 <20 33 <20 86 20-200 135 <20 34 <20 87 <20 136 <20 36 <20 88 <20 137 <20 37 <20 89 20-200 138 <20 38 <20 91 201-1000 139 <20 40 <20 92 <20 140 <20 41 <20 93 <20 141 <20 42 <20 94 <20 143 <20 43 <20 95 <20 144 <20 44 201-1000 96 20-200 145 20-200 45 20-200 97 20-200 146 >1000 46 <20 98 20-200 147 >1000 47 <20 99 20-200 148 >1000 48 <20 100 20-200 149 >1000 49 <20 101 <20 150 >1000 50 <20 102 <20 151 >1000 51 <20 103 <20 152 >1000 52 <20 104 <20 153 >1000 53 20-200 105 20-200 157 >1000 54 <20 106 <20 158 >1000 55 <20 107 <20 159 >1000

Таблица 2. Киназная активность мутантов EGFR под действием иллюстративных соединений формулы (I).

Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ

№ соединения Мутанты EGFR Del19 (E746-A750) L858R L858R/T790M Del19/T790M Афатиниб <20 <20 <20 <20 Эрлотиниб 20-200 20-200 >1000 >1000 6 20-200 20-200 <20 <20 7 <20 <20 <20 <20 14 <20 <20 <20 <20 15 <20 <20 <20 <20 17 <20 <20 <20 <20 19 <20 <20 <20 <20 21 <20 20-200 <20 <20 22 <20 20-200 <20 <20 23 201-1000 201-1000 201-1000 25 <20 <20 <20 <20 26 <20 <20 <20 <20 28 <20 <20 <20 <20 29 <20 <20 <20 <20 30 <20 <20 <20 <20 31 <20 <20 <20 <20 32 <20 <20 <20 <20 33 20-200 20-200 20-200 <20 34 <20 20-200 <20 <20 35 201-1000 201-1000 201-1000 20-200 36 <20 <20 <20 <20 37 <20 <20 <20 <20 38 <20 <20 <20 20-200 39 201-1000 201-1000 201-1000 20-200 40 <20 20-200 <20 <20 41 <20 <20 <20 <20 42 <20 20-200 <20 <20 43 <20 <20 <20 <20 44 20-200 20-200 20-200 20-200 45 <20 20-200 <20 <20 46 <20 <20 <20 <20 47 <20 <20 <20 <20 48 <20 20-200 <20 <20 49 <20 <20 <20 <20 50 <20 20-200 <20 <20 51 20-200 20-200 <20 <20 52 <20 <20 <20 <20 53 20-200 20-200 54 <20 20-200 <20 <20 55 <20 <20 <20 <20 56 <20 <20 <20 <20 59 <20 <20 <20 <20 60 <20 20-200 <20 <20 61 20-200 20-200 20-200 62 <20 <20 <20 <20 63 20-200 201-1000 20-200 64 <20 20-200 <20 <20 65 <20 20-200 <20 <20 66 <20 20-200 <20 67 <20 <20 <20 <20 68 20-200 201-1000 20-200 20-200 69 <20 20-200 20-200 <20 70 20-200 20-200 20-200 20-200 71 <20 <20 <20 <20 73 <20 <20 <20 <20 74 <20 <20 <20 <20 75 <20 <20 <20 <20 76 <20 <20 <20 <20 77 <20 <20 <20 <20 78 <20 <20 <20 <20 79 <20 <20 <20 <20 80 <20 <20 <20 <20 81 20-200 20-200 20-200 20-200 82 <20 20-200 <20 <20 83 <20 <20 <20 <20 84 <20 <20 <20 <20 85 <20 20-200 20-200 <20 86 <20 <20 <20 <20 87 <20 <20 <20 <20 88 <20 <20 <20 <20 89 20-200 20-200 <20 <20 90 <20 20-200 <20 <20 91 <20 20-200 20-200 <20 92 <20 <20 <20 <20 93 <20 <20 <20 <20 94 <20 <20 <20 <20 95 <20 <20 <20 <20 96 <20 <20 <20 <20 97 20-200 <20 <20 <20 98 <20 20-200 20-200 99 <20 20-200 20-200 100 <20 <20 <20 <20 101 <20 <20 <20 102 <20 <20 <20 103 <20 <20 <20 106 <20 <20 <20 <20 107 <20 <20 <20 <20 108 <20 <20 <20 <20 109 <20 <20 <20 <20 112 <20 <20 <20 <20 113 <20 <20 <20 <20 114 <20 <20 <20 <20 115 <20 <20 <20 <20 118 <20 <20 <20 <20 119 <20 <20 <20 <20 120 <20 <20 <20 <20 121 <20 <20 <20 <20 122 <20 <20 <20 <20 123 <20 <20 <20 <20 124 <20 <20 <20 <20 125 <20 <20 <20 <20 126 <20 <20 <20 <20 127 <20 <20 <20 <20 128 <20 <20 <20 <20 129 <20 <20 <20 <20 130 <20 <20 <20 <20 131 <20 <20 <20 <20 132 <20 <20 <20 <20 134 <20 <20 <20 <20 135 <20 <20 <20 <20 136 <20 <20 <20 <20 137 <20 <20 <20 <20 138 <20 <20 <20 <20 139 <20 <20 <20 <20 140 <20 <20 <20 <20 141 <20 <20 <20 <20 142 <20 <20 <20 <20 145 <20 <20 <20 <20 146 >1000 >1000 201-1000 201-1000 147 >1000 >1000 201-1000 >1000 148 >1000 >1000 201-1000 201-1000 149 >1000 >1000 201-1000 >1000 150 >1000 >1000 201-1000 >1000 151 >1000 20-200 20-200 201-1000 152 >1000 >1000 >1000 >1000 153 >1000 >1000 >1000 >1000 156 >1000 >1000 201-1000 20-200 157 >1000 >1000 >1000 >1000 158 >1000 >1000 >1000 >1000 159 >1000 >1000 20-200 20-200

Таблица 3. Киназная активность JAK3 под действием иллюстративных соединений формулы (I).

Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ

№ соединения JAK3 № соединения JAK3 № соединения JAK3 Афатиниб >1000 40 <20 71 <20 Эрлотиниб 201-1000 42 <20 73 <20 14 <20 46 <20 74 <20 17 <20 47 <20 75 <20 19 <20 48 <20 76 <20 25 <20 49 <20 78 20-200 26 <20 50 <20 79 <20 29 <20 54 <20 122 <20 32 <20 55 <20 123 <20 34 20-200 62 <20 124 <20 36 <20 65 20-200

Таблица 4. Киназная активность SYK под действием иллюстративных соединений формулы (I).

Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ

№ соединения Syk № соединения Syk № соединения Syk Афатиниб >1000 51 >1000 102 >1000 Эрлотиниб >1000 52 201-1000 104 >1000 6 >1000 53 >1000 105 >1000 7 >1000 54 >1000 106 20-200 9 >1000 55 >1000 107 20-200 11 20-200 56 >1000 108 20-200 14 201-1000 58 201-1000 109 >1000 15 201-1000 59 >1000 111 >1000 16 >1000 60 >1000 114 201-1000 17 201-1000 61 >1000 115 >1000 18 >1000 62 >1000 116 >1000 19 20-200 63 >1000 117 >1000 20 201-1000 64 >1000 118 20-200 21 201-1000 65 >1000 119 201-1000 22 20-200 66 >1000 120 20-200 23 >1000 67 >1000 122 20-200 24 201-1000 68 >1000 123 201-1000 25 201-1000 69 >1000 124 20-200 26 201-1000 71 201-1000 127 201-1000 27 >1000 73 201-1000 129 201-1000 28 201-1000 74 20-200 130 201-1000 29 20-200 75 20-200 131 201-1000 30 20-200 76 201-1000 134 201-1000 31 20-200 77 201-1000 135 >1000 32 201-1000 78 >1000 138 >1000 33 >1000 79 201-1000 139 >1000 34 201-1000 80 >1000 140 >1000 35 >1000 81 >1000 141 201-1000 36 >1000 82 >1000 142 201-1000 37 201-1000 83 >1000 143 201-1000 38 >1000 84 >1000 146 20-200 39 >1000 86 >1000 147 20-200 40 >1000 87 >1000 148 201-1000 41 201-1000 88 201-1000 149 >1000 42 >1000 90 >1000 150 >1000 43 >1000 92 >1000 151 201-1000 44 >1000 93 >1000 152 >1000 45 >1000 94 >1000 153 >1000 46 201-1000 95 >1000 156 >1000 47 201-1000 96 >1000 157 >1000 48 201-1000 97 >1000 158 >1000 49 201-1000 100 >1000 159 >1000 50 >1000 101 >1000

Таблица 5. Киназная активность KDR под действием иллюстративных соединений формулы (I).

Биохимическая активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ

№ соединения KDR № соединения KDR № соединения KDR Афатиниб >1000 40 >1000 71 >1000 Эрлотиниб 201-1000 42 >1000 73 >1000 14 >1000 46 >1000 74 >1000 17 201-1000 47 >1000 75 >1000 19 201-1000 48 >1000 76 >1000 25 >1000 49 >1000 78 >1000 26 >1000 50 >1000 79 >1000 29 >1000 54 >1000 82 >1000 32 >1000 55 >1000 122 >1000 34 >1000 62 >1000 123 >1000 36 >1000 65 >1000 124 >1000

2. Анализ жизнеспособности клеток

Для иллюстрации эффективности по изобретению на клеточном уровне соединения по изобретению тестировали на их действие на линии клеток NSCLC. В увеличенную пролиферацию линий NSCLC вовлечено нарушение регуляции и, в частности, сверхактивация мутантов EGFR. Среди этих линий клеток, жизнеспособность клеток NSCLC PC9 зависит от активации мутанта EGFR делеция E746-A750, тогда как жизнеспособность клеток H1975 зависит от активации мутанта EGFR L858R/T790M. И жизнеспособность клеток H2073 зависит от EGFR дикого типа.

Таким образом, жизнеспособность PC9 под действием соединений формулы (I) представляет клеточную активность тестируемого соединения в отношении мутанта EGFR делеция E746-A750, а жизнеспособность H1975 под действием соединений формулы (I) представляет клеточную активность тестируемого соединения в отношении мутанта EGFR L858R/T790M. И жизнеспособность H2073 под действием соединений формулы (I) представляет клеточную активность тестируемого соединения в отношении EGFR дикого типа в линии NSCLC.

Способ

Соединения по изобретению и контрольные соединения тестировали в отношении H2073, PC9 и H1975, полученных из American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA). Эти линии клеток поддерживали на среде Roswell Park Memorial Institute (RPMI) (GIBCO™), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку (FBS; GIBCO™) и 0,05 мМ 2-меркаптоэтанол. Клетки высевали при 3×10³ клеток/100 мкл/лунку в 96-луночный планшет для культивирования, а затем добавляли серийно разбавленное соединение. В качестве контрольных ингибиторов использовали обратимый ингибитор Эрлотиниб и необратимый ингибитор афатиниб первого поколения. Через период инкубации 72 часа при 37°C, клетки подвергали анализу ATPLite (Promega) для определения цитотоксических эффектов соединений.

Активность соединения определяли как IC_50<20 нМ, IC₅₀ от 21 до 200 нМ, IC₅₀ от 201 до 1000 нМ и IC₅₀ >1000 нМ. Значение IC₅₀ определяли посредством GraphPad Prism 5.

Результаты

Как используют в настоящем документе, концентрация при половине максимального ингибирования (IC₅₀) означает 50% ингибирование соединениями формулы (I) жизнеспособности данных конкретных клеток.

В таблице 6 приведена жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутанты EGFR, по сравнению с клетками, экспрессирующими EGFR дикого типа, и для каждого тестируемого соединения приведено отношение селективности для клеток, экспрессирующих EGFR дикого типа, и клеток, экспрессирующих мутанты. Соединения формулы (I) демонстрировали диапазон сильного ингибирования (IC₅₀ <20 нМ) клеток PC9, а кроме того клеток H1975, где эрлотиниб не продемонстрировал никакого сильного ингибирования. Например, соединение 73 формулы (I), а именно, N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид, продемонстрировало сильное ингибирование клеток PC9 и H1975, но не H2073, тогда как афатиниб продемонстрировал сильное ингибирование H2073, PC9 и H1975. В отличие от афатиниба, определенные соединения по настоящему изобретению на клеточном уровне продемонстрировали высокую селективность в отношении EGFR дикого типа (например, соединение 73, представленное в таблице 6, с более чем в 200 раз более высокой селективностью в отношении клеточной активности).

Таблица 6. Антипролиферативная активность выбранных соединений формулы (I) в отношении H2073, PC9 и H1975.

Клеточная активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ

Сравнение по кратности (селективность): < 20 раз, 20-100 раз, 101-200 раз и >200 раз

№ соединения EGFR дикого типа Мутанты EGFR Селективность относительно дикого типа Дикий тип по сравнению с мутантом H2073 (нМ) PC9 (нМ) H1975 (нМ) H2073/PC9 (кратность) H2073/H1975 (кратность) Афатиниб 20-200 <20 20-200 <20 <20 Эрлотиниб >1000 20-200 >1000 20-100 <20 14 >1000 <20 20-200 >200 20-100 19 >1000 <20 20-200 100-200 20-100 25 >1000 <20 <20 >200 101-200 26 >1000 20-200 20-200 20-100 101-200 29 >1000 20-200 20-200 <20 <20 32 >1000 201-1000 20-200 20-100 20-100 36 >1000 20-200 20-200 20-100 20-100 42 >1000 201-1000 20-200 20-100 >200 46 >1000 <20 20-200 >200 101-200 48 >1000 201-1000 201-1000 <20 <20 50 >1000 20-200 20-200 101-200 >200 54 >1000 20-200 201-1000 20-100 <20 55 >1000 <20 20-200 >200 101-200 62 >1000 20-200 20-200 >200 >200 71 >1000 <20 <20 >200 >200 73 >1000 <20 <20 >200 >200 74 >1000 <20 <20 >200 >200 75 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200 76 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200 78 >1000 <20 <20 >200 >200 79 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200 82 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200 84 20-200 <20 <20 <20 <20 86 201-1000 <20 <20 20-200 20-200 92 >1000 <20 <20 >200 >200 93 201-1000 <20 <20 20-200 20-200 100 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200 106 >1000 20-200 20-200 101-200 101-200 118 201-1000 <20 <20 20-200 20-200 122 >1000 <20 <20 >200 >200 123 >1000 <20 <20 >200 >200 124 >1000 <20 <20 >200 >200 146 >1000 >1000 >1000 <20 <20 147 >1000 >1000 >1000 <20 <20 148 >1000 >1000 >1000 <20 <20 149 >1000 >1000 >1000 <20 <20 151 >1000 >1000 >1000 <20 <20 154 >1000 20-200 201-1000 <20 <20 155 >1000 201-1000 201-1000 <20 <20 156 >1000 >1000 >1000 <20 <20 157 >1000 >1000 >1000 <20 <20 158 >1000 20-200 201-1000 <20 <20 159 >1000 >1000 >1000 <20 <20

3. Анализ вестерн-блот

Соединения по изобретению и контрольные соединения тестировали на их действие на линии клеток NSCLC для определения молекулярной активности в отношении уровня фосфорилирования EGFR дикого типа и мутантов EGFR и для иллюстрации селективности по сравнению с p-EGFR дикого типа. Уровень ингибирования фосфорилирования мутантов EGFR в линиях NSCLC PC9 и H1975 следует иллюстрировать для понимания того, коррелирует ли он с киназной активностью фермента и клеточной активностью соединения. На основе этих результатов селективность соединения в отношении мутантов EGFR по сравнению с EGFR дикого типа можно рассматривать на физиологически значимом молекулярном уровне.

Способ

Линии NSCLC H1299, PC9 и H1975 обрабатывали указанными концентрациями соединений в течение 4 часов. В качестве контрольных ингибиторов использовали обратимый ингибитор эрлотиниб и необратимый ингибитор афатиниб первого поколения. Для эксперимента активации EGFR дикого типа линию клеток H1299 обрабатывали одновременно с добавлением 3 нМ лиганда EGF. Клетки лизировали в буфере RIPA (25 мМ Tris•HCl pH 7,6, 150 мМ NaCl, 1% NP-40, 1% дезоксихолат натрия, 0,1% SDS), содержащем смесь ингибиторов протеаз и фосфатаз (Thermo scientific). Эквивалентные количества белка разделяли посредством системы NuPAGE 4-12% Bis-Tris Gel (Invitrogen™), а затем переносили на поливинилидендифторидные мембраны. На мембраны наносили зонд, представляющие собой антитело к EGFR фосфо-Y1067 (Cell Signaling Technology™), а затем проводили десорбцию буфером Restore Western Blot Stripping Buffer (Thermo Scientific™). На мембраны снова наносили зонды, представляющие собой антитело к EGFR или антитело к актину (Cell Signaling Technology™) для контроля загрузки. Получали изображения мембран посредством усиленной хемилюминесценции.

Для расчета уровня ингибирования фосфорилирования p-EGFR дикого типа, p-EGFR делеция E746-A750 и p-EGFR L858R/T790M интенсивность каждой полосы, обработанной указанной концентрацией ингибитора измеряли посредством денситометра с преобразованием в числовые значения, и числовое значение каждой интенсивности сравнивали с числовым значением каждого из контролей актина при указанной концентрации. Уровень IC₅₀ определяли посредством GraphPad Prism 5.

Результаты

Как используют в настоящем документе, концентрация при половине максимального ингибирования (IC₅₀) означает 50% ингибирование соединениями формулы (I) каждого белка EGFR на каждом конкретном уровне фосфорилирования по Y1068 (например, p-EGFR дикого типа, p-EGFR делеция E746-A750 и p-EGFR L858R/T790M).

В таблице 7 приведены уровни ингибирования фосфорилирования мутанта EGFR по сравнению с EGFR дикого типа и предоставлено отношение селективности для дикого типа и мутанта для каждого тестируемого соединения. Выбранные соединения формулы (I), такие как соединение 26 и 73, демонстрировали сильное ингибирование p-EGFR делеция E746-A750 и p-EGFR L858R/T790M, но не p-EGFR дикого типа (представлено на фигуре 1 и в таблице 7), тогда как афатиниб демонстрировал сильное ингибирование p-EGFR дикого типа, p-EGFR делеция E746-A750 и p-EGFR L858R/T790M. Хотя афатиниб продемонстрировал селективность в отношении p-EGFR делеция 19/p-EGFR дикого типа в размере 28,7 раз и селективность в отношении p-EGFR L858R, T790M/p-EGFR дикого типа в размере 9,6 раз, соединение 26 продемонстрировало селективность в размере 572,4 раз и в 1440,3 раз, соответственно. Таким образом, определенные соединения по изобретению продемонстрировали лучшую селективность в отношении EGFR дикого типа на уровне молекулярной активности, чем афатиниб.

Таблица 7. Активность иллюстративных соединений формулы (I) в отношении уровня фосфорилирования EGFR дикого типа и мутантов EGFR.

Молекулярная активность: < 20 нМ, 20-200 нМ, 201-1000 нМ и >1000 нМ

Сравнение по кратности (селективность): < 20 раз, 20-100 раз, 101-200 раз и >200 раз

№ соединения H1299 PC9 H1975 Селективность относительно дикого типа p-EGFR дикого типа p-EGFR делеция 19 (E746-A750 p-EGFR L858R, T790M p-EGFR дикого типа по сравнению с p-EGFR делеция 19 p-EGFR дикого типа по сравнению p-EGFR L858R, T790M Эрлотиниб >1000 <20 >1000 20-100 н.о. Афатиниб 20-200 <20 <20 20-100 <20 14 >1000 <20 <20 >200 20-100 26 >1000 <20 <20 >200 >200 46 20-200 <20 <20 20-100 20-100 73 201-1000 <20 <20 20-100 20-100 74 201-1000 <20 <20 101-200 20-100 78 >1000 <20 <20 >200 101-200 122 201-1000 <20 <20 20-100 20-100

Изобретение относится к области органической химии, а именно к конкретным производным 2-амино-4-пиразолил-пиримидина. Также изобретение относится к способу лечения злокачественной опухоли, способу селективного ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR, применению указанных производных и фармацевтической композиции на основе указанного производного. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR, выбранного из мутантов, представляющих собой делецию E746-A750, L858R или T790M. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 145 пр.

1. Соединение, выбранное из:

N-(2-(диметиламино)-5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метоксифенил)акриламида,

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,

N-(5-(4-(4-((этил(метил)амино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,

N-(5-(4-(3-циклопропил-4-((диметиламино)метил)-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида,

N-(5-(4-(4-(азетидин-1-илметил)-3-циклопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида или

N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-изопропил-1H-пиразол-1-ил)-5-метилпиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламида

или их фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение, которое представляет собой N-(5-(4-(4-((диметиламино)метил)-3-фенил-1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-иламино)-4-метокси-2-морфолинофенил)акриламид или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Способ лечения злокачественной опухоли, связанной с активностью мутантых форм EGFR, выбранных из E746-A750, L858R или T790M или двойных мутированных форм L858R/T790M или E746-A750/T790M, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Способ по п. 3, где злокачественную опухоль выбирают из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легких, метастатической злокачественной опухоли головного мозга и рака молочной железы.

5. Способ по п. 4, где злокачественная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легких.

6. Способ селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR, выбранного из мутантов, представляющих собой делецию E746-A750, L858R или T790M, в биологическом образце, включающий приведение биологического образца в контакт с соединением по п. 1 или 2.

7. Способ по п. 6, где мутант представляет собой двойной мутант, выбранный из делеции E746-A750/T790M или L858R/T790M.

8. Применение соединения по п. 1 или 2 для получения лекарственного средства для селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR, выбранного из мутантов, представляющих собой делецию E746-A750, L858R или T790M.

9. Фармацевтическая композиция для селективного по сравнению с EGFR дикого типа ингибирования по меньшей мере одного мутанта EGFR, выбранного из мутантов, представляющих собой делецию E746-A750, L858R или T790M, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или 2 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.

название	год	авторы	номер документа
СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ МУТАНТОВ EGFR	2015	Сух, Биунг-Чул Салгаонкар, Пареш Девидас Ли, Джекью Кох, Дзонг Сунг Сонг, Хо-Дзун Ли, Ин Йонг Ли, Джесанг Дзунг, Донг-Сик Ким, Дзунг-Хо Ким, Се-Вон	RU2822389C2
ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИМИДИНА, ПОДАВЛЯЮЩЕЕ РОСТ РАКОВОЙ КЛЕТКИ, И ЕГО МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2020	Лю, Хён-Чхоль Ким, Чжэ-Сон Ким, Сон-Ын Ли, Сон-Хо Ли,	RU2792849C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА АРОМАТИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ	2021	Пак, Чон-Сан Чха, Тэвон Ли, Вонхён Чу, Мин Сон Юн, Тэён Тох, Хёнмие Сон, Хён Чон Ли, По Рён Сон, Сонхён Ким, Юнджон Чхве, Чи Хун Чон, Хён Сок	RU2826628C1
НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ТИРОЗИНКИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ	2011	Ча Ми Янг Канг Сеок Дзонг Ким Ми Ра Ли Дзу Йеон Дзеон Дзи Янг Дзо Миоунг Ги Квак Еун Дзоо Ли Кванг Ок Ха Тае Хее Сух Квее Хиун Ким Маенг Суп	RU2585177C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОПИРИМИДИНОНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА АРОМАТИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ	2021	Сон, Минсу Пак, Ка Юн Кан, Чихи Ли, Ынхе Пак, Юджин Чхве, Юджон Ким, Сун-Хён Ко, Ын Пи Пэ, Сери Пак, Чон-Сан Чха, Тэвон Ли, Вонхён Чу, Мин Сон Юн, Тэён Тох, Хёнмие Сон, Хён Чон Ли, По Рён Ким, Юнджон	RU2818954C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОПИРИДИНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ	2017	Чой, Сун-Хо Им, Веон-Бин Чой, Сунг-Хак Чо, Чонг-Хван Мун, Хо-Санг Парк, Дзунг-Санг Ли, Мин-Дзунг Сунг, Хиун-Дзунг Мун, Дзун-Хван Сонг, Сеунг-Хиун Ли, Хиунг-Кеун Чой, Дзи-Хун Парк, Чон-Хиоунг Ким, Юн-Дзунг Ким, Дзин-Хиук	RU2722594C1
НОВОЕ АМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК	2008	Ли Кванг-Ок Ча Ми Йоунг Ким Ми Ра Дзунг Йоунг Хее Ли Чанг Гон Ким Се Йоунг Банг Кеукчан Парк Бум Воо Чои Бо Им Чае Юн Дзунг Ко Ми Йоунг Ким Хан Кионг Ахн Йоунг-Гил Ким Маенг Суп Ли Гван Сун	RU2434010C2
НОВОЕ ПИРИМИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ЭФФЕКТОМ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК, И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2018	Ким, Сунг-Еун Ли, Сунхо Раджешь, Ренгасами Канг, Дае Хо Риу, Хиунг Чул Ким, Дзае-Сун Ли, Сангриул Ким, Кионг Чеол Рхо, Дзин Киунг Ли, Дзае Чеол	RU2744168C1
МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕИН-ТИРОЗИНКИНАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ	2014	Ху Шаоцзин Лю Сянюн Бай Цзиньлун Лун Вэй	RU2656591C2
НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ТИРОЗИНКИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ	2011	Ча Ми Янг Канг Сеок Дзонг Ким Ми Ра Ли Дзу Йеон Дзеон Дзи Янг Дзо Миоунг Ги Квак Еун Дзоо Ли Кванг Ок Ха Тае Хее Сух Квее Хиун Ким Маенг Суп	RU2598852C2

US 2010029610 A1, 04.02.2010 & RU 2536584 C2, 27.12.2014
WO 2011060295 A1, 19.05.2011 & EA 024729 B1, 31.10.2016
WO 2013014448 A1, 31.01.2013 & EA 029488 B1, 30.04
Способ получения цианистых соединений	1924	Климов Б.К.	SU2018A1
CN 104788427 A, 22.07.2015
M
Raymond V
Finlay et al.,Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor (AZD9291) of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That

СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ МУТАНТОВ EGFR Российский патент 2020 года по МПК C07D403/04 C07D403/14 C07D409/14 C07D405/14 C07D413/14 C07D401/14 A61K31/5377 A61K31/506 A61P35/00 A61P35/02

Описание патента на изобретение RU2727700C2

Похожие патенты RU2727700C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 727 700 C2

Реферат патента 2020 года СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ МУТАНТОВ EGFR

Формула изобретения RU 2 727 700 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2727700C2

RU 2 727 700 C2