ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИДЕПРЕССАНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2010 года по МПК A61K31/5383 A61K9/22 A61P25/24 

Описание патента на изобретение RU2377991C1

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается композиции, обладающей антидепрессантным действием, в частности к композициям, содержащим лекарственное вещество на основе Азафена

2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксазина дигидрохлорида.

Азафен относится к антидепрессантам трициклического строения, оказывает стимулирующее влияние на адренергические и, преимущественно, блокирующий эффект на серотонинергические системы. Не обладает холинолитической активностью, не оказывает кардиотоксического действия. В клинике психотропное действие азафена определяет сочетание тимоаналептических, активирующих и транквилизирующих свойств. Азафен показан при неглубоких и среднего уровня депрессивных состояниях различного генеза [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 4.1, т.1, М.: Медицина, 1987, с.97-98].

В первую очередь азафен воздействует на аффективные расстройства, ослабляет депрессию и связанные с ней психические, вегетативные и соматические нарушения [Вертоградова О.П., Крыжановская В.В. Вопросы клиники и современной терапии психических заболеваний. М., 1971, с.451-454; Невзорова Т.А. Новые лекарственные препараты. Экспресс информация №1, 1974, с.37-3 8].

К числу ценных свойств азафена относится его способность нормализовать сон. Причем в отличие от препаратов с выраженным седативным действием, азафен не вызывает последующей сонливости.

Азафен хорошо всасывается при введении внутрь крысам-самцам, максимальные концентрации определяются через 30 мин - 1 ч; при внутривенном введении - через 5 мин; препарат обнаруживается в количестве в печени и почках, в меньшем - в сердце и мозге. В промежутки времени (15, 60, 120 мин) концентрация препарата в органах постепенно снижается. [Синюхин В.Н. Всасывание и распределение по органам нового антидепрессанта азафена. Фармакология и токсикология, 1973, т.36, № 4, с.409-411].

Наиболее близкой известной фармацевтической композицией к предложенной является фармацевтическая композиция на основе азафена для лечения депрессивных расстройств легкой и средней степени тяжести, имеющая следующий состав, г/ табл.:

Азафен 0,0250 Сахар 0,0400 Крахмал картофельный 0,0340 Кальция стеарат 0,0010

Масса таблетки 0,100 г. (Справочник ВИДАЛЬ, «Лекарственные препараты в России»).

Описанная фармацевтическая композиция не обладает пролонгированным действием, для достижения максимального терапевтического эффекта требуется достаточно длительное время и многократный прием препарата, что увеличивает риск пропуска дозы.

Продление времени высвобождения активного компонента, обеспечиваемое предложенным составом, позволяет стабилизировать концентрацию препарата в организме человека в течение суток (предупреждает чрезмерное падение концентрации в конце интервала дозирования и резкий рост после приема последующих доз препарата). Это позволяет уменьшить кратность приема препарата в течение суток для достижения необходимого терапевтического эффекта.

Целью изобретения является получение улучшенной фармацевтической композиции, обладающей антидепрессантным действием, а также имеющей пролонгированный срок действия.

Указанная цель достигается тем, что фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессантным действием, содержит лекарственное вещество «Азафен», Метоцель К4М, целлюлозу микрокристаллическую, коллидон 25, аэросил, магния стеарат и тальк при следующем содержании компонентов (в расчете на таблетку):

Таблица 1 Наименование
компонентов
Количество Функциональное
назначение
мг % Азафен (пипофезин),
в пересчете на 100%
155,4-158,7
150
42,0-42,89 Активный
фармацевтический
Метацель К4М 80,0-100,0 21,60-27,00 Связующее (для
создания матрицы высвобождения)
Премиум ЕР Целлюлоза
микрокристаллическая
98,7-102,0 27,00-27,57 Разбавитель
Аэросил А-200 3,7-14,8 1,00-4,00 Скользящее Коллидон 25 3,7-11,1 1,00-3,00 Связующее Тальк 5,55-11,1 1,00-3,00 Скользящее Магния стеарат 1,85-3,70 0,50-1,00 Смазывающее ИТОГО 370,00 100,00

В качестве действующего активного компонента композиция содержит Азафен (Azaphenum), имеющий химическое название 2-(4-метил-1-пиперазинил)-10-метил-3,4-диазафеноксазин (в виде дигидрохлорида).

В качестве вещества для создания матрицы, т.е. вещества, регулирующего высвобождение, используют Метацель К4М Премиум ЕР (гидроксипропилметилцеллюлоза К4М).

В качестве скользящих веществ используют тальк и аэросил, суммарное содержание их 2-3%.

В качестве смазывающих используют магния стеарат или кальция стеарат или их смесь в суммарном содержании до 1%.

Предпочтительно используют магния стеарат в количестве 0,5-1,0%, тальк и аэросил в суммарном количестве 3,0%.

Аэросил (коллоидный оксид кремния) является компонентом, улучшающим распределение компонентов в массе технологической смеси.

Микрокристаллическая целлюлоза (КМЦ) представляет собой многоцелевой компонент, обеспечивающий необходимые прочностные характеристики готовой лекарственной формы и корректирующий модифицированное высвобождение.

В заявленной композиции содержание вспомогательных веществ подобрано таким образом, чтобы добиться постепенного высвобождения активного вещества, что и обуславливает его пролонгированное действие.

Технический результат изобретения заключается в получении отечественной лекарственной формы лекарственного средства с модифицированным высвобождением с использованием метацеля К4М Премиум ЕР, который позволяет легкорастворимому азафену равномерно распределиться в полимерном носителе и обеспечивать пролонгированное высвобождение активного фармацевтического ингредиента, а также упрощенной технологии производства ГЛС за счет оптимизации состава и последовательности проводимых операций и технологических параметров и прочностных характеристик.

Заявленную фармацевтическую композицию получают следующим способом.

Все сырье, используемое в технологическом процессе, просеивают через металлическое сито с размером отверстий 1 мм. Просеянные и взвешенные компоненты смешивают и увлажняют 3%-ным раствором коллидона 25.

Грануляцию и сушку ведут в псевдоожиженном слое до остаточной влажности 1-2%.

Сухой гранулят просеивают через металлическое сито с размером отверстий сетки 1 мм.

Опудривают гранулят в V-образном смесителе. Перемешивают в течение 3-5 минут со скоростью вращения 14 об/мин.

Готовую массу таблетируют на таблетпрессе. Форма таблеток - двояковыпуклая, радиус кривизны 1,25.

Следующие примеры описывают экспериментальные способы и процедуры приготовления и применения фармацевтических композиций изобретения.

Пример 1.

Берут следующие ингредиенты, г:

Азафен 155,40 Метацель К4М 80,00 Целлюлоза микрокристаллическая РН 102 119,80 Аэросил А-200 3,70 Коллидон 25 3,70 Тальк 5,55 Магния стеарат 1,85 ИТОГО 370,00

Просеивают взвешенные исходные компоненты через металлическое сито с размером отверстий 1 мм.

В емкость с отвешенным коллидоном 25 добавляют воду очищенную, тщательно перемешивают до смачивания порошка и добавляют воду очищенную с температурой 50-60°C до необходимого количества. Перемешивают до получения прозрачного раствора.

Раствор фильтруют через капроновое сито №73.

Смешивают в течение 2-х минут азафен и аэросил и просеивают через сито с размером отверстий 1 мм.

Загружают в установку псевдоожиженного слоя в следующей последовательности: микрокристаллическую целлюлозу, смесь азафена с аэросилом, метацель К4М и перемешивают в течение 4-5 минут до температуры в слое 40-42°C. Включают насос и гранулируют смесь 3% раствором коллидона 25.

Режим грануляции:

Количество приточного воздуха 900-1100 м3/ч,

Температура приточного воздуха 60-75°C,

Спрей 0,5 бар

Микроклимат 0,3 бара,

Скорость работы насоса 0,2-0,25 л/мин,

Температура в слое 26-28°C,

Частота встряхивания фильтров 1,0 с

Диаметр отверстия сопла форсунки 1,2 мм.

Полученный гранулят подсушивают до остаточной влажности 1,5-2,5%.

Сухой гранулят просеивают через металлическое сито с размером отверстий сетки 1 мм.

Опудривают полученный гранулят в смесителе V-образного типа.

Готовую массу таблетируют на прессе до твердости 16-24 единиц силы Кобба с окончательным весом 3,0 г/таблетку. Форма таблеток - двояковыпуклая с радиусом кривизны 1,25.

Полученные таблетки имеют следующий состав:

Азафен 155,4 мг (42%) Метацель К4М Премиум ЕР 80,0 мг (21,6%) Целлюлоза микрокристаллическая 119,8 мг (32,4%) Аэросил А-200 3,7 мг (1,0%) Коллидон 25 3,7 мг (1,0%) Тальк 5,55 мг (1,5%) Магния стеарат 1,85 мг (0,5%) Итого 370,0 мг (100,0%)

Пример 2.

Таблетки получают аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующих количествах:

Азафен 158,70 г Метацель К4М Премиум ЕР 100,00 г Целлюлоза микрокристаллическая РН 102 85,40 г Аэросил А-200 7,40 г Коллидон 25 11,10 г Тальк 3,70 г Магния стеарат 3,70 г ИТОГО 370,00

Полученные таблетки имеют следующий состав:

Азафен (пипофезин) 158,7 мг (42,89%) Метацель К4М Премиум ЕР 100,0 мг (27,03%) Целлюлоза микрокристаллическая 85,4 мг (23,08%) Аэросил А-200 7,4 мг (2,0%) Коллидон 25 11,1 мг (3,0%) Тальк 3,7 мг (1,0%) Магния стеарат 3,7 мг (1,0%) Итого 370,0 мг (100,0%)

Пример 3.

Таблетки получают, как описано в примере 2, но ингредиенты берут в следующих количествах:

Азафен 158,00 г Метацель К4М Премиум ЕР 90,70 г Целлюлоза микрокристаллическая РН 102 99,40 г Аэросил А-200 5,50 г Коллидон 25 5,60 г Тальк 7,10 г Магния стеарат 3,70 г ИТОГО 370,00

Получают таблетки следующего состава:

Азафен (пипофезин) 158,0 мг (42,70%) МетацельК4М Премиум ЕР 90,7 мг (24,52%) Целлюлоза микрокристаллическая 99,4 мг (26,86%) Аэросил А-200 5,5 мг (1,49%) Коллидон 25 5,6 мг (1,51%) Тальк 7,1 мг (1,92%) Магния стеарат 3,7 мг (1,0%) Итого 370,0 мг (100,0%)

Оценку сравнительной биологической доступности таблеток АЗАФЕНА пролонгированного и АЗАФЕНА проводили на кроликах.

На первом этапе решалась задача разработки простого, надежного метода количественного определения азафена в сыворотке крови с применением обращеннофазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Способ введения и дозы.

Сравниваемые препараты давали однократно в дозе 54,5 мг/кг, внутрижелудочно.

Испытания препаратов осуществляли по открытой, рандомизированной и перекрестной схемам. Каждый кролик попеременно получал тестируемый препарат (одну таблетку 150 мг) и препарат сравнения (6 таблеток по 25 мг) однократно. Интервал времени между приемом препаратов 10 дней.

Отбор проб. Пробы крови в объеме 1,5 мл отбирали из ушной вены кроликов в полипропиленовые пробирки до применения препарата (нулевая проба) и спустя 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 (24) часов после приема азафена (азафена пролонгированного). После центрифугирования при 14 тыс. об/мин отбирали 0,5 мл сыворотки, замораживали и хранили до анализа при температуре - 20°C.

Метод количественного анализа. Для определения неизмененного азафена использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Хроматографическая система «GILSON». Колонка Phenomenex (LUNA)C18, 5 мкм (150×4,6 мм). Элюент 30% ацетонитрила/70% раствор фосфорной кислоты (pH 2,5), доведенный триэтиламином до pH 7. Скорость потока элюента - 1 мл/мин. Объем вводимой пробы (инжектор Rheodyne, петля) 50 мкл. Флуоресцентный детектор при длине волны возбуждения 350 нм, испускания 470 нм. Время выхода азафена из хроматографической колонки - 6 мин.

Методика извлечения препарата. К 100 мкл сыворотки добавляли 200 мкл метанола (для разрушения комплекса препарата с белками) и интенсивно перемешивали в течение 1 мин. После центрифугирования в течение 10 мин (при 11,5 тыс. об/мин) 50 мкл органического раствора вносили в хроматографическую колонку. Предел обнаружения 1 нг/100 мкл сыворотки.

Концентрацию препарата в сыворотке рассчитывали с помощью абсолютной калибровки с использованием хроматографической интегрирующей системы МультиХром. Калибровка линейна в диапазоне 0.001-1 мкг/100 мкл сыворотки.

Полученный калибровочный график описывается линейным уравнением вида Y(мкг/100 мкл Св)=aX+b, где a=0,00022; b=0,00015; r=0,999.

Результаты исследования

С целью оценки биологической доступности исследуемых лекарственных форм были определены концентрации неизмененного азафена в сыворотке крови кроликов и рассчитаны основные фармакокинетические параметры, позволяющие количественно охарактеризовать относительную степень всасывания действующего вещества (f), величины площадей под фармакокинетическими кривыми зависимости "концентрация - время" (AUCо-зо), время достижения максимальной концентрации

макс) и значения максимальных концентраций (Смакс.)- Оценку параметра (f) - относительной степени всасывания - рассчитывали как отношение площадей AUC0-∞ под фармакокинетическими кривыми при введении тест- и референс-препаратов.

Ниже, на чертеже представлены концентрации азафена (мкг/мл) в сыворотке крови кроликов при приеме сравниваемых лекарственных форм, рассчитаны средние значения, стандартные ошибки и доверительные (95%) интервалы, в приложении - индивидуальные кинетические кривые.

Основные фармакокинетические параметры.

В таблице 2 приведены рассчитанные по концентрационным кривым основные фармакокинетические параметры Смакс., Тмакс., MRT, AUC и др. отражающие степень, скорость всасывания и элиминацию препарата при применении сравниваемых лекарственных форм азафена.

Таблица 2 Сравнительные фармакокинетические параметры таблеток АЗАФЕНА и АЗАФЕНА пролонгированного Смакc
мкг/мл
Т макс, ч MRT ч AUC0-24/24-∞ мкг/мл/ч Смакс
AUC0-24
Kel ч-1 ТЅ ч Cl л/ч V л
азафен Средн. 1.49 0.9 2.1 3.41/0.05 0.438 0.565 13 44.45 82.44 ст.ош 0.11 0.1 0.1 0.27/0.01 0.020 0.046 0.1 3.05 10.04 95% 0.22 0.2 0.2 0.53/0.02 0.040 0.091 0.2 5.98 19.68 азафен пролонгированный средн.
ст.ош
95%
0.77
0.06
0.12
12
0.2
0.3
7.2
0.4
0.7
4.96/0.26
0.18/0.05
0.35/0.10
0.158
0.015
0.030
0.125
0.011
0.023
5.8
0.5
0.9
28.85
0.72
1.42
242.31
24.24
47.52

Похожие патенты RU2377991C1

название год авторы номер документа
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХСЯ УЛУЧШЕННОЙ БИОДОСТУПНОСТЬЮ, И СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННЫЕ АЛКАЛОИДЫ КОМПОЗИЦИИ 2000
  • Мейлленд Федерико
RU2256454C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОСУДОРОЖНЫМ И ПСИХОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2007
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Зуев Анатолий Петрович
RU2342144C1
Таблетки клозапина с замедленным высвобождением и способ их получения 2015
  • Нестерук Владимир Викторович
  • Сыров Кирилл Константинович
RU2624229C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ТРИМЕТАЗИДИНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ 2012
  • Ханнанов Тимур Шамилович
  • Анисимов Александр Николаевич
  • Малинин Геннадий Анатольевич
  • Авдонина Нина Николаевна
  • Газизова Наиля Ганиевна
RU2530558C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОКСОДОЛОЛА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2007
  • Южаков Сергей Данилович
  • Глушков Роберт Георгиевич
  • Чистяков Виктор Владимирович
  • Аристовская Наталья Вячеславовна
RU2356532C2
Таблетки биотина с замедленным высвобождением и способ их получения 2016
  • Нестерук Владимир Викторович
  • Сыров Кирилл Константинович
RU2638803C2
КОМБИНИРОВАННАЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2008
  • Пуния Викрам Сингх
  • Гущин Александр Сергеевич
  • Федоров Дмитрий Викторович
  • Малыгин Алексей Владимирович
  • Зоркальцева Елена Юльевна
RU2417087C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ТЕТРАМЕТИЛТЕТРААЗОБИЦИКЛООКТАНДИОНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2012
  • Ханнанов Тимур Шамилович
  • Анисимов Александр Николаевич
  • Филиппов Юрий Валерьевич
  • Авдонина Нина Николаевна
  • Газизова Наиля Ганиевна
  • Шельпякова Елена Юрьевна
RU2611194C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МОЧЕИСПУСКАНИЯ 2012
  • Шварц Геннадий Яковлевич
  • Шварц Павел Геннадиевич
RU2497504C1
Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью различной этиологии 2021
  • Блинова Екатерина Валериевна
  • Юрочкина Александра Михайловна
  • Скачилова София Яковлевна
  • Проскурина Оксана Владимировна
  • Блинов Дмитрий Сергеевич
  • Алешина Валентина Андреевна
  • Желтухин Николай Константинович
RU2783944C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 377 991 C1

Реферат патента 2010 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИДЕПРЕССАНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается композиции, обладающей антидепрессантным действием, содержащим лекарственное вещество на основе Азафена. Композиция содержит следующие компоненты, мг/табл.:

Азафен 155,4-158,7 Метоцель 80,0-100,0 Целлюлоза микрокристаллическая 98,7-102,0 Аэросил 3,7-14,8 Коллидон 25 3,7-11,1 Тальк 5,55-11,1 Магния стеарат 1,85-3,7

Изобретение обеспечивает получение фармацевтической композиции, обладающей пролонгированным высвобождением активного фармацевтического ингредиента, что позволяет стабилизировать концентрацию препарата в организме человека в течение суток и за счет этого уменьшить кратность приема препарата в течение суток для достижения необходимого терапевтического эффекта. 1 з.п. ф-лы., 2 табл., 1 ил.

Формула изобретения RU 2 377 991 C1

1. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессантным действием, включающая в качестве активного компонента азафен и вспомогательные добавки, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ она содержит метацель, целлюлозу микрокристаллическую, коллидон, аэросил, магния стеарат и тальк при следующем содержании компонентов, мг/табл.:
Азафен 155,4-158,7 Метацель 80,0-100,0 Целлюлоза микрокристаллическая 98,7-102,0 Аэросил 3,7-14,8 Коллидон 25 3,7-11,1 Тальк 5,55-11,1 Магния стеарат 1,85-3,7

2. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме таблетки.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2010 года RU2377991C1

РЛС, Энциклопедия лекарств, 2006 (14), с.54 http://mcdi.ru/doc/g2318.htm.

RU 2 377 991 C1

Авторы

Алеева Гузэль Нуровна

Веретенникова Вера Константиновна

Бердникова Александра Васильевна

Селянская Лариса Николаевна

Трифонова Елена Анатольевна

Даты

2010-01-10Публикация

2008-10-14Подача