НАРУЖНЫЙ ПЛАСТЫРЬ, СОДЕРЖАЩИЙ ФЛУРБИПРОФЕН Российский патент 2010 года по МПК A61K31/192 A61K47/32 A61K9/70 A61K47/44 A61P29/00 

2420-145525RU/014

НАРУЖНЫЙ ПЛАСТЫРЬ, СОДЕРЖАЩИЙ ФЛУРБИПРОФЕН

Область техники

Настоящее изобретение относится к пластырю для наружного применения, который включает адгезив, содержащий блок-сополимер стирол-изопрен-стирола (SIS), смолу, увеличивающую клейкость, и пластификатор, которые все являются необходимыми компонентами основы, и флурбипрофен, добавляемый в качестве активного компонента.

Уровень техники

Флурбипрофен, являющийся нестероидным противовоспалительным препаратом (NSAID), представляет собой лекарственное средство с широким спектром действия, предназначенное для лечения хронического ревматизма, деформирующего остеоартрита, омартрита, люмбаго, тендовагинита, мышечной боли и т.п., и применяется перорально в лекарственных формах в виде таблеток, гранул и т.п., или трансдермально в лекарственных формах в виде мази, пластырей и т.п.

Препараты для перорального приема вызывают побочные реакции, такие как повреждение желудочно-кишечного тракта, характерно наблюдаемое при NSAID, и понижают эффективность абсорбированного в организме лекарственного средства вследствие метаболизма и разложения на ранней стадии в печени.

Наоборот, препараты для трансдермального введения не вызывают побочных эффектов и метаболизма лекарственного средства в печени, как в случае пероральных препаратов, и обеспечивают постоянную доставку лекарственного средства в организм непрерывно в течение длительного срока.

Ввиду вышеизложенного в отношении флурбипрофена, привлекают внимание трансдермально абсорбируемые препараты, которые не будут проходить желудочно-кишечный тракт, печень и т.п., и среди таких препаратов наибольший интерес вызывают пластыри для наружного применения из-за их превосходного свойства непрерывного высвобождения лекарственного средства и легкости применения, и ранее было осуществлено нескольких попыток.

Например, патентный документ 1 (Японская выложенная патентная заявка №Sho 56-154413) и патентный документ 2 (Японская выложенная патентная заявка №Hei 11-199515) раскрывают припарку, где используют водорастворимый полимер, содержащую флурбипрофен в качестве активного компонента. Однако так как такая припарка содержит большое количество воды, флурбипрофен, являющийся активным компонентом, трудно добавить в высокой концентрации, и трансдермальная абсорбция лекарственного средства недостаточна, и не может быть упомянуто, что получена достаточная эффективность лекарственного средства.

Для устранения таких недостатков припарки были выполнены несколько пластырей, где были использованы адгезивы на основе каучука. Например, патентный документ 3 (Японская выложенная патентная заявка №Hei 8-319234) раскрывает пластырь, который содержит адгезив, выполненный из каучукового компонента, смолы, увеличивающей клейкость, и пластификатора, и смешанного с ними флурбипрофена. Однако адгезив, входящий в состав пластыря по патентному документу 3, содержит в небольшом количестве компонент, который растворяет флурбипрофен, таким образом, чтобы флурбипрофен был диспергирован в кристаллической форме в препарате. Поэтому, предположительно, высвобождение лекарственного средства будет недостаточным.

Патентный документ 4 (WO 93/04677), в котором используют другой адгезив на основе каучука, раскрывает препарат типа ленты, содержащий l-ментол в качестве растворителя для флурбипрофена. Однако летучий l-ментол испаряется во время хранения, и могут образовываться кристаллы флурбипрофена, являющегося главным компонентом.

Кроме того, патентный документ 5 (японская выложенная патентная заявка №Hei 7-309749) раскрывает адгезив на основе каучука, где в качестве растворителя для флурбипрофена используют сложные эфиры молочной кислоты, однако такой растворитель при отделении препарата может оставить на коже следы адгезива из-за потери когезии адгезива и вызвать при этом раздражение кожи.

Патентный документ 1: японская выложенная патентная заявка №Sho 56-154413

Патентный документ 2: японская выложенная патентная заявка №Hei 11-199515

Патентный документ 3: японская выложенная патентная заявка №Hei 8-319234

Патентный документ 4: WO 93/04677

Патентный документ 5: японская выложенная патентная заявка №Hei 7-309749

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые изобретением

В свете настоящего уровня техники, описанного выше, задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в обеспечении пластыря для наружного применения, содержащего флурбипрофен, с превосходной трансдермальной абсорбтивностью флурбипрофена, превосходной стабильностью, как лекарственной формы, и вызывающего чрезвычайно небольшое раздражение кожи.

Средства решения задачи

Для решения таких задач авторы настоящего изобретения прилагали значительные усилия для того, чтобы обнаружить, что смешиванием флурбипрофена, в качестве активного компонента, с основой (адгезивным слоем), содержащей блок-сополимер стирол-изопрен-стирола (далее также называемый как "SIS"), смолу, увеличивающую клейкость, и пластификатор, которые являются необходимыми компонентами основы, описанные выше задачи могут быть решены, что и составило настоящее изобретение.

Более конкретно, основным аспектом по настоящему изобретению является пластырь для наружного применения, в котором адгезивный слой ламинируется на основу, где адгезивный слой содержит от 5 до 50% по массе блок-сополимера стирол-изопрен-стирола (SIS), от 20 до 70% по массе смолы, увеличивающей клейкость, и от 5 до 60% по массе пластификатора, которые являются компонентами основы, и дополнительно содержит смешанный с ними флурбипрофен в качестве активного компонента.

Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает пластырь для наружного применения, где смола, увеличивающая клейкость, представляет собой смолу на канифольной основе, и массовое соотношение количеств добавляемой смолы на канифольной основе и флурбипрофена составляет 10 или более.

Настоящее изобретение также обеспечивает пластырь для наружного применения, где пластификатор представляет собой жидкий парафин.

Таким образом, наиболее предпочтительный аспект по настоящему изобретению представляет собой пластырь для наружного применения, в котором адгезивный слой ламинируется на основу, где адгезивный слой содержит от 10 до 30% по массе блок-сополимера стирол-изопрен-стирола (SIS), от 20 до 70% по массе канифольной смолы, и от 10 до 50% по массе жидкого парафина, которые являются необходимыми компонентами основы, и дополнительно содержит добавленный флурбипрофен, в качестве активного компонента, и массовое соотношение количеств добавляемой канифольной смолы и флурбипрофена составляет 10 или более.

Другими словами, одной особенностью настоящего изобретения является использование блок-сополимера стирол-изопрен-стирола, смолы, увеличивающей клейкость, и пластификатора в качестве необходимых компонентов основы адгезивного слоя пластыря, содержащего флурбипрофен.

Другой особенностью является смешивание указанных компонентов в указанных соответствующих конкретных количествах, и, в частности, добавление смолы, увеличивающей клейкость, и флурбипрофена в конкретном массовом соотношении и более.

Эффект, достигаемый при осуществлении изобретения

В пластыре для наружного применения, содержащем флурбипрофен, обеспечиваемый по настоящему изобретению, адгезивный слой содержит блок-сополимер стирол-изопрен-стирола, смолу, увеличивающую клейкость, и пластификатор, которые являются необходимыми компонентами основы, и которые добавлены в соответствующих указанных соотношениях таким образом, чтобы предотвратить образование кристаллов флурбипрофена в адгезивном слое. В результате, становится возможным обеспечить стабильную трансдермальную доставку флурбипрофена, в качестве активного компонента, в течение длительного времени с высоким показателем высвобождения.

Кроме того, посредством добавления указанного массового соотношения смолы или более, увеличивающей клейкость, в частности, канифольной смолы, к флурбипрофену, препарат будет стабильным, и предотвращается отложение кристаллов флурбипрофена, который является активным компонентом, в адгезивный слой, и обеспечивается стабильная трансдермальная абсорбция.

Краткое описание фигур

Фиг.1 - график, на котором показаны результаты тестов на высвобождение лекарственного средства (исследование проникновения in vitro на крысах) из исследуемого примера 2, и результаты пластырей по примеру 2 по настоящему изобретению и сравнительным примерам 4 и 5.

Фиг.2 - график, на котором показаны результаты тестов на высвобождение лекарственного средства (исследование проникновения in vitro на крысах) из исследуемого примера 2, и результаты пластырей по примеру 2 и сравнительному примеру 1 после хранения в течение одного месяца.

Фиг.3 - график, на котором показаны результаты тестов на высвобождение лекарственного средства (исследование проникновения in vitro на крысах) из исследуемого примера 2, и результаты пластырей по примеру 2 и сравнительным примерам 2 и 3 после хранения в течение одного месяца.

Наилучший способ осуществления изобретения

В пластыре для наружного применения, обеспечиваемом по настоящему изобретению, добавляемое количество SIS, который использован в качестве компонента адгезивного слоя (основа), составляет от 5 до 50% по массе, предпочтительно от 10 до 30% по массе и более предпочтительно от 15 до 20% по массе. Добавляемое количество, составляющее менее чем 5% по массе, не является предпочтительным, поскольку когезия основы недостаточна и возникает проблема остатков основы на коже после удаления пластыря. Наоборот, добавляемое количество, составляющее более чем 50% по массе, не является предпочтительным, поскольку когезия основы настолько высока, что вызывает уменьшение адгезионной способности или трудности на стадии перемешивания.

Обычно смола, увеличивающая клейкость, обеспечивает адгезию основы на коже, при смешивании с SIS, и при использовании, как таковой, смолы на канифольной основе, смолы на основе нефти, терпеновой смолы или подобного. В настоящем изобретении необходимо использовать смолу на канифольной основе в качестве смолы, увеличивающей клейкость, для растворения флурбипрофена и предотвращения кристаллизации лекарственного средства в препарате. Смола на канифольной основе может представлять собой, например, эфир канифоли, гидрированную канифоль, глицериновый эфир канифоли, сложный эфир глицерина и гидрированной канифоли, канифольную кислоту, полимеризованную канифоль и т.п.

Особенно предпочтительным вариантом из перечисленного выше является сложный эфир глицерина и гидрированной канифоли. Желательное добавляемое количество превышает в 10 раз или более, и более предпочтительно в 15 раз или более добавляемое количество флурбипрофена.

Для улучшения адгезивности пластыря желательное добавляемое в адгезивный слой количество составляет от 20 до 70% по массе, предпочтительно от 30 до 60% по массе, и более предпочтительно от 40 до 50% по массе. Добавляемое количество, составляющее менее 20% по массе, не является предпочтительным, поскольку в этом случае адгезивность пластыря недостаточна, и добавляемое количество, составляющее более чем 70% по массе, не является предпочтительным, поскольку адгезия столь высока, что при удалении пластыря с кожи возможно физическое раздражение кожи.

Пластификатор, добавляемый в адгезивный слой, смягчает адгезив, таким образом улучшая прилипание пластыря к коже, регулируя силу когезии и уменьшая физическое раздражение кожи.

Пластификаторами для применения в настоящем изобретении могут быть, например, масло на основе парафина, силиконовое масло, высшие жирные кислоты, растительное масло, полибутен и т.п., и особенно предпочтительным является жидкий парафин. Добавляемое количество составляет от 5 до 60% по массе, предпочтительно от 10 до 50% по массе, и более предпочтительно от 20 до 40% по массе. При добавляемом количестве, составляющем менее чем 5% по массе, прилипание к коже недостаточно, и пластырь легко отделяется, тогда как при добавляемом количестве, составляющем более 60% по массе, сила когезии адгезива ослабляется и на месте прикрепления остается адгезив.

В пластыре для наружного применения, обеспечиваемого по настоящему изобретению, добавляемое количество флурбипрофена, который является активным компонентом, составляет от 0,5 до 5% по массе, и предпочтительно от 1 до 3% по массе.

Если добавляемое количество составляет менее чем 0,5% по массе, то трудно достигнуть ожидаемой эффективности лекарственного средства, потому что абсолютное количество высвобожденного лекарственного средства мало. Добавляемое количество, составляющее более чем 5% по массе, не является предпочтительным, поскольку требуется значительное увеличение добавляемого количества смолы, увеличивающей клейкость, для предотвращения кристаллизации флурбипрофена и, следовательно, увеличивается раздражение кожи вследствие увеличения силы когезии пластыря для наружного применения.

Помимо описанных выше компонентов обычно используемые компоненты, которые традиционно используются при приготовлении пластыря, могут быть добавлены соответствующим образом в пластырь для наружного применения по настоящему изобретению. Например, могут быть использованы антиоксиданты, такие как дибутилгидрокситолуол (BHT), оксид титана, диоксид кремния и т.п. наполнители.

Адгезивный слой в пластыре для наружного применения по настоящему изобретению имеет толщину, но специально этими значениями не ограниченную, составляющую приблизительно от 50 мкм до 300 мкм. Более предпочтительно, она составляет приблизительно от 100 мкм до 200 мкм. Слишком малая толщина адгезивного слоя уменьшит силу когезии, а слишком большая толщина не является предпочтительной, поскольку увеличится количество лекарственного средства, которое не использовано в адгезивной массе, и таким образом увеличится стоимость, а также облегчается отделение пластыря при трении о ткань.

В общем смысле считается, что в пластыре для наружного применения гибкость и эластичность подложки влияют на прилипание к коже и влияют на улучшение трансдермальной абсорбции лекарственного средства. Поэтому в пластыре для наружного применения по настоящему изобретению предпочтительно использовать подложку, обладающую высокой гибкостью и эластичностью, и, в качестве примера, таковой может быть нетканый материал или тканый материал, и предпочтительно использовать полиэфирный нетканый материал или тканый материал, в котором абсорбтивность самого лекарственного средства мала.

В качестве покровного слоя, используемого в пластыре для наружного применения по настоящему изобретению, можно использовать, например, полиэтилентерефталат, полипропилен, бумагу или т.п., особенно предпочтительным является полиэтилентерефталат. Покровный слой может быть обработан силиконом, если это требуется для оптимизации высвобождения.

Пластырь для наружного применения, обеспечиваемый по настоящему изобретению, может быть получен, например, способом, описанным ниже.

Конкретно, SIS, пластификатор и клейкий компонент, составляющие адгезивный слой, и дополнительно антиоксидант, наполнитель и т.п. при необходимости, расплавляют при нагревании. Далее флурбипрофен, который является главным агентом, добавляют к описанному выше адгезиву и смешивают при перемешивании для получения адгезивной массы для пластыря.

Приготовленную таким образом адгезивную массу наносят на обработанную силиконом пленку полиэтилентерефталата, образуя адгезивный слой, имеющий толщину от 50 до 300 мкм. Полученный адгезивный слой ламинируют на полиэфирный тканый материал или нетканый материал, который является основой, и затем полученное изделие разрезают, придавая необходимый размер и форму, и получают таким образом трансдермальный адсорбтивный препарат по настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

Далее настоящее изобретение будет пояснено более определенно посредством конкретных примеров, однако, настоящее изобретение не ограничено ниже следующими примерами.

В нижеследующих примерах добавляемые количества обозначены как "часть(и) по массе", если иначе не определено.

Примеры 1-4 / Сравнительные Примеры 1-3.

В соответствии со способом получения, описанным выше, получали пластыри с составами, указанными в таблице 1 (примеры 1-4) и таблице 2 (сравнительные примеры 1-3).

Таблица 1 Композиция Пример 1 2 3 4 SIS 25 15 12 10 Канифольная смола 30 40 50 60 Жидкий парафин 41 40 32 23 BHT 2 2 2 2 Флурбипрофен 2 3 4 5

Таблица 2 Композиция Сравнительный пример 1 2 3 SIS 15 15 15 Канифольная смола 30 - - Смола на основе алициклического насыщенного углеводорода - 40 - Терпеновая смола - - 40 Жидкий парафин 46 40 40 BHT 2 2 2 Флурбипрофен 7 3 3

Сравнительный пример 4. Припарка с водорастворимой основой, такой как полиакриловая кислота

В качестве пластыря по сравнительному примеру 4 использовали коммерчески доступный Adfeed (зарегистрированный товарный знак), который представляет собой припарку с водорастворимой основой, такой как полиакриловая кислота, и содержит 0,33% флурбипрофена.

Сравнительный пример 5. Лента из латекса натурального каучука

В качестве пластыря по сравнительному примеру 5 использовали коммерчески доступный FLUPE TAPE (зарегистрированный товарный знак), который представляет собой ленту из латекса натурального каучука, содержащую 2,86% флурбипрофена.

Тестовый пример 1. Исследование отложения кристаллов

Пластыри, полученные в примерах 1-4 и в сравнительных примерах 1-3, разрезали на требуемые квадратные части и каждую часть упаковывали в ламинированные алюминием пакеты. В таком состоянии части хранили при различных температурных условиях и адгезивный слой наблюдали визуально или под микроскопом с течением времени, и наблюдали отложение кристаллов флурбипрофена, который является активным компонентом, в адгезивном слое.

Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3 Исследуемый образец (Исследуемый пластырь) Время хранения 1 неделя 1 месяц 3 месяца Пример 1 - - - Пример 2 - - - Пример 3 - - - Пример 4 - - - Сравнительный пример 1 - О О Сравнительный пример 2 О О О Сравнительный пример 3 О О О

-: Не наблюдали отложение кристаллов

О: Наблюдали отложение кристаллов

Как с очевидностью следует из результатов, показанных в таблице, в пластырях по примерам 1-4 по настоящему изобретению в адгезивном слое во время хранения в течение трех месяцев не наблюдали отложение кристаллов флурбипрофена, который является активным компонентом.

В противоположность описанным выше результатам, в пластырях по сравнительному примеру 2 и сравнительному примеру 3, отложение кристаллов флурбипрофена наблюдали после одной недели при хранении при комнатной температуре, и в пластыре по сравнительному примеру 1 отложение кристаллов флурбипрофена наблюдали после одного месяца.

Эти результаты демонстрируют, что пластырь для наружного применения по настоящему изобретению является очень стабильным препаратом, в котором в адгезивном слое не наблюдается отложение кристаллов флурбипрофена, который является активным компонентом.

Тестовый пример 2. Исследование высвобождения лекарственного средства (исследование проникновения in vitro на крысах)

Для исследования зависимости высвобождения флурбипрофена от конкретных основ (адгезивного слоя) проводили исследование проникновения in vitro на крысах, при этом использовали пластыри по примеру 2 по настоящему изобретению и коммерчески доступные пластыри по сравнительному примеру 4 и сравнительному примеру 5.

Такое же исследование проникновения in vitro на крысах проводили для пластырей по примеру 2, сравнительным примерам 1, 2 и 3 после хранения в течение одного месяца.

Методика

Кожу, взятую с живота крыс без волосяного покрова, помещали в диффузионную ячейку Франца, внутренний объем заполняли фосфатно-буферным солевым раствором, рубашку нагревали водой при 37°С. Из каждого пластыря получали круг (1,77 см²) и наклеивали на кожу крыс. С течением времени отбирали образцы рецепторной жидкости и методом жидкостной хроматографии измеряли количество поглощенного флурбипрофена, который является активным компонентом.

Результаты

Результаты показаны на фиг.1-3. На фиг.1 показаны результаты для пластырей по примеру 2 по настоящему изобретению и по сравнительным примерам 4 и 5, которые представляют собой коммерчески доступные продукты. Пластырь по примеру 2 показал намного более высокую степень проникновения лекарственного средства, чем пластыри по сравнительному примеру 4 и сравнительному примеру 5 (коммерчески доступные продукты), в которых были использованы другие основы.

На фиг.2 и фиг.3 показаны результаты пластыря по примеру 2, пластыря по сравнительному примеру 1 (фиг.2) и пластырей по сравнительному примеру 2 и по сравнительному примеру 3 (фиг.3) после хранения в течение одного месяца. В пластырях по сравнительным примерам 1, 2 и 3 степени проникновения лекарственного средства намного ниже, чем таковая по примеру 2, поскольку во время хранения произошло отложение кристаллов флурбипрофена в адгезивном слое.

Эти результаты демонстрируют, что настоящее изобретение обеспечивает стабильный пластырь, имеющий высокое высвобождение лекарственного средства посредством ингибирования в адгезивном слое кристаллизации флурбипрофена, который является активным компонентом пластыря.

Промышленная применимость

Как описано выше, пластырь, обеспечиваемый по настоящему изобретению, представляет собой пластырь для наружного применения, который включает адгезивный слой, содержащий блок-сополимер стирол-изопрен-стирола (SIS), смолу, увеличивающую клейкость, и пластификатор, которые являются компонентами основы, и дополнительно содержит флурбипрофен, добавляемый в качестве активного компонента, и пластырь обеспечивает долгосрочное стабильное высвобождение флурбипрофена и имеет очень высокий показатель высвобождения лекарственного средства, таким образом, это является полезным в области медицины.

Изобретение относится к медицине. Описан пластырь для наружного применения для трансдермальной абсорбции, в которой адгезивный слой ламинируется на гибкую подложку, адгезивный слой содержит блок-сополимер стирол-изопрен-стирола (SIS), смолу, увеличивающую клейкость, и пластификатор, которые являются необходимыми компонентами основы, и дополнительно содержит флурбипрофен, добавляемый в качестве активного компонента. Настоящий пластырь для наружного применения представляет собой пластырь, содержащий флурбипрофен, для наружного применения, обеспечивающий долгосрочное стабильное высвобождение содержащегося флурбипрофена, и имеет превосходную стабильность и очень высокое значение высвобождения лекарственного средства. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.

1. Пластырь для наружного применения, в котором адгезивный слой ламинируется на подложку, где адгезивный слой, содержит от 5 до 50% по массе блок-сополимера стирол-изопрен-стирола (SIS), от 20 до 70% по массе смолы на канифольной основе, увеличивающей клейкость, и от 10 до 50% по массе пластификатора, которые являются необходимыми компонентами основы, и дополнительно содержит флурбипрофен, добавляемый в качестве активного компонента, причем массовое отношение количества смолы на канифольной основе к флурбипрофену составляет 10 или более.

2. Пластырь для наружного применения по п.1, где пластификатор представляет собой жидкий парафин.

3. Пластырь для наружного применения, в котором адгезивный слой ламинируется на подложку, где адгезивный слой, содержит от 10 до 30% по массе блок-сополимера стирол-изопрен-стирола (SIS), от 20 до 70% по массе канифольной смолы и от 10 до 50% по массе жидкого парафина, которые являются необходимыми компонентами основы, и дополнительно содержит флурбипрофен, добавляемый в качестве активного компонента, причем массовое отношение количества смолы на канифольной основе к флурбипрофену составляет 10 или более.