ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГЕПАТИТА С Российский патент 2010 года по МПК C07D487/04 C07D491/14 C07D498/14 C07D487/14 C07D471/14 C07D471/04 C07D513/14 A61K31/55 A61K31/403 A61K31/407 A61K31/5377 A61P31/14 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, представленных формулой (I)

где n равно 0,1 или 2, А представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода; причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонил, C1-С6-алкил, карбокси, циано, гидрокси, гидрокси-С1-С6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, (NR⁴R⁵)-карбонил и оксо; R¹ выбран из -C(O)NR⁴R⁵ - CO₂R⁴, 5-тетразолил, циано; каждый R² независимо выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, амино, бензилокси, гало, гидрокси; R³ представляет собой 5-7-членное циклоалкильное кольцо; значения остальных радикалов указаны в формуле настоящего изобретения. Изобретение также относится к способу получения, способу ингибирования функции HCV репликона, способу ингибирования функции HCV NS5B белка. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Соединение формулы (I)

где n равно 0, 1 или 2,
А представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы,
В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода;
причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонил, C1-С6-алкил, карбокси, циано, гидрокси, гидрокси-С1-С6-алкил, ди-С1-С6-алкиламино-С1-С6-алкил, (NR⁴R⁵)-кapбoнил и оксо;
R¹ выбран из -(C(O)NR⁴R⁵ - CO₂R⁴, 5-тетразолил, циано,
каждый R² независимо выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, амино, бензилокси, гало, гидрокси;
R³ представляет собой 5-7-членное циклоалкильное кольцо;
R⁴ выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил;
R⁵ выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, фенил, фенил-С1-С6-алкил, замещенный 2 заместителями, выбранными из C1-С6-алкокси, гидрокси, (NR⁶R⁷)карбонил, -S(O)₂R⁸, -S(O)₂NR⁶R⁷,
, , и
или NR⁴R⁵ вместе представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил. гомопиперидинил, морфолинил, которые замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-С6-алкила, гидрокси, ди-С1-С6-алкиламино, пирролидинила и пиридинила;
R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила;
R⁸ выбран из С1-С6-алкила, С3-С7-циклоалкила, фенила и пятичленного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота, причем указанный гетероарил содержит один заместитель, выбранный из С1-С6-алкила;
R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота;
R¹¹ представляет собой С3-С7-циклоалкил, фенил, пятичленное насыщенное кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота; пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем эти кольца необязательно содержат один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксикарбонил-С2-С6-алкенила, фенила, карбокси-С2-С6-алкенила, карбокси-С1-С6-алкила и пятичленного ароматического кольца, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота и серы, причем фенил и гетероарил замещены одним заместителем, независимо выбранным из С1-С6-алкоксикарбонил-С2-С7-алкенила, карбокси, карбокси-С2-С6-алкенила, карбоксиалкила и гидрокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где А представляет собой фурил, фенил или пиридинил.

3. Соединение по п.1, где В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, (NR⁴R⁵)-кapбoнилa и оксо.

4. Соединение по п.1, где В представляет собой семичленное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из C1-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, (NR⁴R⁵)-кapбoнилa и оксо.

5. Соединение по п.4, где R⁴ выбран из группы, включающей C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, R⁵ выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гидрокси-C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, (NR⁶R⁷)-кapбoнил, -S(O)₂R⁸, S(O)₂NR⁶R⁷, или NR⁴R⁵ вместе представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил, морфолинил, которые замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, гидрокси, ди-С1-С6-алкиламино, пирролидинила и пиридинила.

6. Соединение по п.1, где R¹ выбран из -C(O)NR⁴R⁵ и -CO₂R⁴.

7. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -C(O)NR⁴R⁵, R⁴ является водородом, а R⁵ представляет собой -S(O)₂R⁸ или -S(O)₂NR⁶R⁷.

8. Соединение по п.1, в котором R¹ является -C(O)NR⁴R⁵, R⁴ является водородом, R⁵ является
выбрано из группы, состоящей из
, , , , , , , , , .

9. Соединение по п.1, где каждый R² независимо выбран из гало и гидрокси.

10. Соединение по п.1, где n равно 0 или n равно 1, a R² представляет собой гало.

11. Соединение по п.1 формулы (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, где
А выбрано из фурила, фенила или пиридинила,
В представляет собой 5-9-членное кольцо, содержащее 0 или 1 двойную связь и необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбранный из азота и кислорода, причем в кольце необязательно имеются один или два заместителя, независимо выбранных из группы, включающей Cl-С6-алкокси, C1-С6-алкоксикарбонила, карбокси, гидрокси, (NR⁴R⁵)-карбонила и оксо;
R¹ выбран из -C(O)NR⁴R⁵ и -СО₂R⁴;
R² выбран из бензилокси, гидрокси;
R⁴ выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил;
R⁵ выбран из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, (ди-С1-С6-алкиламино)-С1-С6-алкил, -S(O)₂R⁸, -S(O)₂R⁶R⁷, и
или NR⁴R⁵ вместе представляют собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперидинил, морфолинил, которые замещены 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-С6-алкила, гидрокси, ди-С1-С6-алкиламино, пирролидинила и пиридинила;
R⁶ и R⁷ независимо выбраны из водорода и C1-С6-алкила;
R⁸ выбран из С3-С7-циклоалкила, фенила и пятичленного гетероарила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из азота, причем указанный гетероарил содержит один заместитель, выбранный из C1-С6-алкила;
R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее 1 гетероатом, выбранный из азота; и
R¹¹ представляет собой фенил, пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем эти кольца необязательно содержат один заместитель, выбранный из С1-С6-алкоксикарбонил-С2-С6-алкенила, фенила, карбокси-С2-С6-алкенила и карбокси-С1-С6-алкила, причем фенил и гетероарил замещены одним заместителем, независимо выбранным из карбокси, карбокси-С2-С6-алкенила.

12. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и .

13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
; ; ; ; ;
; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ; ; ; и
или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Способ получения

где R^a представляет собой C1-С6-алкил, a R² отсутствует или представляет собой С1-С6-алкокси или гало, включающий взаимодействие


в щелочных условиях в непротонном растворителе.

15. Способ ингибирования функции HCV репликона, включающий контактирование HCV репликона с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.

16. Способ ингибирования функции HCV NS5B белка, включающий контактирование HCV NS5B белка с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.