Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к комплексам меквитазина, циклодекстринов и агента взаимодействия (координирующего агента), поскольку такие комплексы обладают значительно более высокой растворимостью, чем меквитазин в отдельности.
Уровень техники
Многочисленные фармацевтически активные вещества характеризуются низкой растворимостью в водных средах и, следовательно, в биологических средах. Столь низкая растворимость обусловливает низкую биодоступность и, как следствие, необходимость использования повышенных доз лекарственных средств. Такое увеличение не всегда остается без последствий, касающихся как побочных эффектов, так и экономических аспектов с учетом высокой стоимости фармацевтически активных ингредиентов.
Меквитазин представляет собой антигистаминное средство, используемое для лечения аллергии. Молекула меквитазина описана в патенте FR 2034605.
Меквитазин обычно применяют перорально, используя разнообразные формы, такие как сироп, таблетки или гелевые тюбики.
Что касается фармацевтически активных ингредиентов, то абсорбция меквитазина, применяемого перорально, происходит в кишечнике. Однако, как установили авторы изобретения, рассматриваемый активный ингредиент характеризуется очень низкой биодоступностью, порядка 0,3%, что может быть объяснено его низкой растворимостью. Лишь небольшая часть меквитазина проглатывается в растворенном виде и в результате это вещество с трудом поглощается через кишечный барьер.
Имеются многочисленные фармацевтические публикации и патенты, относящиеся к производству взаимодействующих комплексов активных ингредиентов с циклодекстринами, назначение которых состоит в увеличении растворимости. Однако не имеется конкретных сведений, относящихся к меквитазину в виде рацемической смеси или одного из его энантиомеров.
В патенте FR 2742053 описывается водная рецептура, предназначенная для местного лечения глазных аллергий. В указанном патенте также описывается глазная примочка, включающая водный раствор меквитазина и циклодекстринов. Как отмечается в одном из примеров патента, pH готовой к применению глазной примочки устанавливается равным 6, т.е. имеет значение, обеспечивающее полное растворение меквитазина. Кроме этого меквитазин и циклодекстрин лишь смешиваются с водной средой и при этом не происходит образования комплекса. Более того, не используется агент взаимодействия. Глазная примочка, описанная в патенте, не предназначена для перорального приема и не предусматривает изменения pH. Кроме этого в патенте не содержится каких-либо упоминаний о биодоступности меквитазина. Естественно, что в рассматриваемом документе подобные проблемы не возникают, поскольку лекарство применятся местно на глазной области и пероральный прием не предусматривается.
Таким образом, существует потребность в фармацевтической рецептуре, содержащей меквитазин в качестве активного ингредиента, обладающей большей биодоступностью, чем существующие рецептуры с низкой биодоступностью меквитазина при пероральном применении.
Что касается получения лекарственного средства в виде сиропа, то растворимость не является препятствием для формирования меквитазина, поскольку последний обладает высокой растворимостью в кислотном интервале значений pH 2-6. Так, в случае жидкой рецептуры, такой, что описана в FR 2742053, достаточно применять кислотный интервал значений pH для обеспечения полной растворимости меквитазина. С другой стороны, поскольку достигнутые нейтральные значения pH затем возрастают, растворимость уменьшается, и в этом случае возникают проблемы, связанные с растворимостью и биодоступностью, поскольку, как отмечалось выше, pH кишечного сока имеет значение в интервале 7-9.
Раскрытие изобретения
Цель изобретения состоит в обеспечении твердой формы меквитазина, обладающей удовлетворительной растворимостью в широком интервале значений pH, в особенности при щелочных значениях pH. Так, согласно изобретению, растворимость наиболее часто измеряют при pH около 9.
Другой целью изобретения является комплекс, включающий меквитазин, циклодекстрин и взаимодействующий агент, в котором скорость растворения в воде закомплексованного меквитазина, измеренная для смеси с концентрацией меквитазина 2 г/л при 35°С через 15 минут перемешивания составляет более чем 50% при pH 9.
Согласно изобретению комплекс состоящий из меквитазина/циклодекстрина/агента взаимодействия, представляет собой твердый материал.
Меквитазин, содержащийся в комплексах согласно изобретению, может находиться в рацемической форме или энантиомерной форме, т.е. в виде L-меквитазина или D-меквитазина. Таким образом, изобретение относится к комплексам циклодекстрина и рацемического меквитазина, комплексам циклодекстрина и D-меквитазина и/или комплекса циклодекстрина и L-меквитазина, причем все указанные комплексы включают взаимодействующий агент.
Кроме этого следует отметить, что в том случае, когда комплексы включают один меквитазиновый энантиомер, D- или L-, скорость растворения в воде закомплексованного меквитазина согласно изобретению составляет более 60% при pH 9, более предпочтительно выше 70% при pH 9.
Также было обнаружено, что в том случае, когда комплексы включают только L-энантиомер, скорость растворения в воде меквитазинового комплекса согласно изобретению превышает 80% при pH 9.
Такие комплексы создают возможность предложить и сформировать твердую форму меквитазина, которая легко ассимилируется в физиологическом интервале значений pH, в особенности при pH 7-10, более предпочтительно 8-9. Как указывалось выше, интервал значений pH кишечной среды составляет 7-9 и в этом случае точно установлено, что меквитазин подвергается абсорбции. Неоспоримым преимуществом изобретения является факт обеспечения существенно повышенной растворимости при указанных значениях pH. Измеренная в аналогичных условиях скорость растворения одного меквитазина, не связанного в комплекс, составляет около 1%. Таким образом, изобретение обеспечивает увеличение растворимости рассматриваемой молекулы, по меньшей мере, в 30, 60 и даже в 80 раз.
Добавление взаимодействующего агента в меквитазин/циклодекстриновый комплекс согласно изобретению позволяет повысить растворимость меквитазина.
Используемый в изобретении термин «взаимодействующий агент» относится к любому органическому или минеральному агенту, улучшающему физико-химические свойства, в особенности растворимость в водной среде меквитазин/циклодекстринового комплекса за счет нековалентных взаимодействий с меквитазином, включенным в циклодекстрин или непосредственно с меквитазин/циклодекстриновым комплексом. Предпочтительный взаимодействующий агент может представлять собой поверхностно-активное вещество, например лаурилсульфат натрия или Твин (Tween), либо кислоту или основание. Предпочтительный агент представляет собой кислоту или основание.
Предпочтительный взаимодействующий агент выбирают из группы, состоящей из аминокислоты, карбоновой кислоты, ацетата, карбоксилата, амина, или аммиака. Еще более предпочтительное вещество выбирают из уксусной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, L-лизина, L-валина, L-изолейцина, L-аргинина и аммиака. Наиболее предпочтительным веществом может служить аминокислота, особенно основная аминокислота. Аргинин является особенно предпочтительным веществом, особенно его L-форма.
Изобретение также относится к применению комплекса согласно изобретению с целью увеличения растворимости и биодоступности меквитазина при щелочных значениях pH, имеющих значение в интервале 7-10, и еще более предпочтительно в интервале 8-9. Предпочтительный взаимодействующий агент представляет собой аргинин и, таким образом, изобретение относится к меквитазин/циклодекстрин/аргининовым комплексам и их применению для увеличения растворимости и биодоступности меквитазина при щелочных значениях pH в интервале 7-10, в особенности 8-9.
Предпочтительный циклодекстрин выбирают из группы, состоящей из циклодекстринов, модифицированных циклодекстринов и их смесей. Предпочтительно, когда рассматриваемый компонент представляет собой β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрин. Предпочтительное вещество представляет собой β-циклодекстрин.
Используемый в тексте термин «скорость растворения» относится к процентному количеству меквитазина после перемешивания смеси из воды и меквитазина в течение 15 минут при 37°С. Водную смесь с концентрацией меквитазина 2 г/л обычно используют для измерения скорости его растворения. Рассматриваемое растворение может быть измерено с помощью описанного ниже теста на растворимость.
ТЕСТ НА РАСТВОРИМОСТЬ МЕКВИТАЗИНА
Экспериментальный протокол:
Содержание меквитазина в растворяющих растворах измеряли методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР):
Используемое оборудование:
ЖВХР система Waters:
- Разделительный модуль 2695,
- УФ детектор 2487.
Условия хроматографического анализа:
Колонка: µBondapak 125A, 10 µм, 150×4,6 мм
Подвижная фаза:
- 90%: 500 мл воды/500 мл ацетонитрила/ 1 мл фосфорной кислоты,
- 10%: 500 мл воды/0,5 мл фосфорной кислоты.
Скорость потока: 1 мл/мин
Длина волны детектора: 256 нм
Чувствительность детектора: 2 AUFS
Объем пробы: 20 мкл
Температуры термостата: 25°С
Время анализа: 12 минут
Приготовление контрольных растворов:
Контрольный раствор: SM: 50 мг контрольного меквитазина загружали в колбу емкостью 100 мл. Содержимое растворяли в 20 мл диметилформамида и доводили до метки метанолом.
Интервал:
Т1: 1:20 разбавление Т3 в системе вода/ацетонитрил (50/50),
Т2: 1:10 разбавление Т3 в системе вода/ацетонитрил (50/50),
Т3: 1:100 разбавление SM в системе вода/ацетонитрил (50/50),
Т4: 1:50 разбавление SM в системе вода/ацетонитрил (50/50),
Т5: 1:20 разбавление SM в системе вода/ацетонитрил (50/50).
Методика проведения тестов на растворимость при концентрации 2 г/л:
Методика испытания:
В 100 мл эрленмейеровскую колбу помещали испытуемый образец, эквивалентный 100 мг меквитазина. Добавляли 50 мл высокоочищенной воды. pH системы составило 9,5. Смесь помещали на водяную баню при температуре 37±2°С и перемешивали на магнитной мешалке со скоростью 400 об/мин. Через 15 минут перемешивания отбирали образец объемом 2 мл. Образец фильтровали через 0,45 мкм полипропиленовый фильтр Gelman GHP Acrodisc. В результате должен быть получен прозрачный раствор. Образец разбавляли до соотношения 1/200 с помощью смеси вода/ацетонитрил (50/5).
Методика, представление полученных результатов:
Каждый контрольный раствор вводили в количестве 20 мкл. Зависимость площади меквитазинового пика от его концентрации обрабатывали методом линейной регрессии. Коэффициент корреляции должен быть больше 0,995.
Вводили 20 мкл исследуемого раствора. Измеряли площадь пика меквитазина в каждом исследуемом растворе.
Получали значение концентрации Х в мкг/л, следуя линии регрессии контрольных образцов.
Рассчитывали концентрацию растворенного меквитазина в мкг/мл путем умножения на число обратное степени растворения (т.е. на 200).
Скорость растворения меквитазина рассчитывали делением концентрации растворенного меквитазина на общую концентрацию меквитазина в исходном растворе. С помощью описанного ниже способа аналогичным образом могут быть получены комплексы меквитазин/циклодекстрин/взаимодействующий агент.
Способ приготовления комплекса согласно изобретению включает следующие последовательные стадии:
a) контактирование меквитазина с циклодекстрином и взаимодействующим агентом;
b) осуществление стадии молекулярной диффузии путем контактирования в статическом состоянии плотной жидкости под давлением со смесью, полученной на стадии (а) в присутствии одного или нескольких диффузионных агентов;
c) выделение полученного таким образом комплекса меквитазин/циклодекстрин/взаимодействующий агент.
Комплекс, выделенный на стадии (с), представляет собой твердый материал. Однако он все еще может содержать некоторое количество молекул воды или влаги. Для удаления следов воды, согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения, после стадии (с) проводят стадию сушки комплекса (d), которую предпочтительно осуществлять при 60-80°С, предпочтительно при 60°С в течение ночи. Необязательная сушка позволяет удалить следовые количества остаточной воды из комплекса со стадии (с).
Стадия молекулярной диффузии в статическом режиме, стадия b, называемая стадией созревания, по существу состоит из молекулярной диффузионной фазы в плотной среде под давлением и в особых сверхкритических условиях, позволяющей осуществлять включение меквитазина в циклодекстрин. Целевой задачей такой фазы диффузии является формирование соединений включения между меквитазином, циклодекстрином и координирующим агентом. Образованный таким образом комплекс нековалентно связывает меквитазин, циклодекстрин и координирующий агент. Существуют две вероятные гипотезы функционирования координирующего агента: сильные взаимодействия с меквитазином, включенным в циклодекстрин и/или сильные взаимодействия с образовавшимся комплексом.
Присутствие рассматриваемого координирующего агента делает возможным улучшение растворительных свойств в биологических жидкостях, особенно в воде, и вероятно повышает скорость включения меквитазина в циклодекстрин.
Улучшение физико-химических свойств, особенно в том, что касается растворения сформированной системы, может происходить из-за:
- нековалентного взаимодействия координирующего агента с меквитазином, циклодекстрином или обоими веществами (комплексобразование, образование соли и т.п.),
- локального изменения pH в растворительной среде,
- наличия эвтектической системы,
- модификации поверхности раздела между системой и растворительной средой (поверхностно-активный эффект, гранулометрическое изменение).
В контексте изобретения, фраза «плотная жидкость под давлением» относится к любой жидкости, используемой при температуре или давлении, имеющими значения выше критических. Для этой цели предпочтительно использовать чистый СО2 или в виде смеси с органическим растворителем, обычно применяемым специалистами в данной области техники.
Используемый в тексте термин «диффузионный агент» относится к любому растворителю, способствующему взаимодействию меквитазина с циклодекстрином.
Такой агент предпочтительно выбирать из группы, состоящей из спиртов, кетонов, простых и сложных эфиров, и воды в присутствии поверхностно-активного агента или без него, или из их смесей. Наиболее предпочтительно использовать воду.
В контексте изобретения термин «статический режим» относится к реакции или процессу, в котором все реагенты помещаются в одном месте, что способствует протеканию реакции. Так, например, на стадии (b) изобретения, в автоклав помещают вещества, объединяющиеся в комплекс, воду, и CO2 в сверхкритическом состоянии, после чего в течение нескольких часов проводят реакцию. В ходе реакции не происходит изменения массы продукта. В отличие от этого в динамическом режиме реагенты подают в систему по мере развития реакции. В динамическом режиме часто используют циркуляцию жидкости. В ходе реакции происходят изменения массы продукта.
Молекулярно диффузионную стадию (b) согласно способу изобретения предпочтительно проводить при перемешивании.
Согласно специальному варианту осуществления изобретения на стадии (а) меквитазин, конденсирующий агент и циклодекстрин вводят в твердом или жидком виде в резервуар, в который на стадии (b) впрыскивают плотную жидкость под давлением и диффузионный агент, взятые в надлежащих соотношениях. Давление и температуру, а также длительность обработки определяют подходящим способом.
Диффузионный агент может добавляться непрерывно или периодически в количестве 1-50 мас.% от общей массы смеси, предпочтительно 10-25% от общей массы смеси.
Время, необходимое для молекулярной диффузии на стадии (b), определяют любым подходящим способом. Стадия (b) может многократно повторяться с целью обеспечения удовлетворительной скорости растворения. Предпочтительная длительность стадии (b) составляет от 1 до 16 часов, предпочтительно 2 часа.
На стадии (b) выбирают такое давление и температуру, которые благоприятствуют протеканию реакции. Давление сверхкритической жидкости обычно составляет 0,5-50 МПа, предпочтительно 15 МПа, а температура жидкости составляет 0-200°С, предпочтительно 75°С.
Стадию (b) способа изобретения предпочтительно проводить в замкнутом реакторе, особенно в автоклаве.
Процесс может осуществляться в периодическом или непрерывном режиме. Согласно предпочтительному варианту осуществления способа согласно изобретению процесс проводят в периодическом режиме.
Молярное соотношение в системе меквитазин/циклодекстрин/взаимодействующий агент может выбираться таким образом, чтобы обеспечить оптимальное включение меквитазина в циклодекстрины. Так, молярное соотношение между меквитазином и циклодекстрином может составлять 1/1-1/10, предпочтительно 1/1-1/5 и более предпочтительно 1/2-1/3. В соответствии с таким же предпочтительным вариантом молярное соотношение в системе меквитазин/взаимодействующий агент составляет 1/1-1/10, предпочтительно 1/1-1/5 и наиболее предпочтительно 1/1-1/3.
Стадию (b) способа согласно изобретению предпочтительно проводить в замкнутом реакторе, иногда при перемешивании, подавая при необходимости плотную жидкость и раствор меквитазина.
Кроме этого изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для перорального применения, включающей комплекс согласно способу изобретения и необязательный фармацевтически применимый наполнитель.
Изобретение также относится к применению комплекса или фармацевтической рецептуры в качестве лекарственных средств, предпочтительно предназначенных для лечения аллергии.
Следующие примеры, приведенные в целях иллюстрации, осуществляли с использованием меквитазина в рацемической форме и/или в виде D- или L-энантиомера, при дополнительном использовании β-циклодекстрина, воды в качестве диффузионного агента и аргинина в качестве взаимодействующего агента.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1: Получение меквитазин/β-циклодекстриновых комплексов.
Смешивали 2,5 г меквитазина в рацемической, или L- либо D- форме, 20,11 г β-циклодекстрина и 5,11 г воды и полученную смесь загружали в 500 мл реактор. Затем в реактор вводили диоксид углерода при давлении 15 МПа и температуре 75°С. Указанные технологические условия в установке поддерживали в течение 2 часов. Порошок, собранный после выгрузки среды, помещали на ночь в сушильную печь при 60°С.
Растворимость и скорости растворения меквитазиновых комплексов (D, L или рацематы) измеряли, как указано выше в «тесте на растворение меквитазина». Полученные результаты приведены ниже в таблице 1 и представлены на чертеже.
ПРИМЕР 2: Получение комплексов меквитазин/β-циклодекстрин/аргинин.
Применяли методику, идентичную методике примера 1, изменяя лишь количества реагентов. Использовали 2,5 г меквитазина в рацемической, L- или D-форме, 20,11 г β-циклодекстрина, 1,35 г аргинина и 5,63 г воды.
Растворимость и скорости растворения меквитазиновых комплексов (D, L или рацематы) измеряли, как указано выше в «тесте на растворение меквитазина». Полученные результаты приведены ниже в таблице 1 и представлены на чертеже.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР: Растворимость рацемического, L- и D-меквитазина, взятых в отдельности, и физических смесей меквитазин/β-циклодекстрин и меквитазин/β-циклодекстрин/аргинин.
Скорости растворения меквитазина, полученного благодаря использованию комплексов согласно изобретению, сравнивали со скоростями растворения, полученными при использовании простой смеси циклодекстрин/меквитазин при необязательном использовании взаимодействующего агента, причем такую смесь называют «физической смесью» и она не имеет ничего общего с комплексами.
Получение «физической смеси»
«Физическая смесь» соответствует простой смеси компонентов в незакомплексованном виде. Проводилось исследование молярных соотношений меквитазин/циклодекстрин и возможного аргинина в качестве взаимодействующего агента, применяемого для получения комплексов и возможности проведения тестов на растворимость таких «физических смесей».
В результате может быть продемонстрировано преимущество комплексов согласно изобретению, особенно в сравнении с простыми физическими смесями, соответствующими, например, продукту, описанному в заявке на патент FR 2742053.
Растворимость и скорости растворения отдельно взятого меквитазина или меквитазина в составе физических смесей измеряли, как указано выше в «тесте на растворение меквитазина».
Результаты по растворимости приведены ниже в таблице 1 и представлены на чертеже.
На чертеже представлены скорости растворимости различных образцов меквитазина при 37°С через 15 минут перемешивания раствора с концентрацией меквитазина 2 г/л.
Из представленных данных следует, что комплексы согласно изобретению способствуют повышенной растворимости меквитазина особенно при pH 9. Такое значение pH является особенно важным фактором, поскольку соответствует кишечному значению pH. Также следует отметить, что меквитазин в отдельности обладает очень низкой растворимостью при указанном значении рН.
Также следует указать на различные растворимости рацемического меквитазина и его комплексов с любым из его энантиомеров. Следует отметить, что энантиомерные комплексы обладают наилучшей растворимостью.
Хотя простые физические смеси компонентов позволяют улучшить скорость растворения меквитазина, они не обеспечивают столь же удовлетворительных результатов, которые достигаются в присутствии комплексов. При использовании комплексов скорость растворения увеличатся примерно в 3 раза. Аналогичным образом, простое комплексообразование в отсутствии взаимодействующего агента не позволяет достичь столь же удовлетворительных результатов, которые получают с использованием комплексов согласно изобретению.
Изобретение относится к области фармацевтики и касается комплекса, включающего меквитазин, циклодекстрин и взаимодействующий агент, где молярное соотношение в системе меквитазин/циклодекстрин/взаимодействующий агент и меквитазин/взаимодействующий агент составляет 1/1-1/10 и скорость растворения в воде меквитазина, входящего в состав комплекса, измеренная для водного раствора с концентрацией меквитазина 2 г/л при 35°С через 15 минут перемешивания, составляет более 50% при рН 9, способу получения указанного комплекса и фармацевтической композиции на его основе. Изобретение обеспечивает улучшенную растворимость меквитазина. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.
1. Фармацевтический комплекс, включающий меквитазин, циклодекстрин и взаимодействующий агент, выбранный из аминокислотного основания, в котором молярное соотношение в системе меквитазин/циклодекстрин/взаимодействующий агент и меквитазин/взаимодействующий агент составляет 1/1-1/10, а скорость растворения в воде входящего в состав комплекса меквитазина, измеренная для водного раствора с концентрацией меквитазина 2 г/л при 35°С через 15 мин перемешивания, составляет более 50% при pH 9.
2. Комплекс по п.1, в котором меквитазин присутствует в виде лишь одного энантиомера D- или L-, и в котором скорость растворения закомплексованного меквитазина в воде, измеренная для водного раствора с концентрацией меквитазина 2 г/л при 35°С через 15 мин перемешивания смеси составляет более 60% при pH 9, предпочтительно более 70% при pH 9.
3. Комплекс по п.2, в котором меквитазин присутствует в виде L-энантиомера и в котором скорость растворения закомплексованного меквитазина в воде, измеренная для водного раствора с концентрацией меквитазина 2 г/л при 35°С через 15 мин перемешивания смеси составляет более 80% при pH 9.
4. Комплекс по любому из предыдущих пунктов, в котором взаимодействующий агент выбирают из L-лизина и L-аргинина.
5. Комплекс по п.4, в котором взаимодействующий агент представляет собой L-аргинин.
6. Способ получения фармацевтического комплекса по любому из пп.1-5, включающий следующие стадии:
a) контактирование меквитазина с циклодекстрином и взаимодействующим агентом, выбранным из аминокислотного основания;
b) осуществление стадии молекулярной диффузии в результате контактирования в статическом режиме СО2 в сверхкритическом состоянии со смесью, полученной на стадии (а) в присутствии воды;
c) выделение образовавшегося комплекса, представляющего собой систему меквитазин/циклодекстрин/взаимодействующий агент, в которой соотношение, меквитазин/циклодекстрин/взаимодействующий агент и меквитазин/взаимодействующий агент составляет 1/1-1/10.
7. Способ по п.6, включающий дополнительную стадию (d) сушки комплекса, предпочтительно при температуре в интервале 60-80°С.
8. Способ по п.6 или 7, в котором стадию молекулярной диффузии (b) проводят при перемешивании.
9. Способ по п.6 или 7, в котором воду добавляют непрерывно или периодически в количестве 1-25 мас.%, предпочтительно 10-25 мас.%.
10. Способ по п.8, в котором диффузионный агент добавляют непрерывно или периодически в количестве 1-25 мас.%, предпочтительно 10-25 мас.%.
11. Способ по п.6, 7 или 10, в котором молярное соотношение в системе меквитазин/циклодекстрин имеет значение в интервале 1/1-1/5, и предпочтительно 1 /2-1 /3.
12. Способ по п.8, в котором молярное соотношение в системе меквитазин/ваимодействующий агент имеет значение в интервале 1/1-1/5, и более предпочтительно 1/1-1/3.
13. Способ по п.9, в котором молярное соотношение в системе меквитазин/взаимодействующий агент имеет значение в интервале 1/1-1/5, и предпочтительно 1/1 -1 /3.
14. Способ по п.6, 7, 10, 12 или 13, в котором соотношение в системе меквитазин/взаимодействующий агент имеет значение в интервале 1/1-1/3.
15. Способ по п.8, в котором соотношение в системе меквитазин/взаимодействующий агент имеет значение в интервале 1/1-1/3.
16. Способ по п.9, в котором соотношение в системе меквитазин/взаимодействующий агент имеет значение в интервале 1/1-1/3.
17. Способ по п.11, в котором соотношение в системе меквитазин/взаимодействующий агент имеет значение в интервале 1/1-1/3.
18. Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального приема, включающая комплекс по любому из пп.1-5.
19. Комплекс по пп.1-5, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для лечения аллергий.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно для лечения аллергий.
| FR 2830760 А, 18.04.2003 | |||
| Способ получения нуклеината натрия из биомассы микроводоросли Chlorella vulgaris Beijerink | 2020 |
|
RU2742053C1 |
| ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ЖИРОВОЙ ЭМУЛЬСИИ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 1993 |
|
RU2097025C1 |
| US 6255502 D1, 03.07.2001. | |||
