СПОСОБЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ ВЛАЖНЫХ РАНЕВЫХ ПОВЯЗОК СО СВЯЗАННЫМ СЕРЕБРОМ И ВЛАЖНЫЕ РАНЕВЫЕ ПОВЯЗКИ, ИЗГОТОВЛЕННЫЕ ЭТИМИ СПОСОБАМИ Российский патент 2010 года по МПК A61L15/18 A61L15/28 A61F13/00 A61F13/02 

Область техники

[1] Настоящее изобретение относится к способам изготовления противомикробных влажных раневых повязок с противомикробной активностью, в которых карбоксиметилцеллюлоза натрия (C₆H₉OCH₂COONa, далее сокращенно обозначенная как СМС) химически связана с серебром. Конкретнее, настоящее изобретение относится к противомикробным влажным раневым повязкам со связанным серебром, которые могут использоваться для лечения и профилактики инфекции, вызванной различными разновидностями патогенных бактерий, с использованием соединения серебра-СМС, которое получено замещением ионов водорода (Н⁺) гидроксильных групп СМС ионами серебра (Ag⁺) (т.е. алкоксилированием).

[2] Предшествующий уровень техники

[3] Влажные раневые повязки представляют собой изделия, которые покрывают раны и поддерживают раны во влажной среде. Влажные раневые повязки разрабатывались в течение последних 20 или более лет с большей скоростью, чем они разрабатывались в течение предыдущих ста или более лет. Многие клинические результаты использования влажных раневых повязок выявили устойчивость и эффективность влажной среды, обеспечиваемой влажными раневыми повязками, при лечении хронических ран, лечить которые считалось невозможным, а также острых ран.

[4] Эпителиальные клетки регенерируются по поверхности ран во влажной среде без какой-либо особой трудности. Напротив, эпителиальные клетки не регенерируются по поверхности ран в сухой среде, а вместо этого образуют пути под кожей, которая представляет собой влажную среду, и регенерируются вдоль этих путей. Соответственно, регенерация эпителиальных клеток в сухой среде задерживается, и таким образом заживление ран становится неэффективным. В сухой среде вещества, участвующие в заживлении ран, такие как полиморфоядерные лейкоциты, макрофаги, протеазы и клеточные ростовые факторы, содержащиеся в отделяемом раны (раневом экссудате), высвобождаются наружу или высыхают, таким образом подавляя присущие им функции. Напротив, влажная среда позволяет этим веществам успешно выполнять их функции, приводя к эффективному заживлению ран.

[5] Серебро было эмпирически признано за прошлые несколько веков благодаря его превосходной противомикробной активности и стерилизующей способности по сравнению с другими тяжелыми металлами. С развитием современных наук с начала двадцатого века противомикробная активность серебра и ее механизмы были научно подтверждены посредством системных научных исследований, проведенных многими учеными.

[6] Со времени открытия первого антибиотика, пенициллина, сообщалось о бактериях, устойчивых к пенициллину. Результаты многих научных исследований показывают, что крайне маленькое количество серебра проявляет достаточно эффективную противомикробную активность против бактерий, таких как так называемые супербактерии, устойчивые к метициллину и ванкомицину, который известен как наиболее эффективный антибиотик среди разработанных к настоящему времени после пенициллина и обладает широким спектром противомикробных эффектов против бактерий, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, грибы и дрожжи. В частности, на основании того, что до настоящего времени не сообщалось об устойчивых к серебру бактериях, известно, что серебро имеет меньше проблем с устойчивостью к нему, чем другие противомикробные средства.

[7] Такие преимущества серебра наиболее успешно использовались в медицинских изделиях. Развитие нанотехнологии с начала двадцать первого века обеспечило основу для эффективного использования дорогостоящего серебра как с технической, так и с экономической точек зрения. Ввиду интереса общественности к так называемому синдрому благополучия бурное развитие получают изделия на основе нанотехнологии серебра. Среди этих изделий репрезентативными изделиями, относящимися к медицине, являются противомикробные раневые повязки для лечения острых ран, например ожогов, и хронических ран, например пролежней и диабетических язв стопы.

[8] Поскольку тяжелые ожоги второй или более высокой степени и хронические раны нарушают функции кожи по защите организма, возникает бактериальная инфекция раневых участков, и/или из раневых участков непрерывно секретируется большое количество раневого экссудата. Такая бактериальная инфекция углубляет рану. Поскольку в последнее время средняя продолжительность жизни людей увеличилась, то быстро увеличивается количество пожилых пациентов с различными видами хронических ран.

[9] Репрезентативные терапевтические способы лечения хронических ран связаны с применением противомикробных средств для наружного нанесения с целью лечения и профилактики бактериальной инфекции и применением раневых повязок, способных поглощать раневой экссудат. Таким образом, существует неотложная потребность в экономически выгодной противомикробной влажной раневой повязке, которая обеспечивает достаточную противомикробную активность и способна эффективно поглощать раневой экссудат.

[10] Имеющиеся в продаже раневые повязки, использующие серебро, можно классифицировать на следующие изделия.

[11] Первые изделия представляют собой сухие раневые повязки, в которых тонкодисперсные наночастицы серебра, например нанокристаллического серебра, полученные по нанотехнологии, электрически нанесены в виде покрытия на полиуретановое сетчатое волокно, имеющее однослойную структуру, и аналогичные им изделия (патенты США №№6719987 и 6087549). Поскольку эти изделия содержат избыточно большое количество серебра, они проявляют превосходную противомикробную активность, но являются высокоцитотоксичными для нормальных клеток. Кроме того, другой недостаток этих изделий заключается в том, что серебро имеет тенденцию выпадать из изделий, приводя к временному обесцвечиванию участков кожи, на которые наложена повязка. Кроме того, изделия необходимо перед использованием смачивать дистиллированной водой, что обусловливает неудобство при использовании. Более того, поскольку эти изделия имеют низкую способность к поглощению экссудата, они не обеспечивают достаточно влажную среду.

[12] Вторые изделия представляют собой раневые повязки, в которых серебро нанометрового размера, осажденное при химической реакции, физически продиффундировало или диспергировано между волокнистыми тканями, и подобные им изделия (патент США №6897349). Эти изделия обеспечивают влажную среду благодаря их высокой поглощающей способности, но они не проявляют достаточной противомикробной активности ввиду низкого содержания в них серебра. В результате недостатком этих изделий является неспособность достичь желаемых терапевтических эффектов.

[13] Известны также изделия (продукты) типа крема или геля (например, фламазин), содержащие 1% высокотоксичного нитрата серебра. Хотя эти продукты проявляют превосходную противомикробную активность в качестве противомикробных средств для наружного нанесения, они являются высокоцитотоксичными вследствие высокого содержания в них серебра и не обладают поглощающей способностью ввиду присущих им свойств.

[14] Указанные выше изделия, разработанные на основе нанотехнологий серебра, имеют некоторые проблемы с их структурой, состоящие в том, что размер и форма наночастиц неоднородны, распределение частиц трудно контролировать, трудно регулировать концентрацию и содержание серебра, и при этом требуются высокие производственные затраты. Кроме того, поскольку серебро химически не связано, а физически прикреплено к продуктам, то вероятно выпадение тонкодисперсных наночастиц серебра из этих продуктов. Выпавшие частицы серебра проявляют высокую токсичность в отношении не только различных разновидностей вредных бактерий, но и нормальных клеток человека, таким образом вызывая серьезные проблемы со здоровьем у людей.

[15] Некоторые результаты исследований показывают, что использование крайне низкой концентрации серебра для лечения ожогов приводит к примерно пятикратному увеличению скорости метаболизма клеток. Если серебро используется в количестве, превышающем противомикробную активность, достаточную для лечения инфекции, то вызывается высокая цитотоксичность в отношении нормальных клеток, таким образом создавая риск для здоровья людей. Следовательно, в случае, когда изделия с высокой склонностью к выпадению тонкодисперсных частиц серебра, которые разработаны на основе нанотехнологии серебра, непосредственно применяются на поверхности ран, где нарушены функции защиты организма, частицы серебра могут накапливаться на соответствующих органах человека или легко проникать в клетки, таким образом являясь токсичными для этих клеток. В этом случае существует риск возникновения угрожающих жизни последствий.

[16] Появился ряд научных сообщений по так называемой наноэкологии, касающейся возможности того, что наночастицы могут оказывать неблагоприятное воздействие на здоровье человека. Кроме того, безопасность нанотехнологии постоянно оспаривалась. В этих условиях, использование раневых повязок, изготовленных по нанотехнологии серебра, следует серьезно пересмотреть ввиду потенциальных опасностей этих изделий. Кроме того, избыточное использование серебра экономически невыгодно и экологически вредно.

[17] С другой стороны, во влажных повязках вложенного типа используются гидрофильные полимеры, такие как гидроколлоиды, гидрогели, полиуретан и альгинат кальция, для поглощения раневого экссудата с тем, чтобы обеспечивалась влажная среда, и таким образом достигаются превосходные терапевтические эффекты. Однако поскольку эти изделия не содержат фармакологически эффективного ингредиента, их нельзя использовать на участках инфицированных ран. Кроме того, эти изделия нельзя комбинировать с противомикробными средствами для наружного нанесения, которые препятствуют росту регенеративных клеток кожи. Кроме того, эти изделия имеют при использовании недостаток, заключающийся в том, что бактерии необходимо предварительно удалить из инфицированных ран.

[18] Более серьезно то, что влажная среда обеспечивает оптимальную среду, в которой бактерии могут размножаться и расти. Хотя на чистых раневых участках имеется небольшая вероятность бактериальной инфекции, люди с ограниченными медицинскими знаниями в области раневой инфекции подвержены неожиданным дополнительным рискам, таким как ухудшение состояния раневых участков в результате инфекции и увеличенные период лечения и затраты. Поэтому имеется потребность в улучшении ограниченных функций, таких как предотвращение вторичной инфекции из внешней среды, защита ран и обеспечение влажной среды, имеющихся сейчас влажных раневых повязок вложенного типа путем придания этим раневым повязкам противомикробной активности.

Раскрытие изобретения

[19] Техническая проблема

[20] Поэтому задачей настоящего изобретения является предоставление безопасных с медицинской точки зрения противомикробных влажных раневых повязок, которые имеют минимальную токсичность в отношении роста нормальных клеток, в то же время проявляя достаточную противомикробную активность против различных разновидностей патогенных бактерий, поглощают раневой экссудат для обеспечения влажной среды без прилипания к поверхности ран и не генерируют выпадение серебра, тем самым предотвращая проникновение серебра в организм.

[21] Техническое решение

[22] В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения для решения указанной выше задачи предложен способ изготовления противомикробной влажной раневой повязки со связанным серебром, включающий стадии:

[23] добавления серебросодержащего соединения к 0,1-30%-ному водному раствору щелочного растворителя с диссоциацией ионов серебра из серебросодержащего соединения;

[24] растворения СМС в воде или органическом растворителе с получением раствора СМС;

[25] смешивания содержащего ионы серебра раствора, полученного на первой стадии, с раствором СМС, полученным на второй стадии, так что ионы водорода (Н⁺) гидроксильных групп СМС замещаются ионами серебра с получением соединения серебра-СМС;

[26] диспергирования и абсорбирования соединения серебра-СМС в субстрате; и

[27] сушки субстрата.

[28] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена противомикробная влажная раневая повязка, включающая слой, в котором соединение серебра-СМС диспергировано в субстрате (далее также именуемый просто слоем субстрата), прилипающий при надавливании слой и наружный слой защитной пленки, уложенные послойно и соединенные друг с другом, при этом соединение серебра-СМС получено замещением ионов водорода гидроксильных групп (ОН^-) СМС ионами серебра.

[29] В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложена противомикробная влажная раневая повязка, включающая прилипающий при надавливании слой, соприкасающийся с кожей, слой, содержащий порошок серебра-СМС, и наружный слой защитной пленки, уложенные послойно и соединенные друг с другом, при этом порошок серебра-СМС получен сушкой соединения, в котором ионы водорода гидроксильных групп (ОН^-) СМС замещены ионами серебра, с последующим измельчением в порошок.

[30] Противомикробные влажные раневые повязки по настоящему изобретению проявляют противомикробную активность, достаточную для эффективного лечения или профилактики тяжелой инфекции, которая является причиной ухудшения состояния раневых участков, задержки лечения и возникновения осложнений, вызванных различными разновидностями патогенных бактерий, и поглощения раневого экссудата для обеспечения влажной среды, где скорость роста эпителиальных клеток для регенерации кожи быстро увеличивается, и можно достичь превосходных терапевтических эффектов, например облегчения болей, укорочения периода лечения и минимизации рубцевания после лечения. Кроме того, поскольку противомикробные влажные раневые повязки по настоящему изобретению нелегко прилипают к поверхности ран, они могут минимизировать боли без какой-либо дополнительной травмы во время замены раневых повязок. В частности, способ по настоящему изобретению обеспечивает возможность изготовления противомикробных влажных повязок вложенного типа, способных преодолеть самую большую проблему обычных влажных повязок, т.е. обеспечение оптимальных условий для размножения бактерий, и создать хорошую терапевтическую среду.

[31] Краткое описание чертежей

[32] Описанные выше и другие задачи, признаки и другие преимущества настоящего изобретения будут яснее поняты из следующего подробного описания, взятого в сочетании с сопровождающими чертежами.

[33] На фиг.1 схематически показана противомикробная влажная раневая повязка, включающая слой, в котором соединение серебра-СМС диспергировано в субстрате согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения.

[34] На фиг.2 схематически показана противомикробная влажная раневая повязка, включающая слой, в котором порошок серебра-СМС существует в форме гидрогеля согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения.

[35] Фиг.3а и 3b представляют собой фотографии, показывающие результаты испытаний на противомикробную активность противомикробной влажной раневой повязки, изготовленной в препаративном примере 4 настоящего изобретения.

[36] Наилучший вариант осуществления изобретения

[37] Настоящее изобретение будет более подробно описано ниже.

[38] На первой стадии способа согласно настоящему изобретению серебросодержащее соединение добавляют к 0,1-30%-ному водному раствору щелочного растворителя с диссоциацией ионов серебра из этого серебросодержащего соединения. В результате можно получить раствор, содержащий ионы серебра.

[39] В качестве серебросодержащего соединения можно использовать галогенид серебра, например бромид серебра, йодид серебра, фторид серебра или хлорид серебра, ацетат серебра, карбонат серебра, фулминат серебра, нитрат серебра, оксид серебра, перхлорат серебра, фосфат серебра, сульфат серебра, триоцианат серебра или им подобные. Предпочтительно можно использовать галогенид серебра, в частности хлорид серебра (AgCl).

[40] Количество серебросодержащего соединения, добавляемого к водному раствору, находится в диапазоне от 0,00001% до 20,0% (мас./об.). Когда количество добавляемого серебросодержащего соединения составляет меньше чем 0,00001% (мас./об.), то нельзя ожидать достаточной противомикробной активности. Между тем, когда количество добавляемого серебросодержащего соединения превышает 20,0% (мас./об.), то еще остаются частицы серебра, вызывая повреждение тканей у людей. Серебросодержащее соединение предпочтительно добавляют в количестве 0,1-6,0% (мас./об.).

[41] Примеры подходящих щелочных растворителей включают NaOH, Ca(OH)₂, NH₄OH, Na₂S₂O₃, (NH₄)₂CO₃, NH₄Cl и KCN. Предпочтительно используется NH₄OH. Концентрация щелочного растворителя в водном растворе находится в диапазоне от 0,1% до 30,0%. Когда концентрация щелочного растворителя составляет меньше чем 0,1%, то нельзя предотвратить перекристаллизацию серебра. Между тем, когда концентрация щелочного растворителя составляет больше чем 30%, то ионы серебра больше не диссоциируют из серебросодержащего соединения, что экономически невыгодно.

[42] Щелочной растворитель служит для диссоциации ионов серебра (Ag⁺) из серебросодержащего соединения и для предотвращения перекристаллизации диссоциированных ионов серебра, делая содержащий серебро раствор более однородным. В частности, щелочной растворитель работает на замещение ионов водорода (H⁺) гидроксильных групп СМС ионами серебра, как будет описано ниже.

[43] Время, требуемое для диссоциации, составляет от 5 минут до 24 часов. Когда диссоциация продолжается в течение менее чем 5 минут, то серебросодержащее соединение недостаточно диссоциируется на ионы серебра и нежелательно остается в форме частиц. Между тем, когда диссоциация продолжается в течение более чем 24 часов, то серебросодержащее соединение достаточно диссоциируется и таким образом дальнейшая диссоциация не происходит. Соответственно, время диссоциации ограничено определенным выше диапазоном.

[44] На второй стадии способа согласно настоящему изобретению твердую СМС растворяют в воде или органическом растворителе с получением раствора СМС. В качестве органического растворителя можно привести пример этанола или изопропилового спирта. Этанол особенно предпочтителен, потому что он не оставляет остатка и безвреден для людей.

[45] Соотношение смешивания между СМС и водой или органическим растворителем может варьироваться в зависимости от того стехиометрического соотношения, в котором СМС может раствориться в воде или органическом растворителе. Кроме того, соотношение смешивания может быть подходящим образом выбрано специалистами в той области, к которой относится настоящее изобретение. Например, СМС можно смешивать в количестве 20-150 г на 1000 мл органического растворителя, но настоящее изобретение не ограничивается этим соотношением смешивания.

[46] На третьей стадии способа согласно настоящему изобретению содержащий ионы серебра раствор смешивают с раствором СМС, так что ионы водорода (H⁺) гидроксильных групп СМС замещаются ионами серебра с получением соединения серебра-СМС.

[47] На этой стадии диссоциированные ионы серебра химически связываются с СМС. Соответственно, эти два раствора смешивают в таком количестве, что ионы серебра могут быть достаточно химически связаны с СМС. Конкретнее, предпочтительно смешивать СМС в количестве 5-35 г на 1000 мл содержащего ионы серебра раствора.

[48] Соединение серебра-СМС получают смешиванием раствора СМС с содержащим ионы серебра раствором. Химическое связывание между ионами серебра и СМС предотвращает растворение ионов серебра из соединения серебра-СМС. Соответственно, когда раневые повязки по настоящему изобретению прикрепляют к раневым участкам, ионы серебра не растворяются из раневых повязок, и таким образом в отличие от обычных раневых повязок можно предотвратить повреждение нормальных клеток.

[49] Время реакции, требуемое для связывания ионов серебра с СМС при смешивании раствора СМС с содержащим ионы серебра раствором, предпочтительно составляет от 1 секунды до 24 часов, а предпочтительнее от 10 секунд до 1 часа, но настоящее изобретение конкретно не ограничивается этими диапазонами. Время реакции можно подходящим образом выбрать в пределах определенных выше диапазонов.

[50] При смешивании этих двух растворов и выдерживании смеси в течение данного времени реакции ионы водорода гидроксильных групп СМС замещаются ионами серебра. Температура для такого замещения желательно находится в диапазоне от 20°C до 50°C.

[51] Способ изготовления импрегнированной серебром целлюлозы включает ассоциацию иона серебра (Ag⁺) с СМС (карбоксиметилцеллюлозой натрия: C₆H₉OCH₂COONa), введение комплекса Ag⁺-СМС в целлюлозную матрицу и необратимую ассоциацию комплекса Ag⁺-СМС с целлюлозной матрицей при сушке целлюлозной матрицы, так что после регидратации не произойдет выщелачивание. В случае, когда ионы водорода гидроксильных групп СМС замещаются ионами серебра, ионы серебра связываются в форме AgO или оксида серебра (AgO₂ ⁺) с гидроксильными группами, как изображено ниже в формуле 1.

[52] (1)

[53] Ион серебра может иметь до четырех лигандов, и хорошо известно, что гидроксильные группы от С-2 и С-3 могут связываться с ионами металлов бидентатным образом. С-3 гидроксильная группа имеет самую высокую кислотность среди трех гидроксильных групп, поэтому целесообразно считать, что одна из С-3 гидроксильных групп связывается с серебром в алкоксилатной форме. Эти гидроксильные группы эффективно образуют хелат с ионом металла и предотвращают его возможное выщелачивание в водный раствор.

[54] На четвертой стадии способа согласно настоящему изобретению соединение серебра-СМС диспергируют и абсорбируют в субстрате. Субстрат должен быть способен диспергировать и абсорбировать соединение серебра-СМС и может представлять собой абсорбируемый материал, способный эффективно поглощать и экссудат, секретируемый из ран, и соединение серебра-СМС. В качестве субстрата можно использовать чистый (100%-ный) хлопковый нетканый материал или сетчатый материал.

[55] Диспергирование соединения серебра-СМС в субстрате может быть выполнено погружением субстрата в соединение серебра-СМС, выливанием соединения серебра-СМС в субстрат или распылением соединения серебра-СМС на субстрат, и оно конкретно не ограничивается этими способами диспергирования.

[56] На пятой стадии способа согласно настоящему изобретению субстрат, в котором диспергировано соединение серебра-СМС, сушат при комнатной температуре или используя сушилку. Предпочтительно выполнять сушку субстрата в сушильной печи или используя горячий воздух. Сушку субстрата можно выполнить без какого-либо конкретного ограничения любым способом, общеизвестным в данной области.

[57] Условия сушки специально не ограничиваются. Например, в случае, когда субстрат представляет собой чистый (100%) хлопок, сушку предпочтительно выполняют при 200°C или ниже. Когда субстрат сушат выше 200°C, физические свойства хлопка ухудшаются и таким образом нельзя достичь намеченных эффектов.

[58] Поскольку СМС может поглощать и накапливать влагу в количестве, в десять и более раз превышающем его массу, то противомикробные влажные раневые повязки, изготовленные способом по настоящему изобретению, при прикреплении к ранам обеспечивают и поддерживают влажную среду, эффективную для лечения ран. Кроме того, поскольку серебро связано с СМС, то раневые повязки по настоящему изобретению обеспечивают бактерицидные и противомикробные действия на раны. Поэтому раневые повязки по настоящему изобретению исключают необходимость в дополнительной стерилизации и дезинфекции ран, за исключением загрязненных раневых участков.

[59] В соответствии с другим способом по настоящему изобретению высушенное соединение серебра-СМС может быть измельчено в порошок для образования гидрогеля или гидрополимера, который используется для изготовления противомикробной влажной раневой повязки вложенного типа.

[60] Далее, противомикробные влажные раневые повязки по настоящему изобретению будут детальнее пояснены со ссылкой на сопровождающие чертежи. Чертежи могут быть преувеличены для содействия пониманию настоящего изобретения, но они никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

[61] Одинаковые элементы показаны одинаковыми ссылочными позициями, даже несмотря на то, что они изображены на различных чертежах, и их описание опущено.

[62] На фиг.1 схематически показана противомикробная влажная раневая повязка 10 согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения. Ссылочная позиция 11 обозначает соединение серебра-СМС, диспергированное в субстрате противомикробной влажной раневой повязки 10, ссылочная позиция 13 обозначает слой субстрата, ссылочная позиция 15 обозначает прилипающий при надавливании слой («самоклеющийся слой»), а ссылочная позиция 17 обозначает наружный слой защитной пленки. На фиг.1 соединение серебра-СМС 11, диспергированное в субстрате, преувеличено с целью большей ясности.

[63] Как показано на фиг.1, противомикробная влажная раневая повязка 10 по настоящему изобретению включает слой 13 субстрата, в котором диспергировано соединение 11 серебра-СМС, прилипающий при надавливании слой 15 и наружный слой 17 защитной пленки, уложенные послойно и соединенные друг с другом.

[64] Используемый здесь термин «соединенные» означает, что соответствующие слои, составляющие раневую повязку 10 по настоящему изобретению, связаны друг с другом посредством клея, или термическим прессованием, или обработкой ультразвуком. Альтернативно, этот термин означает, что раствор, составляющий один слой из этих слоев, наносится в виде покрытия на другие составляющие слои так, что все слои прикреплены и связаны друг с другом, и предназначен охватывать простые слоистые материалы.

[65] Соединение 11 серебра-СМС, диспергированное в слое 13 субстрата, представляет собой соединение, в котором ионы водорода гидроксильных групп (ОН^-) СМС замещены ионами серебра.

[66] В качестве субстрата, в котором диспергировано соединение 11 серебра-СМС, можно использовать чистый (100%-ный) хлопковый нетканый материал или сетчатый материал. СМС со связанным серебром может поглощать влагу в количестве, в десять или более раз превышающем ее массу. Поэтому, поскольку влажная раневая повязка 10 по настоящему изобретению имеет высокую способность поглощать и накапливать влагу, она обеспечивает эффективную для заживления ран влажную среду благодаря соединению 11 серебра-СМС и ингибирует размножение вредных бактерий вследствие противомикробной и бактерицидной активности серебра.

[67] В противомикробной влажной раневой повязке 10 по настоящему изобретению наружный слой 17 защитной пленки расположен снаружи слоя 13 субстрата и служит для того, чтобы препятствовать поглощенному в слое 13 субстрата раневому экссудату (секрециям) выделяться во внешнюю среду и высыхать, тем самым поддерживая влажную среду. Кроме того, наружный слой 17 защитной пленки предотвращает проникновение воды, бактерий и загрязнений из внешней среды.

[68] Подходящие материалы для наружного слоя 17 защитной пленки включают материалы, обычно используемые в данной области, и предпочтительно представляют собой полиуретан, полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид и им подобные. Эти материалы могут предотвратить проникновение бактерий и загрязнений, например, воды из внешней среды. Кроме того, поскольку наружный слой 17 защитной пленки впускает внутрь воздух, он может обеспечить возможность дыхания кожи. Кроме того, поскольку наружный слой 17 защитной пленки является сильно растягивающимся и сокращающимся, то раневую повязку 10 по настоящему изобретению можно подходящим образом использовать в областях суставов.

[69] Наружный слой 17 защитной пленки является большим по размеру, чем слой 13 субстрата, а прилипающий при надавливании слой 15 может быть образован нанесением прилипающего при надавливании клея на поверхности, соприкасающиеся с кожей. Образованный таким образом прилипающий при надавливании слой 15 прикрепляется к наружному слою 9 защитной пленки и служит для плотной фиксации наружного слоя 9 защитной пленки к коже с тем, чтобы предотвратить отделение раневой повязки 10 от кожи.

[70] Для образования прилипающего при надавливании слоя 15 можно использовать любой клей, при условии, что он является широко применяемым в данной области и не вызывает никакого раздражения кожи.

[71] Противомикробная влажная раневая повязка 20 согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения показана на фиг.2. Как показано на фиг.2, противомикробная влажная раневая повязка 20 включает прилипающий при надавливании слой 23, слой 21, содержащий порошок серебра-СМС, и наружный слой 25 защитной пленки.

[72] Слой 21, содержащий порошок серебра-СМС, образован сушкой раствора соединения серебра-СМС, измельчением высушенного соединения серебра-СМС в порошок с последующим образованием гидрогеля. Слой 21, содержащий порошок серебра-СМС, расположен на наружном слое 25 защитной пленки, а на них расположен прилипающий при надавливании слой 23. Слой 21, содержащий порошок серебра-СМС, может поглощать влагу в количестве, в десять или более раз превышающем его массу. В результате влажная раневая повязка 20 по настоящему изобретению поглощает раневой экссудат для обеспечения влажной среды. Поскольку влажная раневая повязка 20 по настоящему изобретению поддерживает влажную среду, она не вызывает боли во время ее удаления с целью замены и предотвращает отслаивание тканей кожи от раны, не оставляя рубцов. Кроме того, присутствие серебра, связанного с влажной раневой повязкой, позволяет ингибировать размножение вредных бактерий в раневых участках.

[73] Наружный слой 25 защитной пленки служит для предотвращения выделения наружу влаги, поглощенной в слое 21, содержащем порошок серебра-СМС, и высыхания этой влаги на окружающем воздухе, так что влажная раневая повязка 20 поддерживает влажную среду для того, чтобы добиться среды, эффективной для заживления ран. Материал для наружного слоя 25 защитной пленки может быть таким же самым, как и для наружного слоя 17 защитной пленки. Клей для образования прилипающего при надавливании слоя 23 может быть таким же самым, как и для образования прилипающего при надавливании слоя 15.

[74] Вариант изобретения

[75] ПРИМЕРЫ

[76] Теперь настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на следующие примеры. Однако эти примеры не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

[77] Препаративные Примеры 1-8

[78] AgCl растворяли в 25 мл аммиачной воды для диссоциации ионов серебра. При этом концентрации этого серебросодержащего соединения доводили до 0,00001% (мас./об.), 0,001% (мас./об.), 0,1% (мас./об.), 0,5% (мас./об.), 1% (мас./об.), 2% (мас./об.), 3% (мас./об.) и 6,0% (мас./об.) (Препаративные Примеры 1-8 соответственно), а концентрации гидроксида аммония доводили до 0,1%, 1,0%, 5,0%, 10,0%, 15,0%, 20,0%, 25,0% и 30% (Препаративные примеры 1-8 соответственно). 0,1 г, 0,2 г, 0,3 г, 0,5 г, 1,0 г, 2,5 г, 5,0 г и 10,0 г твердой СМС (Препаративные примеры 1-8 соответственно) взвешивали и растворяли в 5 мл этанола для получения растворов.

[79] Каждый из содержащих ионы серебра растворов смешивали и подвергали реакции с каждым из растворов СМС для получения соединений серебра-СМС. Каждое из соединений серебра-СМС выливали в/на лист чистого хлопкового нетканого материала (размер 10 см × 10 см, масса 180 г, толщина 1 мм) для абсорбирования соединения в этот лист и сушили в горячем воздухе при примерно 95°C с получением противомикробных влажных раневых повязок, в которых серебро в форме оксида серебра было связано с СМС.

[80] Пример 1

[81] Для оценки противомикробной активности противомикробной влажной раневой повязки, изготовленной в Препаративном Примере 4, провели испытание на противомикробную активность противомикробной влажной раневой повязки с помощью способа тестирования ААТСС 147-1998 (тест HALO) в Корейском институте Korea FITI Testing & Research Institute. В качестве испытываемых штаммов использовали Staphylococcus aureus (ATCC 6538) и Klepsiella pneumoniae (ATCC 4352). Результаты испытаний на противомикробную активность противомикробной влажной раневой повязки показаны на фиг.3а и 3b. Как видно по фотографиям на фиг.3а и 3b, на задней поверхности испытываемых образцов не наблюдалось размножение бактерий, что демонстрирует наличие превосходной противомикробной активности у раневой повязки по настоящему изобретению.

[82] Пример 2

[83] Анализ с целью измерения содержания серебра в противомикробной влажной раневой повязке, изготовленной в Препаративном Примере 4, и имеющихся в продаже раневых повязках был заказан в Корейском институте Korea FITI Testing & Research Institute. После того как образцы были разрушены с использованием кислоты, содержание серебра в образцах анализировали с использованием оптического эмиссионного спектрометра с индуктивно связанной плазмой (ICP-OES). Результаты анализа показаны в таблице.

[84]

[85]

Продукт Содержание серебра (мг/кг) Acticoat 56650,0 Aquacel Ag 751,0 Продукт по настоящему изобретению (0,5% мас./об.) 84,1

[86] Результаты в таблице подтверждают, что содержание серебра в раневой повязке согласно настоящему изобретению является самым низким. Следовательно, поскольку раневая повязка по настоящему изобретению, содержащая соединение серебра-СМС, имеет более низкое содержание серебра, чем имеющиеся в продаже раневые повязки, то серебро меньше растворяется из раневой повязки, и таким образом клетки, необходимые для заживления ран, защищены от беспорядочного неблагоприятного воздействия при растворении серебра.

[87] Хотя выше были в иллюстративных целях описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области будет понятно, что возможны различные модификации, дополнения и замещения без отхода от объема и сущности изобретения, раскрытого в сопровождающей формуле изобретения.

[88] Промышленная применимость

[89] Как очевидно из приведенного выше описания, поскольку в противомикробных влажных раневых повязок по настоящему изобретению серебро химически связано с СМС, то клетки, необходимые для заживления ран, защищены от неблагоприятного воздействия при растворении серебра. Кроме того, поскольку противомикробные влажные раневые повязки по настоящему изобретению обеспечивают эффективную для заживления ран влажную среду благодаря превосходной поглощающей способности СМС, то раны залечиваются, не оставляя рубцов на ранах. Кроме того, влажные раневые повязки не вызывают боли во время их удаления с целью замены и обеспечивают выгодные эффекты, включая ингибирующие воздействия на размножение бактерий в ранах ввиду присутствия серебра.

Изобретение относится к области медицины. Описан способ изготовления противомикробной влажной раневой повязки со связанным серебром. Серебросодержащее соединение добавляют к 0,1-30%-ному водному раствору щелочного растворителя с диссоциацией ионов серебра из серебросодержащего соединения, растворяют CMC в воде или органическом растворителе с получением раствора CMC, содержащий ионы серебра раствор смешивают с раствором CMC, так что ионы водорода (H⁺) гидроксильных групп CMC замещаются ионами серебра с получением соединения серебра-СМС, это соединение серебра-СМС диспергируют, и абсорбируют в субстрате, и этот субстрат сушат. Раневая повязка не прилипает к поверхности ран. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

1. Способ изготовления противомикробной повязки со связанным серебром для влажного ведения ран, включающий стадии:
добавления хлорида серебра (AgCl) к 0,1-30%-ному водному раствору NH₄OH с диссоциацией ионов серебра из хлорида серебра;
растворения карбоксиметилцеллюлозы натрия (C₆H₉OCH₂COONa, CMC) в воде или органическом растворителе с получением раствора CMC;
смешивания содержащего ионы серебра раствора, полученного на стадии добавления, с раствором CMC, полученным на стадии растворения, так что ионы водорода (H⁺) гидроксильных групп CMC замещаются ионами серебра с получением соединения серебра-СМС;
диспергирования и абсорбирования соединения серебра-СМС в субстрате;
и сушки субстрата.

2. Способ по п.1, в котором хлорид серебра добавляют в количестве от 0,00001 до 20,0% (мас./об.).

3. Способ по п.1, в котором органический растворитель представляет собой этанол, изопропиловый спирт или их смесь.

4. Способ по п.1, в котором субстрат представляет собой чистый (100%-ный) хлопковый нетканый материал или сетчатый материал.

5. Способ по п.1, в котором сушку выполняют при температуре от комнатной до 200°С.

6. Способ изготовления противомикробной повязки со связанным серебром для влажного ведения ран, включающий стадии:
добавления хлорида серебра к 0,1-30%-ному водному раствору NH₄OH с диссоциацией ионов серебра из хлорида серебра;
растворения CMC в воде или органическом растворителе с получением раствора CMC;
смешивания содержащего ионы серебра раствора, полученного на стадии добавления, с раствором CMC, полученным на стадии растворения, так что ионы водорода (Н⁺) гидроксильных групп CMC замещаются ионами серебра с получением соединения серебра-СМС; и
сушки и измельчения соединения серебра-СМС в порошок.

7. Способ по п.6, в котором хлорид серебра добавляют в количестве от 0,00001 до 20,0% (мас./об.).

8. Способ по п.6, в котором органический растворитель представляет собой этанол, изопропиловый спирт или их смесь.

9. Способ по п.6, в котором сушку выполняют при температуре от комнатной до 200°С.

10. Противомикробная повязка со связанным серебром для влажного ведения ран, включающая прилипающий при надавливании слой, соприкасающийся с кожей, слой, в котором соединение серебра-СМС диспергировано в субстрате (т.е. слой субстрата), и наружный слой защитной пленки, уложенные послойно и соединенные друг с другом, при этом соединение серебра-СМС содержит структуры AgO-CMC, образованные замещением ионов водорода гидроксильных групп (ОН^-) CMC ионами серебра.

11. Повязка по п.10, в которой слой субстрата образован способом, включающим стадии:
добавления хлорида серебра к 0,1-30%-ному водному раствору NH₄OH с диссоциацией ионов серебра из хлорида серебра;
растворения CMC в воде или органическом растворителе с получением раствора CMC;
смешивания содержащего ионы серебра раствора с раствором CMC, так что ионы водорода (H⁺) гидроксильных групп CMC замещаются ионами серебра с получением соединения серебра-СМС;
диспергирования и абсорбирования соединения серебра-СМС в субстрате;
и сушки субстрата.

12. Повязка по п.11, в которой субстрат представляет собой чистый (100%-ный) хлопковый нетканый материал или сетчатый материал.

13. Повязка по п.10, в которой наружный слой защитной пленки является большим по размеру, чем слой субстрата, а прилипающий при надавливании слой образован нанесением прилипающего при надавливании клея на поверхности, соприкасающиеся с кожей.

14. Противомикробная повязка со связанным серебром для влажного ведения ран, включающая прилипающий при надавливании слой, соприкасающийся с кожей, слой, содержащий порошок соединения серебра-СМС, и наружный слой защитной пленки, уложенные послойно и соединенные друг с другом, при этом соединение серебра-СМС содержит структуры AgO-CMC, образованные замещением ионов водорода гидроксильных групп (ОН^-) CMC ионами серебра.

15. Повязка по п.14, в которой слой, содержащий порошок соединения серебра-СМС, образован способом, включающим стадии:
добавления хлорида серебра к 0,1-30%-ному водному раствору NH₄OH с диссоциацией ионов серебра из хлорида серебра;
растворения CMC в воде или органическом растворителе с получением раствора CMC;
смешивания содержащего ионы серебра раствора с раствором CMC, так что ионы водорода (Н⁺) гидроксильных групп CMC замещаются ионами серебра с получением соединения серебра-СМС; и
сушки и измельчения соединения серебра-СМС в порошок.

16. Повязка по п.14, в которой слой, содержащий порошок соединения серебра-СМС, относится к типу гидрогеля или гидрополимера.