ПРОИЗВОДНЫЕ 3-КАРБАМОИЛ-2-ПИРИДОНА Российский патент 2010 года по МПК C07D213/82 C07D213/85 C07D215/54 C07D215/56 C07D221/16 C07D401/06 C07D401/12 C07D405/06 C07D405/12 C07D409/12 C07D413/12 C07D417/12 C07D491/52 C07D495/04 A61K31/4365 A61K31/4412 A61K31/4439 A61K31/455 A61K31/55 A61K31/5377 A61K31/496 A61K31/506 A61K31/517 A61K31/5375 A61K31/4523 A61P17/00 

Изобретение относится к производным 3-карбамоил-2-пиридона, обладающим агонистической активностью по отношению к каннабиноидному рецептору, к их фармацевтическим композициям и медицинскому применению.

Каннабиноид (CB) был открыт в 1960 г. в качестве основного активного вещества марихуаны, которое при приеме внутрь действует преимущественно через центральную нервную систему, вызывая иллюзии, эйфорию, потерю ориентации во времени и пространстве и т.п.

В 1990 г. было обнаружено, что в центральной нервной системе, например, в головном мозге, существует каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1), семь трансмембранных участков которого связаны с G-белком, и, кроме того, что агонисты данного рецептора принимают участие в осуществлении более высокого порядка функционирования мозга путем подавления высвобождения нейромедиаторов посредством регуляции системы передачи сигнала в клетке, например, путем регуляции активности аденилатциклазы, Ca²⁺-каналов типов N и P/Q, активации потенциалзависимого К⁺-канала и активации киназы МАР через данный рецептор, кроме того, было обнаружено, что указанный рецептор существует также в периферических тканях и обладает минорной активностью в системах, не относящихся к нервной системе, например, он обладает противовоспалительной активностью и смягчает бульбарную гипотонию и мышечный спазм. Также обнаружено, что в иммунных тканях, таких как селезенка, присутствует каннабиноидный рецептор типа 2 (CB2), и что агонисты данного рецептора подавляют активацию иммуноцитов или воспалительных клеток, проявляя иммуносупрессивную активность, противовоспалительную активность и анальгетическую активность (непатентная публикация 1). После обнаружения указанных фактов началось интенсивное изучение возможности применения агонистов каннабиноидных рецепторов в медицине.

Применение каннабиноидных рецепторов в качестве лекарственных средств уже описано, например, для лечения аллергических заболеваний используют производные хинолона (патентные публикации 1, 2, 3, 4 и 5), производные 3,4-дигидроизохинолина (патентная публикация 6), производные пиридона (патентная публикация 7) и другие производные хинолона (патентная публикация 8). Более того, в патентных публикациях 10 и 11 описана противозудная активность данных соединений.

Зуд является разновидностью биологической реакции, причем известен периферический зуд и центральный зуд. Например, легкий зуд, включающий воспалительные реакции, такие как отек, атопический дерматит, сыпь, старческий ксероз и контактный дерматит, представляет собой периферический зуд, возникающий при активации нервных окончаний (рецепторы зуда) сенсорных нервных волокон, находящихся на границе эпидермиса и дермы, под действием химических, физических, электрических и т.п. стимулов. С другой стороны, рефракторный зуд, например, системный дерматит пациента с почечной недостаточностью, возникающий после гемодиализа, считается центральным зудом, вызываемым связыванием опиоидного пептида с рецептором.

Лекарственные средства, используемые в настоящее время для лечения зуда, включают, например, дифенгидрамин и кротамитон. Первый эффективен в качестве антигистаминного средства при отеках и сыпи, опосредованных гистамином, но не эффективен при других видах зуда. Последний обладает также противовоспалительной активностью в результате добавления стероидного лекарственного средства и используется в виде мази для лечения зуда от экземы и т.п., однако механизм его действия пока точно не известен.

К слову сказать, атопический дерматит представляет собой кожное заболевание, сопровождающееся очень сильным зудом и воспалением кожи с атопическим расположением, а также снижением барьерной функции с чередованием бугорков и впадин. В настоящее время существует только два вида лекарственных средств, снижающих воспаление с доказанной эффективностью, а именно, стероиды для внутреннего и наружного применения и кальцийнейрин-ингибирующие лекарственные средства, которые называют средствами с иммунодепрессивной активностью или иммунорегулирующими средствами и используют для наружного применения, такие как такролимус и эридал. Однако данные лекарственные средства имеют серьезные недостатки, такие как устойчивость к стероидам у некоторых пациентов, различные системные и локальные побочные эффекты и возобновление симптомов после отмены стероидов. Более того, хотя иммунорегулирующее средство для наружного применения, механизм действия которого сильно отличается от механизма действия стероидов, используемых для наружного применения, является высокоэффективным, особенно, в случае экзантемы в области лица и шеи, оно оказывает характерное стимулирующее действие на кожу, его запрещается применять, особенно, на поверхности эпидермолиза, наблюдающейся при атопическом дерматите и т.п., и его применение требует подробной документации и повышенного внимания. Указанные лекарственные средства против атопического дерматита обеспечивают симптоматическое лечение, заключающееся в умеренном снижении симптомов, но не приводят к регрессии заболевания и устранению его причин (непатентная публикация 2).

С другой стороны, под зудом подразумевается ощущение, вызывающее желание чесать, сдирать, дуть и т.п., которое сопутствует зуду и относится к признакам атопического дерматита, которые более всего осложняют жизнь пациента. То есть, если зуд, под которым понимается не только чесотка и от которого больше всего страдает пациент, уменьшить или смягчить, это приведет к улучшению QOL (качества жизни), однако также может иметь место косвенный эффект, заключающийся в том, что состояние экзантемы улучшается в результате уменьшения желания чесаться. В свете вышесказанного желательно разработать безопасное противозудное средство, которое позволит снизить количество лекарственного средства симптоматического лечения или совсем устранить его, которое является эффективным и может переноситься при длительном введении.

В качестве разновидности такого лекарственного средства указывается средство для наружного применения, которое действует только на участке нанесения и дает возможность избежать системного эффекта, имеющего место при внутреннем применении. То есть, в отличие от средств для перорального применения, которые абсорбируются из пищеварительного тракта, появился чрескожный линимент для наружного применения, который обеспечивает абсорбцию лекарственного средства непосредственно в пораженном заболеванием участке путем высвобождения нулевого порядка, дает возможность избежать эффекта первого прохождения через печень и дозо-зависимых системных побочных эффектов, и, кроме того, он дает возможность регулировать концентрацию лекарственного средства в пораженном заболеванием участке в течение длительного времени, преимуществом данного лекарственного средства также является возможность его безопасного использования при часто встречающихся кожных заболеваниях, особенно, у пожилых людей, больных людей и младенцев. На самом деле, хотя стероидные лекарственные средства обладают высокой противовоспалительной активностью и сопутствующей ей противозудной активностью, их не используют для перорального применения за исключением ремиссии особо тяжелых симптомов. С другой стороны, хорошо известно, что кожа обладает мощной барьерной функцией в отношении многих препаратов, поэтому лекарственные средства, эффективные при пероральном введении, не имеют необходимой эффективности при кожном введении.

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования, в результате которых было обнаружено, что при нанесении производного 3-карбамоил-2-пиридона, показанного ниже, на участок кожи, пораженный заболеванием, указанное производное действует непосредственно на периферический каннабиноидный рецептор, проявляя превосходную противозудную активность.

Хотя производные пиридона, подобно указанным соединениям настоящего изобретения, являются коммерчески доступными и поставляются Interbioscreen Corp., Interchim Corp., Asinex Corp. и Ambinter Sarl Corp. в качестве реагентов, фармакологическая активность данных соединений не описана.

(Патентная публикация 1)

Международная публикация № 99/02499, проспект

(Патентная публикация 2)

Международная публикация № 00/40562, проспект

(Патентная публикация 3)

Международная публикация № 2004/103974, проспект

(Патентная публикация 4)

Международная публикация № 04/103974, проспект

(Патентная публикация 5)

Международная публикация № 04/104000, проспект

(Патентная публикация 6)

Международная публикация № 02/10135, проспект

(Патентная публикация 7)

Международная публикация № 02/053543, проспект

(Патентная публикация 8)

Международная публикация № 03/061699, проспект

(Патентная публикация 9)

Международная публикация № 02/065997, проспект

(Патентная публикация 10)

Международная публикация № 03/035109, проспект

(Патентная публикация 11)

Международная публикация № 03/070277, проспект

(Непатентная публикация 1)

Nature, 1993, vol. 365, p.61-65

(Непатентная публикация 2)

Руководство Японской ассоциации дерматологов по лечению атопического дерматита, 2004, исправленное издание, “Japanese skin society magazine”, 2004, p. 114-135

Предлагаются соединения, обладающие агонистической активностью по отношению к каннабиноидному рецептору, в особенности, соединения, обладающие превосходной абсорбцией при чрескожном или пероральном введении. В частности, предлагаются фармацевтические композиции, лекарственные средства против атопического дерматита и противозудные средства, особенно, противозудные средства для перорального введения и наружного применения, которые содержат указанные соединения в качестве активного ингредиента.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что описанные ниже 3-карбамоил-2-пиридоновые производные, которые являются активными агонистами каннабиноидного рецептора, обладают низкой ингибирующей активностью в отношении фермента (CYP), небольшими побочными эффектами, связанными с центральной нервной системой, превосходной фотостабильностью и/или замечательной абсорбцией при чрескожном или пероральном введении. Более того, было обнаружено, что фармацевтическую композицию, которая содержит указанное соединение в качестве активного ингредиента, можно эффективно использовать в качестве лекарственного средства против атопического дерматита, а также в качестве противозудного средства, особенно, противозудного средства для перорального введения и наружного применения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к:

1) соединению формулы (I):

где R¹ означает C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A, C2-C8алкенил или C2-C8алкинил;

R² означает C1-C6алкил или C1-C6алкокси C1-C6алкил;

R³ означает C1-C6алкил или C1-C6алкокси; или

R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо, которое может быть замещено одной группой, выбранной из -O-, -S-, -SO- и -SO₂-;

R⁴ означает водород или гидрокси;

G означает группу, представленную формулой:

где R⁵ означает водород или C1-C6алкил;

X¹ означает одинарную связь, C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, C2-C4алкенилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, или C2-C4алкинилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B;

X² означает C1-C8алкилен, который может быть замещен одной или двумя группами -O- или -NR⁶-, где R⁶ означает водород, C1-C8алкил или бензил, и может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, C3-C8циклоалкендиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, арилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, или неароматический гетероциклодиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C;

X³ означает одинарную связь, C1-C4алкилен, который может быть заменен гетероатомом и может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, C2-C4алкенилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, C2-C4алкинилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B, или карбонил;

группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^a означает C1-C8алкил и n равен 0, 1 или 2;

группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^b означает водород или C1-C8алкил; p равен 0, 1 или 2; q равен целому числу от 1 до 4;

Y означает -O-, -S-, -N(R⁶)-, где R⁶ означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, или группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R⁷ означает C1-C8алкил; m равен 1 или 2;

Z означает водород, C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E, группу, представленную формулой: -C(NH₂)-NR⁸-CO-NR⁸R⁹, где R⁸, каждый независимо означает водород или C1-C8алкил, или группу, представленную формулой: -C(=W)-R¹⁰, где R¹⁰ означает C1-C8алкил, гидроксиС1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, гидразино, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E; W означает атом кислорода или атом серы;

группа заместителей A: галоген, C3-C8циклоалкил, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, циано, азид, нитро, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R¹¹, где R¹¹ означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;

группа заместителей B: галоген, C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A, C3-C8циклоалкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкилен, который может быть замещен одной группой -O-, гидрокси, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, циано, азид, нитро, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R¹², где R¹² означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;

группа заместителей C: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, оксо, циано, азид, нитро и фенил;

группа заместителей D: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, гидрокси, C1-C8алкокси, гидроксиС1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, карбокси, циано, азид, нитро, три(C1-C8алкил)аммоний, ди(C1-C8алкил)бензиламмоний, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, группа, представленная формулой: -C(=O)-R¹³, где R¹³ означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группу, представленную формулой: -O-C(=O)-R¹⁴, где R¹⁴ означает C1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, C1-C8алкокси, C3-C8циклоалкилокси, C6-C14арилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, пиперидино, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;

группа заместителей E: C1-C8алкил, (C1-C8алкил)карбонил, (C1-C8алкокси)карбонил, (C6-C14арил)карбонил, гетероарилкарбонил, (амино, необязательно замещенный одной или двумя группами C1-C8алкил или C6-C14арил)карбонил, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил и гетероарилсульфонил;

группа заместителей F: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, метилендиокси, бензилокси, карбамоил, необязательно замещенный одной или двумя группами C1-C8алкил, циано, азид, нитро, оксо и фенил;

при условии, что, если -X¹-X²-X³-C(=O)-Y-Z означает группу, представленную формулой (II):

то R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, не образуют 6-членное неароматическое углеродное кольцо;

его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

2) соединению по пункту 1), где R¹ означает C1-C5алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A, или C4-C5алкенил, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

3) соединению по пункту 1), где R¹ означает н-бутил, изопентил, 3-метил-2-бутенил, 4,4,4-трифторбутил, 2-метилоксиэтил, циклогексилметил или (фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F)метил, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

4) соединению по любому из пунктов 1)-3), где R² означает C1-C4алкил или C1-C4алкилокси C1-C4алкил, и R³ означает C1-C4алкил или C1-C4алкилокси, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

5) соединению по любому из пунктов 1)-3), где R² означает этил, н-пропил, изопропил или метилоксиметил, и R³ означает метил, этил или метилокси, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

6) соединению по любому из пунктов 1)-3), где R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют неароматическое 7-10-членное углеродное кольцо, необязательно замещенное C1-C4алкилом, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

7) соединению по любому из пунктов 1)-3), где R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют неароматическое 8-членное углеродное кольцо, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

8) соединению по любому из пунктов 1)-7), где R⁴ означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

9) соединению по любому из пунктов 1)-8), где R⁵ означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

10) соединению по любому из пунктов 1)-9), где X¹ и X³ обозначают одинарную связь, и X² означает линейный C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей B, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

11) соединению по любому из пунктов 1)-9), где X¹ и X³, каждый независимо означает одинарную связь или C1-C3алкилен, и X² означает C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

12) соединению по любому из пунктов 1)-9), где X¹ означает одинарную связь, X³ означает C1-C3алкилен или C2-C3алкенилен, и X² означает гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

13) соединению по любому из пунктов 1)-12), где Y означает -O-, Z означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

14) соединению по любому из пунктов 1)-12), где Y означает -N(R⁶)-, где R⁶ является таким, как определено в пункте 1), его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

15) соединению по любому из пунктов 1)-12), где Y означает группу, представленную формулой:

где m является таким, как определено в пункте 1), его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

16) соединению формулы (II)

где R^1A означает C1-C6алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей G, C3-C6алкенил, или C3-C6алкинил;

R^2A означает C1-C4алкил или C1-C4алкокси C1-C4алкил;

R^3A означает C1-C4алкил или C1-C4алкокси; или

R^2A и R^3A, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо;

R^4A означает водород или гидрокси;

R^15A означает водород или C1-C4алкил;

X^1A означает одинарную связь или C1-C3алкилен;

X^2A означает линейный C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей H, C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей I, или гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей I;

X^3A означает одинарную связь, C1-C3алкилен, или C2-C3алкенилен;

группа заместителей G: галоген, C3-C8циклоалкил, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, циано, азид, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J, и гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J;

группа заместителей H: галоген, C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей G, C3-C8циклоалкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкилен, который может быть заменен одной группой -O-, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J, и неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J;

группа заместителей I: галоген, C1-C8алкил и фенил;

группа заместителей J: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, циано, нитро и фенил;

его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

17) соединению по пункту 16), где группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где Me означает метил; Et означает этил; n-Pr означает н-пропил; i-Pr означает изопропил,

группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где Me означает метил; Et означает этил; n-Pr означает н-пропил; i-Pr означает изопропил; R^15A является таким, как определено в пункте 16);

его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

18) соединению по пункту 17), где R^15A означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

19) фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пунктов 1)-18) в качестве активного ингредиента;

20) фармацевтической композиции по пункту 19), которая представляет собой средство для лечения атопического дерматита;

21) фармацевтической композиции по пункту 19), которая представляет собой противозудное средство;

22) применению соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пунктов 1)-18) для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения атопического дерматита;

23) способу профилактики и/или лечения атопического дерматита у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пунктов 1)-18), и облегчая, таким образом, его симптомы;

24) применению соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пунктов 1)-18) для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения зуда;

25) способу облегчения зуда у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пунктов 1)-18), и

26) соединению формулы:

где R^16B означает гидрокси, C1-C4алкилокси или хлор;

и его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

Кроме того, следующие аспекты включены в настоящее изобретение.

Аспект настоящего изобретения относится к:

{1} соединению формулы (BB):

где R^Ba означает C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A, C2-C8алкенил или C2-C8алкинил;

R^Bb означает C1-C6алкил;

R^Bc означает C1-C6алкил или C1-C6алкокси; или

R^Bb и R^Bc, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо, которое может быть замещено одной группой, выбранный из -O-, -S-, -SO- и -SO₂-;

R^Bd означает водород или гидрокси;

G^B означает группу, представленную формулой:

где R^Be означает водород или C1-C6алкил;

X^Ba означает одинарную связь или C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B;

X^Bb означает C1-C8алкилен, который может быть заменен одной или двумя группами -O- или -NR^Bf-, где R^Bf означает водород, C1-C8алкил или бензил, и необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B^Bb, C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc, C3-C8циклоалкендиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc, арилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc, или неароматический гетероциклодиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc;

X^Bc означает одинарную связь, C1-C4алкилен, который может быть заменен гетероатомом и необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B^Bb, C2-C4алкенилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B^Bb, или карбонил;

кольцо G^Ba означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^Bj означает C1-C8алкил; n равен 0, 1 или 2;

кольцо G^Bb означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^Bk означает водород или C1-C8алкил; s означает 0, 1 или 2; t равен целому числу от 1 до 4;

Y^Ba означает -O-, -S-, -N(R^Bz)-, где R^Bz означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D^Bd, или

группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^Bg означает C1-C8алкил; m равен 1 или 2;

Z^Ba означает водород, C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D^Bd, C3-C12циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, группу, представленную формулой: -C(NH₂)-NR^Bha-CO-NR^BhbR^Bi, где R^Bha, R^Bhb и R^Bi каждый независимо означает водород или C1-C8алкил, или группу, представленную формулой: -C(=W^Ba)-R^Bl, где R^Bl означает C1-C8алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей D^Bd, гидроксиС1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, гидразино, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be; W^Ba означает атом кислорода или атом серы;

группа заместителей A^Be: галоген, C3-C8циклоалкил, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, циано, азид, нитро, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R^Bm, где R^Bm означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf;

группа заместителей B^Bb: галоген, C3-C8циклоалкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкилен, гидрокси, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, циано, азид, нитро, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, или гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R^Bn, где R^Bn означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf;

группа заместителей C^Bc: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, оксо, циано, азид, нитро и фенил;

группа заместителей D^Bd: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, гидрокси, C1-C8алкокси, гидроксиС1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, карбокси, циано, азид, нитро, три(C1-C8алкил)аммоний, ди(C1-C8алкил)бензиламмоний, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, группа, представленная формулой: -(=O)-R¹³, где R¹³ означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R^Bp, где R^Bp означает C1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, C1-C8алкокси, C3-C8циклоалкилокси, C6-C14арилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^Be, пиперидино, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf;

группа заместителей E^Be: C1-C8алкил, (C1-C8алкил)карбонил, (C1-C8алкокси)карбонил, (C6-C14арил)карбонил, гетероарилкарбонил, (амино, необязательно замещенный одной или двумя группами C1-C8алкил или C6-C14арил)карбонил, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил и гетероарилсульфонил;

группа заместителей F^Bf: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, метилендиокси, бензилокси, карбамоил, необязательно замещенный одной или двумя группами C1-C8алкил, циано, азид, нитро, оксо и фенил;

при условии, что, если -X^Ba-X^Bb-X^Bc-C(=)-Y^Ba-Z^Be означает группу, представленную формулой (BB),

то R^Bb и R^Bc, взятые вместе с соседними атомами углерода, не образуют 6-членное неароматическое углеродное кольцо;

его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{2} соединению по пункту {1}, где R^Ba означает C1-C4алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A^Ba, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{3} соединению по пункту {1} или {2}, где R^Ba означает н-бутил, циклогексилметил, или (фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^Bf)метил, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{4} соединению по любому из пунктов {1}-{3}, где R^Bb и R^Bc, каждый независимо означает C1-C4алкил, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{5} соединению по любому из пунктов {1}-{3}, где R^Bb и R^Bc, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют неароматическое 7-10-членное углеродное кольцо, необязательно замещенное C1-C4алкилом, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{6} соединению по любому из пунктов {1}-{5}, где R^Bd означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{7} соединению по любому из пунктов {1}-{6}, где R^Be означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{8} соединению по любому из пунктов {1}-{7}, где и X^Ba и X^Bc обозначают одинарные связи, и X^Bb означает линейный C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из C1-C6алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы заместителей B^Bb и группы заместителей B^Bb, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{9} соединению по любому из пунктов {1}-{7}, где X^Bb означает гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^Bc, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{10} соединению по любому из пунктов {1}-{9}, где Y^Ba означает -O-, и Z^Ba означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{11} соединению по любому из пунктов {1}-{9}, где Y^Ba означает -N(R^Bz)-, где R^Bz является таким, как определено в пункте {1}, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{12} соединению по любому из пунктов {1}-{9}, где Y^Ba означает группу, представленную формулой:

где u является таким, как определено в пункте {1};

его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

{13} фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пунктов {1}-{12} в качестве активного ингредиента,

{14} фармацевтической композиции по пункту {13}, которую можно использовать в качестве противозудного средства,

{15} фармацевтической композиции по пункту {13}, которую можно использовать в качестве противоастматического средства,

{16} фармацевтической композиции по пункту {1}, которую можно использовать в качестве терапевтического средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Кроме того, следующие аспекты включены в настоящее изобретение.

Аспект настоящего изобретения относится к:

[1] соединению формулы (A):

где R^a означает C1-C8алкил, необязательно замещенный одной-тремя группами заместителей, выбранными из группы заместителей A^a, C2-C8алкенил или C2-C8алкинил;

R^b означает C1-C6алкил;

R^c означает C1-C6алкил или C1-C6алкокси; или

R^b и R^c, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать 5-10-членный циклоалкен, содержащий одну двойную связь, который может быть замещен в кольце одной группой, выбранный из -O-, -S-, -SO- и -SO₂-;

R^d означает водород или гидрокси;

G означает группу, представленную формулой:

где R^e означает водород или C1-C6алкил;

X^a означает одинарную связь или C1-C4алкилен;

X^b означает C1-C8алкилен, который может быть заменен одной или двумя группами -O- или -N(R^f)-, где R^f означает водород и C1-C8алкил, или аралкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей B^b, C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^c, C3-C8циклоалкендиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^c, арилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^c, гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^c, или неароматический гетероциклодиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C^c;

X^C означает одинарную связь, C1-C4алкилен, C2-C4алкенилен, C2-C4алкинилен или карбонил;

кольцо G^a означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^j означает водород или C1-C8алкил;

кольцо G^b означает группу, представленную формулой:

где R^k означает C1-C8алкил; s равен 0, 1 или 2; t равен целому числу от 1 до 4;

Y^a означает -O-, -S-, -N(R^z)-, где R^z означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D^d, или группу, выбранную из групп, представленных формулами:

где R^g означает C1-C8алкил; u равен 1 или 2;

Z^a означает водород, C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D^d, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, группу, представленную формулой: -C(NH₂)-NR^ha-CO-NR^hbRⁱ, где R^ha, R^hb и Rⁱ, каждый независимо означает водород или C1-C8алкил, или группу, представленную формулой: -C(=W^a)-R^l, где R^l означает C1-C8алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей D^d, гидроксиС1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, гидразино, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e; W^a означает атом кислорода или атом серы;

группа заместителей A^a: галоген, C3-C8циклоалкил, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, циано, азид, нитро, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарилсульфонил необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, и группу, представленную формулой: -C(=O)-R^m, где R^m означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f;

группа заместителей B^b: галоген, C3-C8циклоалкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкилен, гидрокси, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, циано, азид, нитро, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, или гетероарил, необязательно замещенный одной-тремя группами заместителей, выбранными из группы заместителей F^f, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, и группу, представленную формулой: -C(=O)-Rⁿ, где Rⁿ означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;

группа заместителей C^c: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, циано, азид, нитро и фенил;

группа заместителей D^d: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, гидрокси, C1-C8алкокси, гидроксиС1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, галогенС1-C8алкокси, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, карбокси, циано, азид, нитро, три(C1-C8алкил)аммоний, ди(C1-C8алкил)бензиламмоний, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, группа, представленная формулой: -C(=O)-R^p, где R^p означает водород, C1-C8алкил, C1-C8алкокси, C1-C8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, и группа, представленная формулой: -O-C(=O)-R^q, где R^q означает C1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, C1-C8алкокси, C3-C8циклоалкилокси, C6-C14арилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей E^e, пиперидино, C6-C14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, или неароматические гетероциклические группы, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f;

группа заместителей E^e: C1-C8алкил, (C1-C8алкил)карбонил, (C1-C8алкокси)карбонил, (C6-C14арил)карбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, необязательно замещенный одной или двумя группами C1-C8алкил или C6-C14арил, C1-C8алкилсульфонил, C6-C14арилсульфонил и гетероарилсульфонил;

группа заместителей F^f: галоген, C1-C8алкил, галогенС1-C8алкил, гидрокси, C1-C8алкокси, галогенС1-C8алкокси, метилендиокси, бензилокси, карбамоил, необязательно замещенный одной или двумя группами C1-C8алкил, циано, азид, нитро, оксо и фенил;

однако, если -X^a-X^b-X^c-C(=O)-Y^a-Z^a означает группу, представленную формулой (B):

то R^b и R^c, взятые вместе с соседними атомами углерода, не образуют 6-членное неароматическое углеродное кольцо; его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[2] соединению по пункту [1], где R^a означает C1-C4алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей A^a, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[3] соединению по пункту [1] или [2], где R^a означает н-бутил, циклогексилметил или фенилметил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F^f, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[4] соединению по пунктам [1]-[3], где R^b и R^c, каждый независимо означает C1-C4алкил, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[5] соединению по любому из пунктов [1]-[3], где R^b и R^c, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют 7-10-членный циклоалкен, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[6] соединению по любому из пунктов [1]-[5], где R⁴ означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[7] соединению по любому из пунктов [1]-[6], где R^e означает водород, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[8] соединению по любому из пунктов [1]-[7], где X^a и X^c обозначают одинарные связи, и X^b означает C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из C1-C6алкила, необязательно замещенного группой, выбранной из группы заместителей B^b, и одним заместителем, выбранным из заместителя B^b, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[9] соединению по любому из пунктов [1]-[7], где X^b означает гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей C, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[10] соединению по любому из пунктов [1]-[9], где Y^a означает -O-, и Z^a означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[11] соединению по любому из пунктов [1]-[9], где Y^a означает -N(R^z)-, где R^z является таким, как определено в пункте [1], его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[12] соединению по любому из пунктов [1]-[9], где Y^a означает группу, представленную формулой:

где u является таким, как определено в пункте [1];

его фармацевтически приемлемым соли или сольвату;

[13] фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пунктов [1]-[12] в качестве активного ингредиента,

[14] противозудному средству, содержащему в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов [1]-[12].

Значения всех терминов объясняются ниже. В настоящем описании каждый термин используется в общем значении и при использовании отдельно или в сочетании с другими терминами имеет одно и то же значение.

Термин “галоген” включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода.

Термин “гетероатом” включает атом азота, атом кислорода и атом серы.

Термин "алкил" включает C1-C10 линейный или разветвленный алкил. В качестве примера можно привести метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается "алкил", который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “галогеналкил” включает C1-C10 линейный или разветвленный алкил, в котором один или несколько атомов галогена размещены в возможных для этого положениях. В качестве примера можно привести хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, хлорэтил (например, 2-хлорэтил и т.п.), дихлорэтил (например, 1,2-дихлорэтил, 2,2-дихлорэтил и т.п.), хлорпропил (например, 2-хлорпропил, 3-хлорпропил и т.п.) и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “галогеналкил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “гидроксиалкил” включает C1-C10 линейный или разветвленный алкил, в котором одна или несколько гидроксигрупп размещены в возможных для этого положениях. В качестве примера можно привести гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 7-гидроксигептил, 8-гидроксиоктил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “гидроксиалкил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Алкил из определения “алкилтио” является таким, как определенный выше ”алкил”. Примером “алкилтио” могут служить, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, н-гексилтио и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкилтио”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Алкил из определения “алкилкарбонил” является таким, как определенный выше “алкил”. Примером “алкилкарбонила” могут служить, например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, октаноил, лауроил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкилкарбонил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Алкил из определения “алкилсульфонил” является таким, как определенный выше “алкил”. Примером алкилсульфонила могут служить метансульфонил, этансульфонил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкилсульфонил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “циклоалкил” включает C3-C12циклоалкил. В качестве примера можно привести циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “циклоалкил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “алкенил” включает C2-C10 линейный или разветвленный алкил, содержащий одну или несколько двойных связей. В качестве примера можно привести винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1,3-бутадиенил, 3-метил-2-бутенил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкенил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “алкинил” включает C2-C10 линейный или разветвленный алкил, содержащий одну или несколько тройных связей. В качестве примера можно привести этинил, пропаргил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкинил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Алкил из определения “алкокси” является таким, как определенный выше “алкил”. Примером алкокси могут служить метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкокси”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “галогеналкокси” включает описанный выше алкокси, в котором один или несколько атомов галогена размещены в возможных для этого положениях. В качестве примера можно привести дихлорметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси (2,2,2-трифторэтокси и т.п.) и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “галогеналкокси”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Циклоалкил из определения “циклоалкилокси” является таким, как определенный выше “циклоалкил”. Примером “циклоалкилокси” могут служить циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “циклоалкил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Алкокси из определения “алкоксикарбонил” является таким, как определенный выше “алкокси”. Примером “алкоксикарбонила” могут служить метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил, н-гептилоксикарбонил, н-октилоксикарбонил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкоксикарбонил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “алкилен” включает C1-C10 линейный или разветвленный алкилен. В качестве примера можно привести метилен, этилен,

1-метилэтилен, 1-этилэтилен, 1,1-диметилэтилен,

1,2-диметилэтилен, 1,1-диэтилэтилен, 1,2-диэтилэтилен,

1-этил-2-метилэтилен, триметилен, 1-метилтриметилен,

2-метилтриметилен, 1,1-диметилтриметилен, 1,2-диметилтриметилен,

2,2-диметилтриметилен, 1-этилтриметилен, 2-этилтриметилен,

1,1-диэтилтриметилен, 1,2-диэтилтриметилен,

2,2-диэтилтриметилен, 2,2-ди-н-пропилтриметилен,

2-этил-2-метилтриметилен, тетраметилен, 1-метилтетраметилен,

2-метилтетраметилен, 1,1-диметилтетраметилен,

1,2-диметилтетраметилен, 2,2-диметилтетраметилен, пентаметилен,

гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен,

декаметилен и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкилен”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “линейный алкилен” включает линейный, то есть неразветвленный, алкилен. В качестве примера можно привести метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “линейный алкилен”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “алкенилен” включает C2-C10 линейный или разветвленный алкилен, содержащий одну или несколько двойных связей. В качестве примера можно привести винилен, 1-пропенилен, аллилен, изопропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 2-пентенилен, 1,3-бутадиенилен, 3-метил-2-бутенилен и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкенилен”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “алкинилен” включает C2-C10 линейный или разветвленный алкилен, содержащий одну или несколько тройных связей. В качестве примера можно привести этинилен, 1-пропинилен и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “алкинилен”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “циклоалкандиил” включает C3-C10 моноциклический или бициклический алкандиил. В качестве примера можно привести циклопропандиил, циклобутандиил, циклопентандиил, циклогександиил, циклогептандиил, циклооктандиил, бицикло[2,2,2]октандиил, бицикло[2,2,1]гептандиил, адамантилдиил и т.п. Один атом углерода может участвовать в образовании двух связей. В качестве примера можно привести циклогексан-1,1-диил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “циклоалкандиил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “циклоалкендиил” включает C3-C10 циклоалкендиил. В качестве примера можно привести циклопропендиил, циклобутендиил, циклопентендиил, циклогексендиил, циклогептендиил, циклооктендиил и т.п. Если это возможно, один атом углерода может участвовать в образовании двух связей. В качестве примера можно привести 2-циклогексен-1,1-диил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “циклоалкендиил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “арил” включает C6-14арил. В качестве примера можно привести фенил, нафтил, антрил, фенантрил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “арил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “аралкил” включает группы, в которых вышеуказанный “алкил” замещен вышеуказанным “арилом”. В качестве примера можно привести бензил, фенилэтил (например, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил), фенилпропил (1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил и т.п.), нафтилметил (например, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и т.п.).

Термин “арилдиил” включает C6-C14арилдиил. В качестве примера можно привести фенилен, нафтилен, антрилен, фенантрилен и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “арилдиил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Арил из определения “арилокси” является таким, как определенный выше “арил”. Примером “арилокси” могут служить фенокси, нафтокси (например, 1-нафтокси, 2-нафтокси и т.п.), антрилокси (например, 1-антрилокси, 2-антрилокси и т.п.), фенантрилокси (например, 1-фенантрилокси, 2-фенантрилокси и т.п.) и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “арилокси”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Арил из определения “арилкарбонил” является таким, как определенный выше “арил”. Примером “арилкарбонила” могут служить бензоил, нафтоил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “арилкарбонил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Арил из определения “арилсульфонил” является таким, как определенный выше ”арил”. Примером “арилсульфонила” могут служить фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.п. Если указано число атомов углерода, подразумевается “арилсульфонил”, который содержит число атомов углерода, находящееся в указанном интервале.

Термин “гетероарил” включает C1-C9 гетероарил, который содержит от одного до четырех атомов азота, кислорода и/или серы, например, фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-4-ил), тетразолил (например, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), тиадиазолил, изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), фуразанил (например, 3-фуразанил), пиразинил (например, 2-пиразинил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), бензофурил (например, 2-бензо[b]фурил, 3-бензо[b]фурил, 4-бензо[b]фурил, 5-бензо[b]фурил, 6-бензо[b]фурил, 7-бензо[b]фурил), бензотиенил (например, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил, 4-бензо[b]тиенил, 5-бензо[b]тиенил, 6-бензо[b]тиенил, 7-бензо[b]тиенил), бензимидазолил (например, 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил), дибензофурил, бензоксазолил, хиноксалил (например, 2-хиноксалил, 5-хиноксалил, 6-хиноксалил), циннолил (например, 3-циннолил, 4-циннолил, 5-циннолил, 6-циннолил, 7-циннолил, 8-циннолил), хиназолил (например, 2-хиназолил, 4-хиназолил, 5-хиназолил, 6-хиназолил, 7-хиназолил, 8-хиназолил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), фталазинил (например, 1-фталазинил, 5-фталазинил, 6-фталазинил), изохинолил (например, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), пурил, птеридинил (например, 2-птеридинил, 4-птеридинил, 6-птеридинил, 7-птеридинил), карбaзолил, фенантридинил, акридинил (например, 1-акридинил, 2-акридинил, 3-акридинил, 4-акридинил, 9-акридинил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), изоиндолил, феназинил (например, 1-феназинил, 2-феназинил), фенoтиадинил (например, 1-фенoтиадинил, 2-фенoтиадинил, 3-фенoтиадинил, 4-фенoтиадинил) и т.п.

Термин “гетероарилдиил” включает C1-C9 гетероарилдиил, содержащий от одного до четырех атомов азота, кислорода и/или серы, например, фурандиил, тиофендиил, пирролдиил, имидазолдиил, пиразолдиил, триазолдиил, тетразолдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, тиазолдиил, тиадиазолдиил, изотиазолдиил, пиридиндиил, пиридазиндиил, пиримидиндиил, фуразандиил, пиразиндиил, оксадиазолдиил, бензофурандиил, бензотиофендиил, бензимидазолдиил, дибензофурандиил, бензоксазолдиил, хиноксалиндиил, циннолиндиил, хиназолиндиил, хинолиндиил, фталазиндиил, изохинолиндиил, пуриндиил, птеридиндиил, карбазолундиил, фенантридиндиил, акридиндиил, индолиндиил, изоиндолиндиил, феназиндиил, фенoтиадиндиил и т.п.

Предпочтительный гетероарилдиил X² включает тиазол-1,4-диил, тиазол-1,5-диил, тиазол-3,5-диил, пиридин-2,5-диил, пиримидин-2,5-диил и т.п.

Гетероарил из определения “гетероарилкарбонил” является таким, как определенный выше “гетероарил”. Примером “гетероарилкарбонила” может служить пиридилкарбонил и т.п.

Гетероарил из определения “гетероарилсульфонил” является таким, как определенный выше “гетероарил”. Примером “гетероарилсульфонила” могут служить фурилсульфонил,

тиенилсульфонил, пирролилсульфонил, имидазолилсульфонил,

пиразолилсульфонил, триазолилсульфонил, тетразолилсульфонил,

оксазолилсульфонил, изоксазолилсульфонил, тиазолилсульфонил,

тиадиазолилсульфонил, изотиазолилсульфонил, пиридилсульфонил,

пиридазинилсульфонил, пиримидинилсульфонил, фуразанилсульфонил,

пиразинилсульфонил, оксадиазолилсульфонил, бензофурилсульфонил,

бензотиенилсульфонил, бензимидазолилсульфонил,

дибензофурилсульфонил, бензоксазолилсульфонил,

хиноксалилсульфонил, циннолилсульфонил, хиназолилсульфонил,

хинолилсульфонил, фталазинилсульфонил, изохинолилсульфонил,

пурилсульфонил, птеридинилсульфонил, карбaзолилсульфонил,

фенантридинилсульфонил, акридинилсульфонил, индолилсульфонил,

изоиндолилсульфонил, феназинилсульфонил, фенoтиадинилсульфонил и

т.п.

Термин “неароматическая гетероциклическая группа” включает C1-C9 неароматическое кольцо, содержащее от одного до четырех атомов азота, кислорода и/или серы, например, оксиран, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидино, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 1-пиразолидинил, 3-пиразолидинил, 4-пиразолидинил, пиперидино, 2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил, пиперазино, 2-пиперазинил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и т.п.

Термин “неароматический гетероциклодиил” включает C1-C9 неароматический циклодиил, содержащий от одного до четырех атомов азота, кислорода и/или серы, например, пирролиндиил, пирролидиндиил, имидазолиндиил, имидазолидиндиил, пиразолиндиил, пиразолидиндиил, пиперидиндиил, пиперазиндиил, морфолиндиил, тетрагидропирандиил и т.п.

Примером “5-10-членного циклоалкена, содержащего одну двойную связь, который может также содержать в кольце группу, выбранную из -O-, -S-, -SO- и -SO₂-”, могут служить, например, циклопентен, дигидропиран, дигидротиопиран, дигидротиопиран-1-оксид, дигидротиопиран-1,1-диоксид, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклононен, циклодецен и т.п. Предпочтителен 7-10-членный циклоалкен, например, такой, как циклогептен, циклооктен, циклононен и циклодецен.

Термины “необязательно замещенный алкил”, “необязательно замещенный арил“, “необязательно замещенный гетероарил“, “необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа”, “необязательно замещенный алкилен”, “необязательно замещенный арилокси”, “необязательно замещенный гетероарилокси”, “необязательно замещенный арилсульфонил”, “необязательно замещенный гетероарилсульфонил”, “необязательно замещенный циклоалкандиил”, “необязательно замещенный циклоалкендиил”, “необязательно замещенный арилдиил”, “необязательно замещенный гетероарилдиил”, “необязательно замещенный неароматический гетероциклодиил”, “необязательно замещенная аминогруппа”, “необязательно замещенный гидразин” относятся к незамещенным или имеющим заместители.

Если заместители присутствуют, то в произвольных положениях, которые могут быть замещены, может находиться один или несколько (разрешенное число) одинаковых или различных заместителей.

Заместители включают, например, гидрокси, карбокси, галоген (атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода), галогеналкил (например, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CCl₃ и т.п.), галогеналкокси, алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил и т.п.), алкенил (например, винил), формил, ацил (например, ацетил, пропионил, бутирил, пивалоил, бензоил, пиридинкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил и т.п.), алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.), алкилен (например, триметилен, пентаметилен, гексаметилен и т.п.), алкенилен (например, 2-пропен-1,3-диил, 3-пентен-1,5-диил, 3-гексен-1,6-диил и т.п.), алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.), алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), нитро, нитрозо, оксо, необязательно замещенный амино: (например, амино, алкиламино (например, метиламино, этиламино, диметиламино и т.п.), формиламино, ациламино (например, ацетиламино, бензоиламино и т.п.)), азид, арил (например, фенил и т.п.), арилокси (например, фенокси), циано, изоциано, изоцианат, тиоцианат, изотиоцианат, меркапто, алкилтио (например, метилтио, этилтио и т.п.), алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил), арилсульфонил (например, бензолсульфонил и т.п.), необязательно замещенный: карбамоил, сульфамоил, формилокси, галогенформил, оксазол, меркапто, тиоформил, тиокарбокси, дитиокарбокси, тиокарбамоил, сульфино, сульфо, сульфоамино, гидразино, уреидо, амидино, гуанидино, формилокси, тиоксо, алкоксиалкокси, алкилтиоалкокси и т.п.

Если указаны число или вид заместителей, то замещение осуществляется в указанном диапазоне.

Предпочтительным соединением формулы (I) является такое соединение, которое содержит каждую из приведенных ниже частичных структур a)-r) независимо, или содержит указанные фрагментарные структуры в любом возможном сочетании. a) R¹ означает C1-C5алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из вышеуказанной группы заместителей A, или C4-C5алкенил, b) R¹ означает C1-C5алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранный из вышеуказанной группы заместителей A, c) R¹ означает н-бутил, изопентил, 3-метил-2-бутенил, 4,4,4-трифторбутил, 2-метилоксиэтил, циклогексилметил или (фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из вышеуказанной группы заместителей F)метил, d) R² означает C1-C4алкил или C1-C4алкилокси C1-C4алкил, e) R² означает C1-C4алкил, f) R³ означает C1-C4алкил или C1-C4алкилокси, g) R³ означает C1-C4алкил, h) R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют 7-10-членный циклоалкен, i) R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют 8-членный циклоалкен, j) R⁴ означает водород или гидроксигруппу, k) R⁴ означает водород, l) R⁵ означает водород, m) X¹ и X³ обозначают одинарные связи, и X² означает C1-C4алкилен, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из вышеуказанной группы заместителей B, n) X¹ и X³, каждый независимо означает одинарную связь или C1-C3алкилен, и X² означает C3-C8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из вышеуказанной группы заместителей C, o) X¹ означает одинарную связь, X³ означает C1-C3алкилен или C2-C3алкенилен, X² означает гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из вышеуказанной группы заместителей C, p) Y означает -O-, и Z означает водород или C1-C8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из вышеуказанной группы заместителей D, q) Y означает -N(R⁶)-, где R⁶ является таким, как определено выше, r) Y предпочтительно означает группу, представленную формулой:

где m является таким, как определено выше, но не ограничивается ими.

Ниже указаны конкретные предпочтительные сочетания.

(R1, R2, R3, R4, R5, (X1, X2, X3), (Y, Z)) предпочтительно соответствуют (a, d, f, j, l, m, p), (a, d, f, j, l, n, p), (a, d, f, j, l, o, p), (a, d, f, k, l, m, p), (a, d, f, k, l, n, p), (a, d, f, к, l, о, p), (a, d, g, j, l, m, p), (a, d, g, j, l, n, p), (a, d, g, j, l, o, p), (a, d, g, k, l, m, p), (a, d, g, k, l, n, p), (a, d, g, k, l, o, p), (a, e, f, j, l, m, p), (a, e, f, j, l, n, p), (a, e, f, j, l, o, p), (a, e, f, k, l, m, p), (a, e, f, k, l, n, p), (a, e, f, k, l, o, p), (a, e, g, j, l, m, p), (a, e, g, j, l, n, p), (a, e, g, j, l, o, p), (a, e, g, k, l, m, p), (a, e, g, k, l, n, p), (a, e, g, k, l, o, p), (b, d, f, j, l, m, p), (b, d, f, j, l, n, p), (b, d, f, j, l, o, p), (b, d, f, k, l, m, p), (b, d, f, k, l, n, p), (b, d, f, k, l, o, p), (b, d, g, j, l, m, p), (b, d, g, j, l, n, p), (b, d, g, j, l, o, p), (b, d, g, k, l, m, p), (b, d, g, k, ], n, p), (b, d, g, k, l, o, p), (b, e, f, j, l, m, p), (b, e, f, j, l, n, p), (b, e, f, j, l, o, p), (b, e, f, k, l, m, p), (b, e, f, k, l, n, p), (b, e, f, k, l, o, p), (b, e, g, j, l, m, p), (b, e, g, j, l, n, p), (b, e, g, j, l, o, p), (b, e, g, k, l, m, p), (b, e, g, k, l, n, p), (b, e, g, k, l, o, p), (c, d, f, j, l, m, p), (c, d, f, j, l, n, p), (c, d, f, j, l, o, p), (c, d, f, k, l, m, p), (c, d, f, k, l, n, p), (c, d, f, k, l, o, p), (c, d, g, j, l, m, p), (c, d, g, j, l, n, p), (c, d, g, j, l, o, p), (c, d, g, k, l, m, p), (c, d, g, k, l, n, p), (c, d, g, k, l, o, p), (c, e, f, j, l, m, p), (c, e, f, j, l, n, p), (c, e, f, j, l, o, p), (c, e, f, k, l, m, p), (c, e, f, k, l, n, p), (c, e, f, k, l, о, р), (с, e, g, j, l, m, p), (c, e, g, j, l, n, p), (c, e, g, j, l, o, p), (c, e, g, k, l, m, p), (c, e, g, k, l, n, p), или (c, e, g, k, l, o, p),

(R1, R2, R3, R4, R5, (X1, X2, X3), Y) предпочтительно соответствуют (a, d, f, j, l, m, q), (a, d, f, j, l, m, r), (a, d, f, j, l, n, q), (a, d, f, j, l, n, r), (a, d, f, j, l, o, q), (a, d, f, j, l, о, г), (a, d, f, k, l, m, q), (a, d, f, k, l, m, r), (a, d, f, k, l, n, q), (a, d, f, k, l, n, r), (a, d, f, k, l, o, q), (a, d, f, k, l, o, r), (a, d, g, j, l, m, q), (a, d, g, j, l, m, r), (a, d, g, j, l, n, q), (a, d, g, j, l, n, r), (a, d, g, j, l, o, q), (a, d, g, j, l, o, r), (a, d, g, k, l, m, q), (a, d, g, k, l, m, r), (a, d, g, k, l, n, q), (a, d, g, k, l, n, r), (a, d, g, k, l, o, q), (a, d, g, k, l, o, r), (a, e, f, j, l, m, q), (a, e, f, j, l, m, r), (a, e, f, j, l, n, q), (a, e, f, j, l, n, r), (a, e, f, j, l, o, q), (a, e, f, j, l, o, r), (a, e, f, k, l, m, q), (a, e, f, k, l, m, r), (a, e, f, k, l, n, q), (a, e, f, k, l, n, r), (a, e, f, k, l, o, q), (a, e, f, k, l, o, r), (a, e, g, j, l, m, q), (a, e, g, j, l, m, r), (a, e, g, j, l, n, q), (a, e, g, j, l, n, r), (a, e, g, j, l, o, q), (a, e, g, j, l, o, r), (a, e, g, k, l, m, q), (a, e, g, k, l, m, r), (a, e, g, k, l, n, q), (a, e, g, k, l, n, r), (a, e, g, k, l, o, q), (a, e, g, k, ), o, r), (b, d, f, j, l, m, q), (b, d, f, j, l, m, r), (b, d, f, j, l, n, q), (b, d, f, j, l, n, r), (b, d, f, j, l, o, q), (b, d, f, j, l, o, r), (b, d, f, k, l, m, q), (b, d, f, k, l, m, r), (b, d, f, k, l, n, q), (b, d, f, k, l, n, r), (b, d, f, k, l, o, q), (b, d, f, k, l, o, r), (b, d, g, j, l, m, q), (b, d, g, j, l, m, r), (b, d, g, j, l, n, q), (b, d, g, j, l, n, r), (b, d, g, j, l, o, q), (b, d, g, j, l, o, r), (b, d, g, k, l, m, q), (b, d, g, k, l, m, r), (b, d, g, k, l, n, q), (b, d, g, k, l, n, r), (b, d, g, k, l, o, q), (b, d, g, k, l, o, r), (b, e, f, j, l, m, q), (b, e, f, j, l, m, r), (b, e, f, j, l, n, q), (b, e, f, j, l, n, r), (b, e, f, j, l, o, q), (b, e, f, j, l, o, r), (b, e, f, k, l, m, q), (b, e, f, k, l, m, r), (b, e, f, k, l, n, q), (b, e, f, k, l, n, r), (b, e, f, k, l, o, q), (b, e, f, k, l, o, r), (b, e, g, j, l, m, q), (b, e, g, j, l, m, r), (b, e, g, j, l, n, q), (b, e, g, j, l, n, r), (b, e, g, j, l, o, q), (b, e, g, j, l, o, r), (b, e, g, k, l, m, q), (b, e, g, k, l, m, r), (b, e, g, k, l, n, q), (b, e, g, k, l, n, r), (b, e, g, k, l, o, q), (b, e, g, k, l, o, r), (c, d, f, j, l, m, q), (c, d, f, j, l, m, r), (c, d, f, j, l, n, q), (c, d, f, j, l, n, r), (c, d, f, j, l, o, q), (c, d, f, j, l, о, г), (с, d, f, k, l, m, q), (c, d, f, k, l, m, r), (c, d, f, k, l, n, q), (c, d, f, k, l, n, r), (c, d, f, k, l, o, q), (c, d, f, k, l, o, r), (c, d, g, j, l, m, q), (c, d, g, j, l, m, r), (c, d, g, j, l, n, q), (c, d, g, j, l, n, r), (c, d, g, j, l, o, q), (c, d, g, j, l, o, r), (c, d, g, k, l, m, q), (c, d, g, k, l, m, r), (c, d, g, k, l, n, q), (c, d, g, k, l, n, r), (c, d, g, k, l, o, q), (c, d, g, k, l, o, r), (c, e, f, j, l, m, g), (c, e, f, j, l, m, r), (c, e, f, j, l, n, q), (c, e, f, j, l, n, r), (c, e, f, j, l, o, q), (c, e, f, j, l, o, r), (c, e, f, k, l, m, q), (c, e, f, k, l, m, r), (c, e, f, k, l, n, q), (c, e, f, k, l, n, r), (c, e, f, k, l, o, q), (c, e, f, k, l, o, r), (c, e, g, j, l, m, q), (c, e, g, j, l, m, r), (c, e, g, j, l, n, q), (c, e, g, j, l, n, r), (c, e, g, j, l, o, q), (c, e, g, j, l, o, r), (c, e, g, k, l, m, q), (c, e, g, k, l, m, r), (c, e, g, k, l, n, q), (c, e, g, k, l, n, r), (c, e, g, k, l, o, q), или (c, e, g, k, l, o, r),

(R1, (R2-R3), R4, R5, (X1, X2, X3), (Y, Z)) предпочтительно соответствуют (a, h, j, l, m, p), (a, h, j, l, n, p), (a, h, j, l, o, p), (a, h, k, l, m, p), (a, h, k, l, n, p), (a, h, k, ], o, p), (a, i, j, l, m, p), (a, i, j, l, n, p), (a, i, j, l, o, p), (a, i, k, l, m, p), (a, i, k, I, n, p), (a, i, k, l, o, p), (b, h, j, l, m, p), (b, h, j, l, n, p), (b, h, j, l, o, p), (b, h, k, l, m, p), (b, h, k, l, n, p), (b, h, k, l, o, p), (b, i, j, l, in, p), (b, i, j, l, n, p), (b, i, j, l, o, p), (b, i, k, l, m, p), (b, i, k, l, n, p), (b, i, k, l, o, p), (c, h, j, l, m, p), (c, h, j, l, n, p), (с, h, j, l, о, р), (с, h, к, l, m, p), (с, h, к, l, n, p), (c, h, k, l, o, p), (c, i, j, l, m, p), (c, i, j, l, n, p), (c, i, j, l, o, p), (c, i, k, l, m, p), (c, i, k, l, n, p), or (c, i, k, l, o, p), или,

(R1, (R2-R3), R4, R5, (X1, X2, X3), Y) предпочтительно соответствуют (a, h, j, l, m, q), (a, h, j, l, m, r), (a, h, j, l, n, q), (a, h, j, l, n, r), (a, h, j, l, o, q), (a, h, j, l, o, r), (a, h, k, l, m, q), (a, h, k, l, m, r), (a, h, k, l, n, q), (a, h, k, l, n, r), (a, h, k, l, o, q), (a, h, k, l, o, r), (a, i, j, l, m, q), (a, i, j, l, m, r), (a, i, j, l, n, q), (a, i, j, l, n, r), (a, i, j, l, o, q), (a, i, j, l, o, r), (a, i, k, l, m, q), (a, i, k, l, m, r), (a, i, k, l, n, q), (a, i, k, l, n, r), (a, i, k, l, o, q), (a, i, k, l, o, r), (b, h, j, l, m, q), (b, h, j, l, m, r), (b, h, j, l, n, q), (b, h, j, l, n, r), (b, h, j, l, o, q), (b, h, j, l, о, г), (b, h, k, l, m, q), (b, h, k, l, m, r), (b, h, k, l, n, q), (b, h, k, l, n, r), (b, h, k, l, o, q), (b, h, k, l, o, r), (b, i, j, l, m, q), (b, i, j, l, m, r), (b, i, j, l, n, q), (b, i, j, l, n, r), (b, i, j, l, o, q), (b, i, j, l, o, r), (b, i, k, l, m, q), (b, i, k, l, m, r), (b, i, k, l, n, q), (b, i, k, l, n, r), (b, i, k, l, o, q), (b, i, k, l, o, r), (c, h, j, l, m, q), (c, h, j, l, m, r), (c, h, j, l, n, q), (c, h, j, l, n, r), (c, h, j, l, o, q), (c, h, j, l, o, r), (c, h, k, l, m, q), (c, h, k, l, m, r), (c, h, k, l, n, q), (c, h, k, l, n, r), (c, h, k, l, o, q), (c, h, k, l, o, r), (c, i, j, l, m, q), (c, i, j, l, m, r), (c, i, j, l, n, q), (c, i, j, l, n, r), (c, i, j, l, o, q), (c, i, j, l, о, г), (с, i, k, l, m, q), (c, i, k, l, m, r), (c, i, k, l, n, q), (c, i, k, l, n, r), (c, i, k, l, o, q), or (c, i, k, l, o, r).

Кроме того, ниже приведены предпочтительные соединения формулы (II), содержащие возможные сочетания фрагментарной структуры A и фрагментарной структуры B.

Конкретно, предпочтительное соединение содержит следующие сочетания (фрагмент A, фрагмент B):

Ниже приведены предпочтительные соединения.

(1) 3-метил-2-{[2-оксо-1-(2-оксоэтил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}метилбутират,

(2) 5-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]валерьяновая кислота,

(3) (E)-3-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-4-гексеновая кислота,

(4) метил-2-{[5,6-диметил-1-(2-морфолин-4-илэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(5) 1-[(1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота,

(6) метил{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]ацетокси}-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)ацетат,

(7) метил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидроксипиридин-3-карбонил)амино]-4-метилсульфанилбутират,

(8) метил-4-{[2-оксо-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(9) 1-[(1-циклогексилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота,

(10) 2-{[1-(4-цианобензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоновая кислота,

(11) 2-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3,3-диметилмасляная кислота,

(12) {[1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(13) 2-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилмасляная кислота,

(14) 4-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионил}-1,1-диметилпиперазин-1-ий,

(15) 3-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-4,4,4-трифтормасляная кислота,

(16) ({2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионил}метиламино)уксусная кислота,

(17) 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклопент-1-енкарбоновая кислота,

(18) 1-{[6-этил-1-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоновая кислота,

(19) {[1-(4-цианобутил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(20) 1,1-диметил-2-оксо-2-[N'-карбамоилгидразино]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(21) [(1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]фенилуксусная кислота,

(22) метил{[1-(2-хлорбензил)-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(23) {1-метил-1-[(пиридин-3-карбoтиоил)карбамоил]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(24) 2-фенил[1,3]диоксан-5-иловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(25) бифенил-4-ил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метилацетат,

(26) 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота,

(27) 2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота,

(28) {[1-(2-цианоэтил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(29) 1-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбoнил)амино]циклогексанкарбоновая кислота,

(30) диметил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]сукцинат,

(31) 4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота,

(32) метил-1-{[1-(1-этилпирролидин-2,2-илметил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбoнил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(33) 2-[(1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота,

(34) (1-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метилкарбамоил}-1-метилэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновая кислота,

(35) {1-[2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(36) 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3,3-диметилмасляная кислота,

(37) метил{[1-(4-метоксибензил)-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(38) этил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидроксипиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(39) 1-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота,

(40) этил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклопентанкарбоксилат,

(41) 2-[(1-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота,

(42) 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота,

(43) диэтил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]глутарат,

(44) метил[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(45) 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляная кислота,

(46) метил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(47) [1-метил-1-(морфолин-4-илкарбамоил)этил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(48) {[6-этил-1-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(49) 2-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилмасляная кислота,

(50) {2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиазол-4-ил}уксусная кислота,

(51) метил[(1-бутил-2-оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидрохинолин-1H-циклогепта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(52) метил{[1-(3-хлорбензил)-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(53) {[1-(4-цианобензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(54) метил(бензил{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]этил}амино)ацетат,

(55) метил 3-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(56) {1-[2-(4-метоксифенил)этилкарбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(57) [1-(2-бензо[1,3]диоксол-5-илэтилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(58) [(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10,11,12-декагидроциклодека[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилуксусная кислота,

(59) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-(4-метоксифенил)ацетат,

(60) метил-2-{[1-(3-метоксикарбониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионат,

(61) (1-метил-1-тиобензоилкарбамоилэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(62) {1,1-диметил-2-оксо-2-[(пиридин-2-карбонил)амино]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(63) метил-2-{[1-(1-этилпирролидин-2-2-илметил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(64) {2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-1,1-диметил-2-оксоэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(65) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-(4-гидроксифенил)ацетат,

(66) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-(4-гидроксифенил)уксусная кислота,

(67) метил{[1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(68) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-декагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты 2-пиридин-2-илэтиловый эфир,

(69) 1-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоновая кислота,

(70) [1-метил-1-(метилкарбамоилметилкарбамоил)этил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(71) метил-2-[(1-гептил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(72) метил{[5,6-диметил-2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(73) метил-2-{[1-(3-ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионат,

(74) этил-2-{[1-(3-метоксикарбониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(75) метил{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]этиламино}ацетат,

(76) 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-4-метилтиазол-5-карбоновая кислота,

(77) 4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2,2-диметилмасляная кислота,

(78) метил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(79) {[1-(4-фторбензил)-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(80) бензил(2-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилокси}этил)диметиламмоний,

(81) (2-бензолсульфонилгидразино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(82) {1,1-диметил-2-оксо-2-[N'-(пиридин-3-карбонил)гидразин]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(83) 3,3-диметил-2-{[2-оксо-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}масляная кислота,

(84) метил[(1-бутил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(85) метил{[1-(3-метансульфонилпропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(86) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты 2-морфолин-4-илэтиловый эфир,

(87) {[1-(3-цианопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(88) дибутил(2-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилокси}этил)метиламмонийиодид,

(89) [2-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(90) 4,4,4-трифтор-3-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}масляная кислота,

(91) 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-4,4-диметил-валерьяновая кислота,

(92) (2-метансульфонил-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(93) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2H-пиранo[4,3-b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(94) метил{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропиониламино}ацетат,

(95) [1-метил-1-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)этил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(96) [1-(2-гидрокси-1,1-бис-гидроксиметилэтилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(97) 1,1-диметил-2-оксо-2-[N'-изопропилкарбамоилгидразино]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(98) {[6-этил-1-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}тиофен-2-илуксусная кислота,

(99) метил[(1-фуран-2-илметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(100) бензофуран-2-ил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метилацетат,

(101) 2-карбaзол-9-илэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(102) [1,1-диметил-2-оксо-2-(3-пропилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(103) {1-[(иминоуреидометил)карбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(104) {1-[бис-(2-гидроксиэтил)карбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(105) метил 3-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(106) метил{[1-(2-цианоэтил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(107) 2-(2-оксопирролидин-1-ил)этиловый эфир [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(108) 2-ацетиламиноэтиловый эфир [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(109) трет-бутиловый эфир (1-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионил}пиперидин-4-ил)карбаминовой кислоты,

(110) [2-(3-бутилкарбамоилпиперидин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(111) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]нафталин-1-илуксусная кислота,

(112) (4-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилокси}бутил)триметиламмонийиодид,

(113) [1-(2-карбамоилэтилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(114) [2-(4-метансульфонилпиперидин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(115) метил[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]ацетат,

(116) метил[(1-изобутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(117) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-(2-метоксифенил)уксусная кислота,

(118) этил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклопент-1-енкарбоксилат,

(119) метил-4-{[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоксилат,

(120) {1-метил-1-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-илкарбамоил]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(121) 1,1-диметил-2-оксо-2-[(пиридин-3-карбонил)амино]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(122) метил{[2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(123) метил-2-{[1-(1-этилпирролидин-2-2-илметил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(124) фенилкарбамоилоксиметиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(125) (2-бензоиламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(126) метил[(1-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексилацетат,

(127) метил-2-[(5,6-диметил-2-оксо-1-пиридин-4-илметил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(128) (2-изопропилсульфонилгидразино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(129) метил{[1-(4-метилбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(130) [2-(3-карбамоилпиперидин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(131) (2-метансульфонилгидразин-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(132) [2-(4-ацетилпиперазин-1-ил-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(133) метил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-4-метилвалерат,

(134) (1-карбамоил-1-метилэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(135) 1,1-диметил-2-оксо-2-[N'-(тиофен-2-карбонил)-гидразин]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(136) метил{[1-(3-ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(137) метил-4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]бензоат,

(138) метил 6-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]гексаноат,

(139) (2-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилокси}этил)триметиламмонийиодид,

(140) {1-[2-(4-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(141) метил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(142) 1-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота,

(143) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]нафталин-1-илацетат,

(144) {1-[2-(3,4-дигидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(145) метил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]пропионат,

(146) {1,1-диметил-2-оксо-2-[(пиридин-4-карбонил)амино]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(147) {1-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексил}уксусная кислота,

(148) этил-1-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионил}пиперазин-4-карбоксилат,

(149) [(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-3-илуксусная кислота,

(150) [1-(карбамоилметилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(151) {1,1-диметил-2-оксо-2-[4-(пропан-2-сульфонил)пиперазин-1-ил]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(152) (1-метил-1-тиоацетилкарбамоилэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(153) (2-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилокси}этил)-триэтиламмонийиодид,

(154) 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновая кислота,

(155) 2-{[2-оксо-1-(тетрагидрофуран-2-ил-метил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоновая кислота,

(156) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-3-илуксусная кислота,

(157) [1-(4-карбамоилфенилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(158) метил[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(159) 2-трет-бутоксикарбониламиноэтиловый эфир [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(160) метил[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-(4-гидроксифенил)ацетат,

(161) бензо[b]тиофен-2-ил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метилацетат,

(162) метил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)-пропионат,

(163) метил 3-[(1-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(164) 2-метилсульфанилэтиловый эфир [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(165) 2-пирролидин-1-илэтиловый эфир [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(166) трет-бутиловый эфир 4-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионил}пиперазин-1-карбоновой кислоты,

(167) [2-(4-гидразинкарбонилпиперидин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(168) метил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-(1H-индол-2-ил)пропионат,

(169) [1-(цианометилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(170) метил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(171) {[1-(4-хлорбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(172) (3-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилокси}пропил)триметиламмонийиодид,

(173) [(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилуксусная кислота,

(174) бутил(2-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилокси}этил)диметиламмоний,

(175) [2-(4-метансульфониламинопиперидин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(176)

(177) метил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-4-метилсульфанилбутират,

(178) [1,1-диметил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(179) (1-метил-1-фенилкарбамоилэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(180) {2-[4-(3-изопропил-уреидо)пиперидин-1-ил]-1,1-диметил-2-оксоэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(181) {1,1-диметил-2-оксо-2-[4-(пиперидин-1-карбонил)пиперидин-1-ил]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(182) 2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота,

(183) диметил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]сукцинат,

(184) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-(4-фторфенил)уксусная кислота,

(185) {[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]фенилметил}амид 1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(186) [1-(4-метансульфониламинофенилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(187) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(188) метил{[1-(3-цианопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(189) метил-2-метил-2-{[2-оксо-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}пропионат,

(190) этил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(191) метил-2-метил-2-{[2-оксо-1-(2-оксо[1,3]диоксолан-4-илметил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}пропионат,

(192) [(1-бензил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилуксусная кислота,

(193) (1,1-диметил-2-{4-[метил(пропан-2-сульфонил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(194) 3-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-5-метилгексановая кислота,

(195) метил-2-{[1-(1-этилпирролидин-2-2-илметил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-4,4-диметилвалерат,

(196) [1-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(197) [2-(N'-бензоилгидразино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(198) {[1-(3-метилбутил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(199) метиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилоксивалерьяновой кислоты,

(200) [2-(4-карбамоилпиперидин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(201) {1-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этилкарбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(202) [1-(2,3-дигидроксипропилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(203) метил{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]этокси}ацетат,

(204) (1-гидразинокарбонил-1-метилэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(205) {1,1-диметил-2-оксо-2-[4-(пропан-2-сульфониламино)пиперидин-1-ил]этил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(206) (1-бензилкарбамоил-1-метилэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(207) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(208) {1,1-диметил-2-[4-(2-метилпропан-2-сульфониламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(209) метил 3-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(210) этил-2-{[1-(3-ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(211) 1-диэтилкарбамоилоксиэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(212) [1-(5-карбамоилпиридин-2-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(213) [1-(2-ацетиламиноэтилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(214) [2-(4-изопропилкарбамоилпиперазин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(215) [1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(216) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-(2-метоксифенил)ацетат,

(217) метил-1-(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)пирролидин-2-карбоксилат,

(218) метил-1-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(219) метил({2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионил}метиламино)ацетат,

(220) этиловый эфир {2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

(221) 3-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]этилпропионат,

(222) {[1-(3-метилбутил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}тиофен-2-илуксусная кислота,

(223) [(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10,11,12-декагидроциклодека[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилуксусная кислота,

(224) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]ацетат,

(225) метил-4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(226) метил[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(227) метил[(1-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(228) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фуран-2-илуксусная кислота,

(229) этиловый эфир {2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиазол-4-ил}оксоуксусной кислоты,

(230) этиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты,

(231) диметил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]сукцинат,

(232) метил{[1-(4-цианобутил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(233) метил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилацетат,

(234) метил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-4-метилсульфанилбутират,

(235) метил 3-метил-2-{[2-оксо-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}бутират,

(236) этил-2-{[2-оксо-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(237) этил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(238) 3-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]этилбензоат,

(239) метил-2-метил-2-{[2-оксо-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}пропионат,

(240) 5-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метилвалерат,

(241) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2H-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(242) 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиловый эфир 2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3,3-диметилмасляной кислоты,

(243) диэтилкарбамоилоксиметиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(244) [1-(6-гидроксигексилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(245) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидрохинолин-1H-циклогепта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(246) метил-2-[(1-циклогексилметил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(247) {1-[бис-(2-гидроксиэтил)карбамоил]-2,2-диметилпропил}амид 1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,

(248) метил-2-[(1-аллил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(249) этил-2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(250) метил 3-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]пропионат,

(251) 2,2,2-трифторэтиловый эфир [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(252) {(2-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]циклогексил)амид 1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(253) 2-дибутиламиноэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(254) {1-[2-(3,4-бис-бензилоксифенил)этилкарбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(255) метил[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(256) метил-2-[(1,6-дибутил-2-оксо-5-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(257) метил{[1-(4-цианобензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(258) 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиловый эфир 2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляной кислоты,

(259) {[1-(3-цианопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(260) [1-(5-гидроксипентилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(261) (S)-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-2-илуксусная кислота,

(262) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метилбензоат,

(263) 4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]бутират,

(264) [1-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтилкарбамоил)-2,2-диметилпропил]амид 1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,

(265) {[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фуран-2-илуксусная кислота,

(266) [2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(267) 2-диэтиламиноэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(268) [1,1-диметил-2-(4-метилкарбамоилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(269) метил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-(4-гидроксифенил)пропионат,

(270) метил-2-[(1-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(271) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилуксусная кислота,

(272) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(273) метил-2-[(1-[1,3]диоксан-2-илметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(274) метил[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10,11,12-декагидроциклодека[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(275) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-(4-гидроксифенил)ацетат,

(276) метил-2-{[1-(3-метансульфониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионат,

(277) метил-1-[(1,6-дибутил-2-оксо-5-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(278) {[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилуксусная кислота,

(279) [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-2-илуксусная кислота,

(280) [1-(3-гидроксипропилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(281) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-(4-метоксифенил)ацетат,

(282) {2-[4-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пиперидин-1-ил]-1,1-диметил-2-оксоэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(283) метил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилвалерат,

(284) метил-2-[(1-циклогексилметил-5-метокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(285) метил-2-[(1-[1,3]диоксолан-2-илметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(286) метиловый эфир 2-[(1-бутил-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1H-[1]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляной кислоты,

(287) метил{[1-(4-фторбензил)-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(288) метил-1-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(289) 2-диметиламиноэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(290) бутилкарбамоилоксиметиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(291) 4-диметиламино-бутиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(292) метил-2-[(1-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(293) [1-(1-метансульфонилпиперидин-4-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(294) [1-(1-бензолсульфонилпиперидин-4-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(295) {1-[(2,3-дигидроксипропил)метилкарбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(296) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(297) 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(298) 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилоксиметиловый эфир пиперидин-1-карбоновой кислоты,

(299) [1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2,2-диметилпропил]амид 1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,

(300) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-тиазол-4-илпропионат,

(301) [1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(302) метил{[1-(4-хлорбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(303) метил 3-метил-2-{[2-оксо-1-(2-пиперидин-1-илэтил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}бутират,

(304) (4-хлор-фенил)-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метилацетат,

(305) метил{[1-(4-хлорбензил)-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(306) метил-2-{[1-(3-метансульфонилпропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(307) метил-2-[(1,6-дибутил-2-оксо-5-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(308) этил-2-{[1-(4-цианобензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(309) {[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}тиофен-2-илуксусная кислота,

(310) [1-(4-гидрокси-бутилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(311) {1-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}амид 1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(312) {(-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]-2,2-диметилпропил)амид 1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(313) метил-2-[(1-бутил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-4-метилвалерат,

(314) метил-2-{[5,6-диметил-1-(3-метилбутил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(315) метил-2-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионат,

(316) ([(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]-2-метилпропил)амид 1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,

(317) 1-бутилкарбамоилоксиэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(318) {1-[(2,3-дигидроксипропил)метилкарбамоил]-2,2-диметилпропил}амид 1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,

(319) {1-[2-(2-гидроксиэтокси)этилкарбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(320) (2-ацетиламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(321) {2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиазол-4-ил}оксоуксусная кислота,

(322) (4-карбамоилметилтиазол-2-ил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(323) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]сукцинат,

(324) метил-2-[(1-циклогексилметил-4-гидрокси-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(325) метил-1-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(326) метил-1-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклопентанкарбоксилат,

(327) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-4,4-диметилвалерат,

(328) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3,3-диметилбутират,

(329) метил-2-[(1-циклогексилметил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(330) метил-2-[(1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(331) метил-2-[(1-бутил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(332) метил-1-[(1-бутил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(333) метил-1-[(1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(334) метил-1-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(335) метил-1-[(1-циклогексилметил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(336) метил-1-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(337) метил 3-метил-2-{[2-оксо-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}бутират,

(338) метил-1-{[2-оксо-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(339) метил 3,3-диметил-2-{[2-оксо-1-(тетрагидрофуран-2-илметил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}бутират,

(340) метил-2-[(1-циклогексилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(341) метил-1-[(1-циклогексилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(342) этил-2-[(1-циклогексилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(343) метил{[1-(3-метилбутил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(344) метил-2-{[1-(2-метоксиэтил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(345) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидрохинолин-1H-циклогепта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(346) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(347) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-4-метилвалерат,

(348) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-4-метилвалерат,

(349) этил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(350) изопропил 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(351) метил-2-[(1-аллил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(352) 2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(353) 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(354) 2,3-дигидроксипропиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовая кислота,

(355) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(356) метил-2-[(4-циклогексилметил-3-оксо--3,4,5,6,7,8-гексагидро-нафталин-2-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(357) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилвалерат,

(358) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-3-метилвалерат,

(359) метоксиметил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(360) (1-диметилкарбамоил-1-метилэтил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(361) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидрохинолин-1H-циклогепта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(362) метил-1-[(1-бутил-2-оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидрохинолин-1H-циклогепта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(363) метил-1-[(1-циклогексилметил-2-оксо-2,5,6,7,8,9-гексагидрохинолин-1H-циклогепта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(364) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10,11,12-декагидроциклодека[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(365) метил[(1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(366) метил[(1-циклогексилметил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(367) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(368) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(369) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(370) метил-1-{[1-(4-фторбензил)-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(371) метил-2-{[6-этил-1-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(372) метил-2-{[5-этил-1-(4-фторбензил)-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(373) фенил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(374) метил-1-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(375) метил-1-[(1-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(376) этил-2-[(1-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(377) {1-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]-1-метилэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(378) этил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(379) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3,3-диметилбутират,

(380) метил-2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(381) метил-2-[(1-циклогексилметил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(382) (2-оксотетрагидрофуран-3-ил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(383) метил-2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3,3-диметилбутират,

(384) метил-2-[(1-циклогексилметил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3,3-диметилбутират,

(385) метил{[5-этил-1-(4-фторбензил)-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(386) метил{[6-этил-1-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(387) S-метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилтиопропионат,

(388) 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(389) 2-оксо[1,3]диоксолан-4-иловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(390) метил-2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-4-метилвалерат,

(391) метил-2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(392) метил-2-{[1-(3-азидпропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионат,

(393) [1-(метоксиметилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(394) метил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(395) метил-2-{[1-(2-цианоэтил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(396) 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3,3-диметилмасляной кислоты,

(397) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-3-илацетат,

(398) метил-2-{[1-(3-цианопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(399) метил[(1-бензил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(400) (R)-циклогексил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метилацетат,

(401) [1-(1-изопропилкарбамоилпиперидин-4-илкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(402) 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиловый эфир 2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3,3-диметилмасляной кислоты,

(403) 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилмасляной кислоты,

(404) 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(405) 3-диметиламинопропиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(406) метил (R)-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]пропионат,

(407) 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(408) метил (R)-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(409) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(410) метил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилвалерат,

(411) метил-2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(412) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(413) метил-1-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоксилат,

(414) 2-фторэтиловый эфир [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

(415) 1-(этоксикарбонилокси)этиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(416) метил[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-3-илацетат,

(417) метил-2-{[1-(4-цианобензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(418) метил{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фенилацетат,

(419) метил-2-{[1-(4-цианобензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-2-метилпропионат,

(420) изобутилкарбамоилоксиметиловый эфир 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты,

(421) метил-2-{[1-(4-цианобутил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(422) метил-2-{[1-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(423) метил (S)-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(424) метил-2-[(1-циклогексилметил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-4-метилвалерат,

(425) метил-2-{[1-(4-фторбензил)-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(426) метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионат,

(427) метил-2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3-метилвалерат,

(428) метил-1-{[6-этил-1-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(429) метил-1-{[5-этил-1-(4-фторбензил)-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(430) диэтил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]малонат,

(431) метил[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-2-илацетат,

(432) [(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-2-илуксусная кислота,

(433) метил-2-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(434) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-2-илацетат,

(435) метил-2-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3,3-диметилбутират,

(436) метил{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}фуран-2-илацетат,

(437) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-(4-фторфенил)ацетат,

(438) метил 3-метил-2-{[2-оксо-1-(4-трифторметилбензил)-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}бутират,

(439) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилацетат,

(440) метил 3-метил-2-{[1-(4-метилбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}бутират,

(441) метил-1-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексанкарбоксилат,

(442) метил-2-[(1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат,

(443) метил-1-[(1-фуран-2-илметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(444) [1,1-диметил-2-оксо-2-(4-пропилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(445) метил (S)-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]пропионат,

(446) (S)-циклогексил-1-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метилацетат,

(447) метил-1-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(448) этил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилат,

(449) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(450) метил-2-[(1-бутил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(451) метил-2-[(1-циклогексилметил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-4-метилвалерат,

(452) метил-2-[(1-циклогексилметил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-3,3-диметилбутират,

(453) метил{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}тиофен-2-илацетат,

(454) метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фуран-2-илацетат,

(455) метил{[6-этил-1-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил]амино}тиофен-2-илацетат,

(456) метил-2-[(1-бензил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутират,

(457) метил{[1-(3-метилбутил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}тиофен-2-илацетат,

(458) метил-2-{[1-(4-хлорбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-3-метилбутират,

(459) (4-карбамоилтиазол-2-ил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(460) (4-аминооксалилтиазол-2-ил)амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(461) [2-(4-бензолсульфониламинопиперидин-1-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(462) 1-{[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновая кислота,

(463) (S)-3-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}-5-метилгексановая кислота,

(464) (1-{[1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}циклогексил)уксусная кислота,

(465) {2-[3-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пиперидин-1-ил]-1,1-диметил-2-оксоэтил}амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(466) {5-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиофен-3-ил}уксусная кислота,

(467) (1-{[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]метил}циклогексил)уксусная кислота,

(468) 4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-4-метилвалерьяновая кислота,

(469) [1,1-диметил-2-оксо-2-(2-пиридин-4-илацетил-1-амино)этил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(470) [2-(2,2-диметоксипропиониламино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(471) [1,1-диметил-2-(2-морфолин-4-илацетиламино)-2-оксоэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(472) {2-[(1-бензил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]тиазол-4-ил}уксусная кислота,

(473) [1,1-диметил-2-оксо-2-(3-пентилкарбамоилпиперидин-1-ил)этил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты,

(474) {1,1-диметил-2-[4-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 1-циклогексилметил-2-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты.

Как правило, соединения настоящего изобретения обладают высокой активностью по отношению к обоим рецепторам CB1 и CB2, или к каждому из них. Величина активности в основном определяется эффективностью связывания (значение Ki) с рецептором, причем, чем ниже значение Ki, тем выше активность (активность in vitro). Хотя активность связывания соединений настоящего изобретения по отношению к обоим или к каждому из рецепторов обычно находится в широком интервале, от 0,1 нM до 5000 нM, и степень селективности по отношению к обоим рецепторам (отношение значений Ki для рецепторов CB1 и CB2) также изменяется при нанесении соединения на кожу (активность in vivo), эффект подавления зуда будет происходить, если соединение имеет Ki 50 нМ или ниже. Следовательно, предпочтительным соединением считается соединение, имеющее значение Ki 50 нМ или ниже. Реальную противозудную активность соединения настоящего изобретения определяют путем растворения тестируемого соединения в растворителе и нанесения его на кожу вместе с соединением 40/80, которое вызывает зуд, при этом эффект соединения определяют по плотности, необходимой для подавления зуда на 50% или более по сравнению с контрольной группой. Соединение считается наиболее предпочтительным, если оно значительно ограничивает зуд, на 50% или более, при плотности активного ингредиента 3% или менее.

Кроме того, подавления зуда также можно достичь при пероральном введении.

Характерными особенностями соединений настоящего изобретения являются низкая ингибирующая активность по отношению к ферменту (CYP), небольшие побочные эффекты, связанные с центральной нервной системой, превосходная фотостабильность и т.п.

Соединения настоящего изобретения можно получать с помощью описанных ниже способов.

В приведенном ниже описании используются следующие сокращения:

Me: метил

Et: этил

n-Pr: н-пропил

i-Pr: изопропил

н-Bu: н-бутил

Ac: ацетил

DBU: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен

ДМФА: диметилформамид

ДМСО: диметилсульфоксид

HOBt: 1-гидроксибензотриазол

Ms: метансульфонил

Диглим: диметиловый эфир диэтиленгликоля

Триглим: диметиловый эфир триэтиленгликоля

ТФУК: трифторуксусная кислота

ТСХ: тонкослойная хроматография

ТГФ: тетрагидрофуран

Ts: паратолуолсульфонил

WSCD: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбoдиимида

Соединения настоящего изобретения можно синтезировать с использованием соединений (V) с карбоксильной группой в третьем положении в качестве ключевых промежуточных соединений. Данные ключевые промежуточные соединения синтезируют с помощью любого из способов, показанных на схемах 1-3, и R¹, R², R³ и R⁴ вводят в процессе проведения способа. Хотя R¹-R⁴ непосредственно входят в частичные структуры соединения настоящего изобретения, при возможности, функциональные группы, способные к химической трансформации, вводят заранее и затем их преобразовывают в необходимые функциональные группы соединения настоящего изобретения. Данный пример описан ниже.

Схема 1

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

Схема 1: Данный способ подходит для синтеза соединения, где R² означает алкил, и R³ означает алкил или алкокси. Кетон (I) и формиат (R⁴=H) растворяют в таком растворителе, как эфир или т.п., и перемешивают вместе с метанольным раствором метоксида натрия при температуре от температуры замерзания воды до комнатной температуры, в течение 12-24 часов, затем β-дикетон может быть получен в виде натриевой соли (II). Если соединение (II) суспендируют в ДМФА без дополнительной очистки и кипятят с обратным холодильником в присутствии небольшого избытка уксусной кислоты, каталитического количества пиперидина и производного цианоацетамида (III) в течение от нескольких часов до 24 часов, получают производное 3-цианопиридона (IV). Если в R¹ предварительно введена подходящая функциональная группа, на следующей стадии ее можно превратить в функциональную группу другого вида. В случае образования изомеров, оба изомера или только нужный изомер выделяют хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией из фазы, содержащей соединение (IV). Если соединение IV, содержащее нитрильную группу, подвергают кипячению с обратным холодильником в течение от нескольких часов до 24 часов, в спирте, содержащем воду, с гидроксидом натрия или гидроксидом калия в количестве от 1 до нескольких массовых эквивалентов, получают целевую 3-карбоновую кислоту (V). Считается, что реакция завершена, если исходное вещество не детектируется методами ТСХ или ВЭЖХ. Ключевое промежуточное соединение V с достаточной степенью чистоты, как правило, можно получить путем перекристаллизации.

Схема 2

где R¹ и R⁴ являются такими, как определено выше; R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют 5-10-членный циклоалкен, который может содержать в кольце одну группу, выбранную из -O-, -S-, -SO- и -SO₂-.

Схема 2: Данный способ в особенности подходит для синтеза соединения, где R² и R³ соединены с образованием циклической группы. То есть, если циклический кетон (VI) нагревают вместе с первичным амином (VII) в высококипящем растворителе, таком как толуол, диглим или григлим, в течение 3-24 часов при температуре дефлегмации растворителя, до полной дегидратации, используя дегидрататор Дина-Старка, получают анимин (VIII). Если соединение (VII) имеет низкую температуру кипения, чтобы превратить его в соответствующее соединение (VIII), соединение (VI) и соединение (VII) перемешивают при комнатной температуре с каталитическим количеством кислотного катализатора, такого как концентрированная хлористоводородная кислота или концентрированная серная кислота. Более того, даже если метиленовая группа в соединении (VI) заменена атомом кислорода или атомом серы, реакция развивается подобным образом. В дополнение, если в R¹ предварительно введена подходящая функциональная группа, ее можно превратить в другую функциональную группу в любой фазе. Метоксиметилендиметилмалонат добавляют к соединению (VIII), кипятят с обратным холодильником в течение 1-10 часов и получают 3-метиловый эфир (IX), где R⁴ означает водород. Если вместо малонового эфира используют триметилметантрикарбоксилат, получают 3-метиловый эфир (X), где R⁴ означает гидроксильную группу. В данном случае, предпочтительно использовать растворитель с высокой температурой кипения, такой как триглим. Хотя предпочтительно очистить соединение (IX) и соединение (X) хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией, как правило, их не очищают, и целевое ключевое промежуточное соединение (V) можно получить путем немедленного добавления необходимого количества содержащего воду спиртового растворителя, такого как метанол или этанол, или такого растворителя, как ТГФ или т.п., если соединение нерастворимо в спирте, и перемешивания с небольшим избытком или несколькими массовыми эквивалентами гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия или т.п. в течение промежутка времени от 0,5 до нескольких часов. Соединение (V), синтезированное с помощью данного способа, может быть получено как ключевое промежуточное соединение с достаточной степенью чистоты после перекристаллизации.

Схема 3

где R¹, R², и R³ являются такими, как определено выше; R означает C1-C6алкил.

Схема 3: Если кетон (I или VI) и диметилформамиддиалкилацеталь нагревают при 100°C до температуры дефлегмации растворителя в течение 12-24 часов, получают кетоимин (XI). В качестве диметилформамиддиалкилацеталя обычно используют диметилформамиддиметилацеталь, который является коммерчески доступным. Если неочищенное соединение (XI) перемешивают с цианоуксусным эфиром в таком растворителе, как метанол, при комнатной температуре, эфир (XII) осаждается в виде труднорастворимого твердого вещества. Соединение (XII) растворяют в ДМФА, ТГФ, ДМСО или подобных растворителях и перемешивают с небольшим избытком гидрида натрия при температуре от комнатной до 60°C в течение от 0,5 до нескольких часов. Затем добавляют алкилирующий агент (R¹-X), перемешивают при температуре от комнатной до 50°C в течение от одного до нескольких часов и получают соединение (XIII) и соединение (XIV), замещенные по первому положению или по второму положению, как правило, в соотношении 1:1. Одновременно подходящую функциональную группу можно заранее ввести в R¹. X в алкилирующем агенте предпочтительно означает хлор, бром, иод, толуолсульфонилокси, метансульфонилокси и т.п. Соединение (XIV) можно легко удалить хроматографией на силикагеле или перекристаллизацией. Затем соединение (XIII) гидролизуют вышеуказанным способом и получают ключевое промежуточное соединение (V).

Соединение (V), которое можно синтезировать с помощью описанного выше способа, представляет собой ключевое промежуточное соединение, которое можно использовать в качестве исходного вещества для синтеза всех соединений настоящего изобретения, и методика способа получения более подробно описана в справочных примерах. Однако способ получения соединения (V) не ограничивается тремя указанными способами.

Далее, в качестве примера, в котором заранее вводят подходящую функциональную группу и превращают ее в желаемую функциональную группу в подходящей фазе, описан способ введения аминогруппы в концевую часть R¹.

где R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше; A' означает C1-C8алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из вышеуказанной группы заместителей A.

Сложный 3-эфир (XVII) получают из соединения (I) или соединения (VI) и соединения (XV) по способу схемы 1 или 2. Гидроксильную группу можно превратить в различные функциональные группы. Например, путем взаимодействия соединения (XVII) в таком растворителе, как ТГФ или метиленхлорид, с хлорсодержащим толуолсульфонатом и хлорсодержащим метансульфонатом в присутствии третичного основания, такого как пиридин или триэтиламин, при температуре от температуры замерзания воды до комнатной температуры, соответственно получают тозилат или мезилат. Данные заместители могут легко вступать в реакцию нуклеофильного замещения как уходящая группа, трансформируемая в другие функциональные группы. Например, путем взаимодействия с азидом натрия в таком растворителе, как ДМФА или ДМСО, при температуре от 100°C до температуры дефлегмации растворителя, данные заместители можно превратить в азиды (XVIII). Азид можно быть легко восстановлен в присутствии катализатора или трифенилфосфина и т.п. с получением аминосоединения (XIX). Соединение (XIX) затем может быть не только легко превращено в соединения, содержащие другие функциональные группы, такие как вторичный амин, третичный амин, амид, сульфонамид и карбамат, которые широко используются в качестве частичных структур в фармацевтических средствах, но и использовано для получения новых промежуточных соединений путем введения соответствующих защитных групп. Хотя нет необходимости объяснять специалистам в данной области способы конкретных превращений указанных функциональных групп, конкретные способы приведены, например, Harryson, I., Harrysоn, S., в Compendium of Organic Synthesis Vol I-II, Wiley-Interscience, NY (1971,1977), Hegedus, L.S., Wade, L., Compendium of Organic Synthesis Vol III, John Wiley & Sons, NY (1977), Sandler, S.R., Karo, W., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, NY (1983), Experimental chemistry course, 4th Ed., Organic Synthesis I-V, Maruzen (1992) и других публикациях. Карбоновые кислоты (V), где R1 модифицирован, можно получить путем гидролиза различных соединений (XX), полученных такими способами. Что касается других функциональных групп, приведенные выше способы берутся только за основу.

Далее описываются способы превращения ключевых промежуточных соединений (V) в 3-карбамоильные производные (XXII-XXV), которые являются характерными признаками соединений настоящего изобретения. Нет необходимости объяснять специалистам в данной области способы превращения карбоновых кислот в амиды. Хотя достаточно следовать способам, описанным в приведенных ниже документах, таких как, например, Harryson, I., Harryson, S., Compendium of Organic Synthesis Vol I-II, Wiley-Interscience, NY (1971,1977), Hegedus, L.S., Wade, L., Compendium of Organic Synthesis Vol III, John Wiley & Sons, NY (1977), Sandler, S.R., Karo, W., Organic Functional Group Preparations, 2nd Ed., Academic Press, NY (1983), Experimental chemistry course, 4th Ed., Organic Synthesis I-V, Maruzen (1992) и другие, ниже приведены конкретные способы, обычно используемые для получения амидов кислот.

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³, Y, Z, G, G¹ и G² являются такими, как определено выше.

Карбоновую кислоту (V) подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в таком растворителе, как дихлорметан или ТГФ, в присутствии каталитического количества ДМФА при комнатной температуре с получением хлорангидрида. Помимо взаимодействия с оксалилхлоридом, карбоновая кислота (V) также может быть превращена в хлорангидрид кипячением с обратным холодильником в присутствии тионилхлорида в неполярном растворителе, таком как бензол или метиленхлорид, или в отсутствие растворителя. Путем взаимодействия неочищенного хлорангидрида с амином (XXI) в таком растворителе, как метиленхлорид или ТГФ, в присутствии такого основания, как триэтиламин или пиридин, при температуре от охлаждения на льду до комнатной температуры в течение от одного до шести часов, получают амид (XXII). Если аминогруппа соединения (XXI) образует соль, например, с неорганической кислотой, в реакционную смесь следует одновременно добавить третичный амин в количестве, достаточном для нейтрализации кислоты. Соединение (XXII) также можно получить непосредственно из соединения (XXI) и соединения (V) в присутствии активирующего средства, такого как, например, WSCD-HOBt. Если реакция протекает медленно, можно применить микроволновое облучение, после чего даже реакция, которая не протекает в обычных условиях, завершается в течение нескольких десятков минут. Выделение трудно выделяемого продукта можно облегчить путем использования реагента, фиксированного на полимерном носителе.

Соединения (XXI) можно подразделить на соединения (XXIII), соединения (XXIV) и соединения (XV) в зависимости от вида G. Кроме того, при необходимости фрагмент -Y-Z можно превратить в различные функциональные группы с помощью подходящих способов. Например, если -Y-Z означает алкокси в соединении (XXIII) или соединении (XXIV), то после превращения алкоксигруппы в галогенангидрид при использовании карбоновой кислоты XXVI, полученной в результате гидролиза, галогенангидрид можно подвергнуть взаимодействию со спиртами, меркаптанами или аминами с получением соединений (XXIII), где Y означает атом кислорода, атом серы или атом азота, соответственно. В данном случае можно использовать ранее описанный способ амидирования.

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X¹, X², X³, Y и Z являются такими, как определено выше.

Если в альфа-положении карбонила существует асимметричный центр и в процессе гидролиза происходит рацемизация, то в качестве заместителя Z вводят защитную группу, такую как, например, бензгидрильная группа или трет-бутильная группа, которая легко подвергается кислому гидролизу при комнатной температуре в условиях низкой кислотности. Соединения настоящего изобретения имеют разнообразные структуры, причем соединения (XXIII) могут не только представлять собой соединения настоящего изобретения, но также могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения более сложных производных, и описаны более подробно в примерах.

Примеры получения различных соединений настоящего изобретения с использованием карбоновых кислот (XXVI) включают, например, получение амидов (XXVIII) путем взаимодействия с соединениями (XXVII), которые содержат аминогруппу. В этом случае, например, если защищенная аминогруппа присутствует в концевой части молекулы, после удаления защитной группы можно ввести другой заместитель и аминогруппу можно легко превратить в другие функциональные группы, такие как амиды, сульфонамиды и карбаматы, которые широко используются в качестве частичных структур в фармацевтических средствах.

В настоящем изобретении можно использовать не только соединение настоящего изобретения, обладающее агонистической активностью в отношении каннабиноидного рецептора, но и его соль, разрешенную к применению в медицинской промышленности, или сольват.

Если соединение настоящего изобретения имеет оптические изомеры, стереоизомеры и геометрические изомеры, все изомеры включены в объем настоящего изобретения.

Соли, разрешенные к применению в медицинской промышленности, включают основные соли, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия; соли щелочноземельных металлов, такое, как соли кальция и магния; соли аммония; соли алифатических аминов, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина и соль прокаина; соли аралкиламинов, таких как N,N-дибензилэтилендиамин; соли гетероциклических ароматических аминов, такие как соль пиридина, соль пиколина, соль хинолина и соль изохинолина; соли четвертичного аммония, такие как соль тетраметиламмония, соль тетраметиламмония, соль бензилтриметиламмония, соль бензилтриэтиламмония, соль бензилтрибутиламмония, соль метилтриоктиламмония и соль тетрабутиламмония; соли основных аминокислот, такие как соль аргинина и соль лизина; кислые соли включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты и перхлораты; соли органических кислот, такие как ацетаты, пропионаты, лактаты, малеаты, фумараты, тартраты, малаты, цитраты и аскорбаты; сульфонаты, такие как метансульфонаты, изотионаты, бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты; соли аминокислот, такие как аспартаты и глутаматы.

Сольваты включают сольваты соединений настоящего изобретения или сольваты солей, разрешенных к применению в медицинской промышленности, такие как моносольваты, дисольваты, моногидраты, дигидраты и т.п.

Противозудное средство в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в качестве терапевтического средства для лечения зуда аллергического или неаллергического характера, например, при атопическом дерматите, крапивнице, контактном дерматите, обычном псориазе, старческом ксерозе, диализе почек или печеночной недостаточности. Кроме того, подавление зуда проводят для профилактики заболевания и вторичного повреждения, возникающего в результате расчесывания, биения и других действий, сопутствующих зуду.

Соединения настоящего изобретения обладают превосходными стабильностью, фотостабильностью и распределением и могут использоваться для профилактики или лечения других заболеваний, в которых принимает участие рецептор каннабиноидов, если они при этом имеют низкую токсичность, связанную с ингибированием ферментов (CYP) и влиянием на центральную нервную систему. Например, в описании Nature, vol. 365, p.61 to 65, (1993) указано, что агонист каннабиноидного рецептора обладает противовоспалительной активностью и анальгетической активностью, в описании Journal of Cannabis Therapeutics, vol. 2, № 1, p. 59 to 71 (2002) указано, что агонист каннабиноидного рецептора обладает бронхорасширяющей активностью, и в описании международной публикации № 03/035109, проспект, указано, что агонист каннабиноидного рецептора обладает противозудной активностью.

То есть соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве противозудного средства, противовоспалительного средства, противоаллергического средства, анальгетического средства, лекарственных средств против боли (терапевтического средства против болевой чувствительности, терапевтического средства против невропатической боли, терапевтического средства против психогенной боли, терапевтического средства против острой боли, терапевтического средства против хронической боли и т.п.), терапевтического средства против иммунодефицита, иммунодепрессивного средства, иммунорегуляторного средства, терапевтического средства против аутоиммунного заболевания, терапевтического средства против хронического суставного ревматизма, терапевтического средства против остеоартрита, терапевтического средства против рассеянного склероза, противоастматического средства (в качестве ингибитора воспалительной инфильтрации клеток в дыхательные пути, ингибитора повышенной раздражительности дыхательных путей, бронхолитического средства, ингибитора секреции слизи и т.п.), терапевтического средства против хронического обструктивного заболевания легких, терапевтического средства против эмфиземы легких, терапевтического средства против фиброза легких, средства, подавляющего кашель, терапевтического средства против аллергического ринита, терапевтического средства против дерматита (терапевтического средства против атопического дерматита, терапевтического средства против крапивницы, терапевтического средства против контактного дерматита, терапевтического средства против обычного псориаза), терапевтического средства против воспалительной болезни кишечника, терапевтического средства против артериосклероза, терапевтического средства против глаукомы, терапевтического средства против анорексии и т.п.

При лечении заболевания, связанного с настоящим изобретением, соединения настоящего изобретения можно использовать вместе или в сочетании с другими терапевтическими средствами. При лечении зуда аллергического или неаллергического характера, например, при атопическом дерматите, крапивнице, контактном дерматите, обычном псориазе, старческом ксерозе, диализе почек или печеночной недостаточности, соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве противозудных средств вместе или в сочетании с агонистом рецептора кортикостероидов, иммунодепрессивным средством, средством, ингибирующим PDE IV, ингибитором образования антител IgE, антагонистом гистаминового рецептора H1, антагонистом гистаминового рецептора H4, антагонистом рецептора химокинов, антагонистом VLA-4, нестероидным противовоспалительным средством или агонистом PPAR-гамма.

Кроме того, при заболевании дыхательных путей соединения настоящего изобретения также можно использовать вместе или в сочетании с агонистом рецептора кортикостероидов, иммунодепрессивным средством, средством, ингибирующим PDE IV, ингибитором образования антител IgE, антагонистом гистаминового рецептора H1, антагонистом гистаминового рецептора H4, антагонистом рецептора химокинов, антагонистом VLA-4, нестероидным противовоспалительным средством, агонистом PPAR-гамма, антагонистом рецептора лейкотриенов, ингибитором синтеза лейкотриенов, антагонистом рецептора простагландинов, антагонистом рецептора тромбоксана A2, антагонистом рецептора бета2, антихолинергическим средством, ингибитором выделения тучных клеток и средством, подавляющим кашель.

При применении в медицине соединение настоящего изобретения получают в виде лекарственного средства для перорального или парентерального введения. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение настоящего изобретения, может быть получена в виде формы для перорального или парентерального введения. То есть композиция также может быть получена в виде лекарственного средства для перорального введения, такого как таблетка, капсула, гранула, порошкообразное лекарственное средство и сироп, и лекарственного средства для парентерального введения, включающего растворы для инъекций, такие как растворы для внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции и подкожной инъекции, или в виде лекарственного средства для кожного введения, такого как суспензия, лекарственная форма для ингаляции, глазные капли, назальные капли, свечи, гелевое средство, мазь, или мазь с распределением капель по размерам.

Для получения указанных лекарственных средств можно использовать подходящие носители, среды, растворители, основы и т.п., известные специалистам в данной области. Например, в случае таблетки активный ингредиент и вспомогательный ингредиент смешивают, прессуют и формуют. В качестве вспомогательного ингредиента используют среду, разрешенную для применения в составе лекарственных средств, такую как связующие средства (например, кукурузный крахмал и т.п.), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и т.п.), дезинтегрирующие средства (например, крахмал-гликолят натрия и т.п.) или лубриканты (такие как стеарат магния и т.п.). Таблетка может иметь подходящее покрытие. Для получения жидких препаратов, таких как сироп, жидкое лекарственное средство и суспензия, используют, например, суспендирующие средства (такие как метилцеллюлоза и т.п.), эмульгирующие средства (такие как лецитин и т.п.) и консерванты. Лекарственные формы для инъекций могут находиться в виде раствора, суспензии или масляной или водной эмульсии и могут содержать стабилизатор эмульсии, диспергирующее средство и т.п. В случае лекарственной формы для ингаляции, указанные лекарственные средства используют в виде жидкой композиции, подходящей для применения в ингаляторе, и в случае глазных капель, указанные лекарственные средства используют в виде жидкой композиции или в виде суспензии. Для получения гелевого средства активный ингредиент, растворитель и гелирующее средство смешивают и приводят в гелеобразное состояние. Для получения мази с распределением капель по размерам используют активный ингредиент, растворитель, мазевую основу и т.п.

Хотя доза соединения настоящего изобретения варьирует в зависимости от способа введения, симптомов, возраста, массы и пола пациента, от вида используемого совместно лекарственного средства (если такое использование имеет место) и т.п., и окончательно устанавливается лечащим врачом, в случае перорального введения суточная доза составляет от 0,01 до 100 мг на 1 кг массы тела, предпочтительно от 0,01 до 10 мг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг, и в случае парентерального введения суточная доза составляет от 0,001 до 100 мг на 1 кг массы тела, предпочтительно от 0,001 до 1 мг и более предпочтительно от 0,01 до 1 мг. Указанные суточные дозы разделены для введения один-четыре раза.

Для более конкретного описания настоящего изобретения ниже приводятся справочные примеры и примеры. Однако способы синтеза соединений настоящего изобретения не ограничиваются способами, описанными в данном описании.

Примеры

В качестве 3-пиридонкарбоновых кислот можно использовать коммерчески доступные кислоты или кислоты, синтезированные с помощью приведенных ниже способов.

Пример 1. Синтез 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (AA01)

В атмосфере азота раствор циклооктанона (15 г, 118 ммоль) и циклогексилметиламина (16,1 г, 142 ммоль) в толуоле (300 мл) кипятят с обратным холодильником в условиях азеотропной дегидратации в течение 6 часов. Затем добавляют диэтилэтоксиметиленмалонат (24 мл, 142 ммоль) и смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем растворитель удаляют из реакционной смеси перегонкой при пониженном давлении, остаток растворяют в смешанном растворителе из ТГФ (200 мл) и метанола (200 мл), добавляют 2M водный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют из реакционной смеси перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и водный слой промывают диэтиловым эфиром один раз. Затем после подкисления 2M хлористоводородной кислотой водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бледно-желтое твердое вещество (AA01, 21,5 г, 57%, т.пл.: 162-163°C).

ЯМР: (ДМСО-d₆) 1,00-1,88 (м, 19H), 2,71 (т, 2H, J=5,7), 3,00 (т, 2H, J=5,7), 4,05 (д, 2H, J=6,3), 8,20 (с, 1H).

Пример 2. Синтез 1-(4-фторбензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридинкарбоновой кислоты (AA02)

Раствор циклооктанона (7,55 г, 59,8 ммоль) и перфторбензиламина (8,20 г, 71,8 ммоль) в толуоле (100 мл) нагревают в атмосфере азота с обратным холодильником в условиях азеотропной дегидратации в течение 6 часов. Затем добавляют диэтилэтоксиметиленмалонат (12,1 мл, 59,8 ммоль) и смесь снова кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляют из реакционной смеси перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют ТГФ (100 мл), метанол (100 мл) и 2M водный раствор гидроксида натрия в указанном порядке, затем смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляют из реакционной смеси перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и промывают диэтиловым эфиром один раз. Затем к водному слою добавляют 2M хлористоводородную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бледно-желтое твердое вещество (AA02, 9,8 г, 50%, т.пл.: 170-172°C).

ЯМР: (CDCl₃) 1,36-1,88 (м, 8H), 2,67 (т, 2H, J=6,0), 2,88 (т, 2H, J=6,0), 5,46 (с, 2H), 7,00-7,16 (м, 4H), 8,37 (с, 1H), 14,47 (шир.с, 1H).

Пример 3. Синтез 1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (AA03)

Раствор 4-гептанона (5,0 мМ, 35,75 ммоль), н-бутиламина (4,25 мл, 4,29 ммоль) и трех капель концентрированной хлористоводородной кислоты перемешивают в атмосфере азота в течение 18,5 часов при комнатной температуре. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия, затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученное маслянистое вещество растворяют в 2-метоксиэтиловом эфире (40 мл), нагревают и перемешивают с диметилметоксиметиленмалонатом (5,66 г, 32,5 ммоль) при 120°C в течение 3 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100 г) (этилацетат-гексан в соотношении 1:1, затем 2:1) и получают темное красновато-коричневое маслянистое вещество. Полученное вещество без очистки растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют 1M водный раствор гидроксида лития (15,18 мл) и воду (4,82 мл), затем смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром. После подкисления 2M хлористоводородной кислотой водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бледно-желтое твердое вещество (AA03, 1,68 г, 18%).

ЯМР: (CDCl₃) 1,01 (т, 3H, J=7,5), 1,12 (т, 3H, J=7,5), 1,22 (т, 3H, J=7,5), 1,40-1,90 (м, 6H), 2,53 (кв., 2H, J=7,5), 2,70 (м, 2H), 4,13 (т, 2H, J=7,5), 8,33 (с, 1H), 14,79 (шир.с, 1H)

Пример 4. Синтез метил-1-(4-цианобензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA04)

1) Синтез метил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата

Раствор циклооктанона (15,87 мл, 120 ммоль) и ДМФА диметилацеталя нагревают в атмосфере азота и перемешивают при 100°C в течение 12 часов. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бледно-желтое маслянистое вещество (16,54 г). Полученное вещество растворяют в метаноле (50 мл), добавляют метилцианоацетат (8,87 мл, 100,37 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (13,8 г, 49%, т.пл.: 220-224°C).

ЯМР: (CDCl₃) 1,58-1,88 (м, 8H), 2,59 (т, 2H, J=6,0), 2,82 (т, 2H, J=6,0), 3,90 (с, 3H), 8,04 (с, 1H), 12,39 (шир., 1H).

2) Синтез метил-1-(4-цианобензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA04)

Метил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат (300 мг, 1,27 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) в атмосфере азота, добавляют гидрид натрия (61 мг, 1,53 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют 4-цианобензиламин (274,9 мг, 1,40 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре еще 1 час. Затем к реакционной смеси добавляют воду и 5% раствор лимонной кислоты и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10 г) (этилацетат-гексан в соотношении 1:1) и получают бесцветное твердое вещество, метил-1-(4-цианобензил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат (AA04, 100 мг, 22%, т.пл.: 72-75°C) и бесцветное твердое вещество, метил-2-(4-цианофенокси)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат (123 мг, 28%, т.пл.: 122-123°C).

AA04

ЯМР: (CDCl₃) 1,38-1,93 (м, 8H), 2,61 (т, 2H, J=6,0), 2,75 (т, 2H, J=6,0), 3,90 (с, 3H), 5,44 (шир., 2H), 7,23 (д, 2H, J=8,4), 7,60 (д, 2H, J=8,4), 8,01 (с, 1H).

метил-2-(4-цианофенокси)-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат

ЯМР: (CDCl₃) 1,28-1,34 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,72 (т, 2H, J=6,3), 2,85 (т, 2H, J=6,3), 3,91 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,65 (с, 4H), 7,92 (с, 1H).

Пример 5. Синтез метил-1-(3-цианопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA05)

2-Оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-метилкарбоксилат (8 г, 34 ммоль), полученный в примере 4, растворяют в ДМФА (160 мл) в атмосфере азота, добавляют гидрид натрия (1,63 г, 40,8 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4-бромбутиронитрил (3,71 мл, 37,4 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в течение 2 часов. Затем добавляют воду и 5% раствор лимонной кислоты, затем полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (160 г) (этилацетат-гексан в соотношении 3:7) и получают бесцветное маслянистое вещество (AA05, 3,71 г, 36%, т.пл.: 82-84°C) и соответствующий O-алкил (39%).

AA05

ЯМР: (CDCl₃) 1,38-1,93 (м, 8H), 2,04-2,16 (м, 2H), 2,55 (т, 2H, J=5,7), 2,60 (т, 2H, J=6,0), 2,90 (т, 2H, J=6,0), 3,90 (с, 3H), 4,21 (т, 2H, J=6,0)), 8,01 (с, 1H).

Пример 6. Синтез этил-1-бензил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилата (AA06)

Толуольный раствор (50 мл) 3-пентанона (5,00 г, 58,1 ммоль) и бензиламина (6,23 г, 58,1 ммоль) кипятят с обратным холодильником в условиях азеотропной дегидратации в течение 3 часов. Затем добавляют диэтилэтоксиметиленмалонат (12,56 г, 58,1 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 5 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (300 г) (этилацетат-гексан в соотношении 1:5, затем 1:3 и 2:1) и получают бледно-желтое маслянистое вещество (AA06, 1,92 г, 11,0%).

ЯМР: (CDCl₃) 1,12 (т, 3H, J=7,7), 1,38 (т, 3H, J=7,2), 2,15 (с, 3H), 2,64 (кв., 2H, J=7,5), 4,36 (кв., 2H, J=7,2), 5,43 (шир., 2H), 7,11 (д, 2H, J=6,9), 7,20-7,32 (м, 3H), 8,04 (с, 1Н).

Пример 7. Синтез 1-бензил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (AA07)

2M раствор гидроксида натрия (7,9 мл, 15,8 ммоль) добавляют к раствору полученного в примере 6 этил-1-бензил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксилата (AA06, 1,92 г, 6,3 ммоль) в смеси метанол/ТГФ (7,9 мл/7,9 мл) при комнатной температуре и перемешивают при той же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и промывают эфиром (20 мл). К водному слою добавляют 2M хлористоводородную кислоту (8 мл, 16 ммоль) и полученную смесь два раза экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой два раза промывают водой (20 мл) и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают желтую маслянистую 1-бензил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (AA07, 1,43 г). Продукт оставляют кристаллизоваться в течение ночи. Образовавшиеся кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата и получают белые удлиненные кристаллы (AA07, 1,00 г, 58,5%).

Т.пл.: 113-114°C.

ЯМР: (CDCl₃) 1,18 (т, 3H, J=7,7), 2,24 (с, 3H), 2,73 (кв., 2H, J=7,5), 5,49 (шир.с, 2H), 7,09 (м, 2H), 7,29-7,38 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 14,53 (шир.с, 1H).

Пример 8. Синтез этил-1-циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2H-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (AA08)

Толуольный раствор (40 мл) тетрагидротиопиран-4-она (5,05 г, 43,5 ммоль) и аминометилциклогексана (5,41 г, 47,8 мМ) кипятят с обратным холодильником в условиях азеотропной дегидратации в течение 4 часов, затем добавляют диэтилэтоксиметиленмалонат (9,40 г, 43,5 ммоль), затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 17 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (160 г) (этилацетат-толуол в соотношении 1:5, затем 2:3) и получают красный маслянистый этил-1-циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2H-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбоксилат (AA08, 8,17 г, 31,5%).

ЯМР: (CDCl₃) 1,00-1,25 (м, 5H), 1,38 (т, 3H, J=7,2), 1,60-1,96 (м, 6H), 2,90-3,03 (м, 4H), 3,62 (с, 2H), 3,93 (шир., 2H), 4,36 (кв., 2H, J=7,2), 7,89 (с, 1H).

Пример 9. Синтез 1-циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2H-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (AA09)

4M Раствор гидроксида натрия (15,2 мл, 60,8 мМ) добавляют к метанольному раствору (30 мл) этил-1-циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2H-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбоксилата (AA08, 8,16 г, 24,3 ммоль), полученного в примере 8, при комнатной температуре и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и промывают эфиром (100 мл). К водному слою добавляют 5M раствор хлористоводородной кислоты (13 мл, 65 ммоль), осажденные кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и получают коричневые кристаллы 1-циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2H-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты (6,78 г). Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанол-вода, получая светло-коричневый кристаллический порошок (AA09, 6,30 г, 84,3%).

Т.пл.: 144-145°C

ЯМР: (ДМСО-d₆) 0,99-1,25 (м, 5H), 1,46-1,87 (м, 6H), 2,97 (т, 2H, J=6,0), 3,15 (т, 2H, J=6,0), 3,78 (с, 2H), 4,07 (шир., 2H), 8,24 (с, 1H), 14,84 (с, 1H).

Пример 11. Синтез 1,5-дибутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбoнитрила (AA11)

Смесь 28% метанольного раствора метоксида натрия (39 мл, 202 ммоль) и эфира (260 мл) охлаждают в атмосфере азота до 3°C на бане со льдом и добавляют по каплям смесь 2-гептанона (22,84 г, 200 ммоль) и этилформиата (16,15 г, 218 ммоль) в течение приблизительно 20 минут. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут, затем нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение еще 20 часов. Осажденный продукт удаляют фильтрованием и промывают достаточным количеством эфира (приблизительно 620 г). Маточный раствор и смыв объединяют и концентрируют, получая 29,34 г неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт несколько раз промывают гексаном и эфиром и получают порошкообразную натриевую соль 3-[1-гидроксиметилидин]гептан-2-она (11,33 г, 34,5%) цвета желтой охры.

Полученную соль (2,13 г, 13 ммоль) суспендируют в ДМФА (10 мл), при комнатной температуре добавляют н-бутилцианоацетамид (1,40 г, 10 ммоль), уксусную кислоту (0,75 мл, 13,1 ммоль) и пиперидин (0,20 мл, 2,02 ммоль) в указанном порядке, затем смесь кипятят с обратным холодильником при 135°C в течение 7 часов. Затем реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 13 часов, затем выливают в воду со льдом и полученную смесь два раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают один раз разбавленной хлористоводородной кислотой и два раза водой, затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают 2,03 г красного маслянистого неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле и получают целевой 1,5-дибутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбoнитрил (AA11, 420 мг, 17,3%) и 1-бутил-2-оксо-6-пентил-1,2-дигидропиридин-3-карбoнитрил (230 мг, 9,4%).

AA11

ЯМР:(CDCl₃) 0,95 (т, 3H, J=6,9), 0,98 (т, 3H, J=6,9), 1,5-1,7 (м, 8H), 2,42 (с, 3H), ca 2,4 (м, 2H), 4,08 (2H, м), 7,57 (1H, с).

1-бутил-2-оксо-6-пентил-1,2-дигидропиридин-3-карбoнитрил

ЯМР: (CDCl₃) 0,94 (т, 3H, J=6,8), 0,98 (т, 3H, J=7,2), 1,3-1,7 (м, 10H), 2,66 (м, 2H), 4,04 (м, 2H), 6,11 (ABd, 1H, J=7,5), 7,67 (ABd, 1H, J=7,5).

Пример 12. Синтез 1,5-дибутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (AA12)

1,5-Дибутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбoнитрил (AA11, 420 мг, 1,705 ммоль), полученный в примере 11, растворяют в 80% водном растворе этанола и раствор кипятят с обратным холодильником в присутствии гидроксида калия (770 мг, 13,7 ммоль) в течение 22 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и полученную смесь один раз промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют 2M хлористоводородной кислотой (3 мл) и осажденное твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают водой. Затем твердое вещество сушат на воздухе и получают твердую 1,5-дибутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту цвета желтой охры (AA12, 352 мг, 78%, т.пл.:106-108°C).

ЯМР: (CDCl₃) 0,95 (т, 3H, J=7,2), 1,01 (т, 3H, J=7,3), 1,3-1,8 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,51 (т, 2H, J=7,5), 4,17 (м, 2H), 8,29 (с, 1H).

Пример 13. Синтез 1-бутил-6-метил-2-оксо-5-пентил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (AA13)

Соединение AA13 синтезируют из 2-октанона, аналогично способу примера 12.

Т.пл.: 106-109°C

ЯМР: (CDCl₃) 0,93 (т, 3H, J=6,9), 1,01 (т, 3H, J=7,2), 1,3-1,8 (м, 10H), 2,49 (с, 3H), 2,50 (м, 2H), 4,17 (2, 2H), 8,29 (с, 1H), 14,77 (шир.с, 1H).

Пример 14. Синтез 1-бензил-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (AA14)

Соединение AA14 синтезируют из 2-бутанона, аналогично способу примера 12.

Т.пл.: 148-151°C

ЯМР: 2,21 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 5,50 (с, 2H), 7,1-7,15 (м, 2H), 7,2-7,4 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 14,57 (шир.с, 1H).

Пример 15. Синтез 1-бутил-6-этил-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (AA15)

Соединение AA15 синтезируют из 2-пентанона, аналогично способу примера 12.

Т.пл.: 121°C

ЯМР: (CDCl₃) 1,00 (т, 3H, J=7,2), 1,27 (т, 3H, J=7,6), 2,79 (м, 2H), 1,71 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,79 (кв., 2H, J=7,6), 8,29 (с, 1H), 14,77 (шир.с, 1H).

Пример 16. Синтез этил-1-циклогексилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA16)

Толуольный раствор (30 мл) циклооктанона (4,23 г, 33,52 ммоль) и аминометилциклогексана (4,36 мл, 33,52 ммоль) кипятят с обратным холодильником в условиях азеотропной дегидратации в течение 15 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток перегоняют при пониженном давлении и получают 5,90 г бесцветного маслянистого вещества (80%, т.пл.: 120-122°C).

Полученное вещество (1,15 г, 5,19 ммоль) перемешивают в триглиме (7 мл) в присутствии триэтилметантрикарбоновой кислоты (0,88 мл, 4,15 ммоль) при 135°C в течение 36 часов. К реакционной смеси добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту и смесь экстрагируют толуолом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат, концентрируют, затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат (15-25%)) и получают продукт в виде бесцветного твердого вещества (AA16, 667 мг, 45%).

ЯМР: (CDCl₃) 0,89-1,98 (м, 22H), 2,60-2,96 (м, 4H), 4,20-4,35 (м, 2H), 4,45 (кв., 2H, J=7,2), 13,71 (с, 1H).

Пример 17. Синтез метил-1-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA17)

К смеси циклооктанона (3,84 г, 30,43 ммоль) и бутиламина (3,01 мл, 30,43 ммоль) добавляют две капли концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляют разбавленный водный раствор карбоната натрия и этилацетата для разделения реакционной смеси и органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат, растворитель удаляют перегонкой и получают 4,72 г бесцветного маслянистого вещества (86%). Полученный имин (4,67 г, 25,76 ммоль) подвергают взаимодействию по указанному выше способу с триметилметантрикарбоновой кислотой (3.42 г, 18 мМ) в триглиме (40 мл) и получают вязкое желтое маслянистое вещество (AA17, 2,62 г, 47%).

ЯМР: (CDCl₃) 0,96 (т, 2H, J=7,2), 1,36-1,81 (м, 12H), 2,67 (м, 2H), 2,86 (т, 2H, J=6,0), 3,94-4,02 (м, 2H), 13,55 (с, 1H).

Пример 18. Синтез этил-1-(3-гидроксипропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA18)

Циклооктанон (10,00 г, 79,18 ммоль) растворяют в толуоле (140 мл) и кипятят с обратным холодильником в присутствии 2-амино-1-пропанола (6,10 мл, 79,75 ммоль) в условиях азеотропной дегидратации в течение 14,5 часов. Затем добавляют диэтилэтоксиметиленмалонат (16,0 мл, 79,18 ммоль) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение еще 5,5 часов. Затем раствор концентрируют при пониженном давлении, пока количество растворителя не уменьшится приблизительно вдвое, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (192 г) (этилацетат-гексан (1:1), этилацетат, смесь этилацетат-метанол (4:1) в указанном порядке), получая коричневое маслянистое вещество (AA18, 13,63 г, 56%).

ЯМР: (CDCl₃) 1,35-1,55 (м, 4H), 1,38 (т, 3H, J=7,2), 1,63-1,83 (м, 4H), 1,86-1,97 (м, 2H), 2,58-2,62 (м, 2H), 2,88-2,93 (м, 2H), 3,52-3,55 (м, 2H), 4,32 (шир.с, 2H), 4,37 (кв., 2H, J=7,2), 7,95 (с, 1H).

Пример 19. Синтез этил-1-(3-метансульфонилпропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA19)

Этил-1-(3-гидроксипропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат (AA18, 13,63 г, 44,34 ммоль), полученный в примере 15, растворяют в безводном ТГФ (105 мл), затем при перемешивании и охлаждении на льду добавляют триэтиламин (9,28 мл, 66,53 ммоль) и метансульфонилхлорид (4,12 мл, 53,23 ммоль), затем смесь перемешивают в течение 45 минут. Реакционную смесь подкисляют, выливая в разбавленный водный раствор хлористоводородной кислоты, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (176 г) (этилацетат, затем этилацетат-метанол (9:1) в указанном порядке) и получают светло-оранжевое маслянистое вещество (AA19, 7,85 г, 46%).

ЯМР: (CDCl₃) 1,35-1,58 (м, 7H), 1,62-1,84 (м, 4H), 2,14-2,26 (м, 2H), 2,58-2,62 (м, 2H), 2,86-2,90 (м, 2H), 3,06 (с, 3H), 4,20-4,29 (м, 2H), 4,32-4,44 (м, 4H), 7,96 (с, 1H).

Пример 20. Синтез этил-1-(3-азидпропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA20)

Этил-1-(3-метансульфонилпропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат (AA19, 7,85 г, 20,36 ммоль), полученный в примере 19, растворяют в безводном ДМФА (60 мл), затем при охлаждении на льду к раствору добавляют азид натрия (2,13 г, 32,76 ммоль) и смесь перемешивают еще 40 минут. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Затем растворитель удаляют перегонкой и получают желтое маслянистое вещество (AA20, 6,74 г, 99,5%).

ЯМР: (CDCl₃) 1,35-1,55 (м, 4H), 1,39 (т, 3H, J=7,2), 1,62-1,83 (м, 4H), 1,93-2,04 (м, 2H), 2,57-2,61 (м, 2H), 2,87-2,91 (м, 2H), 3,46 (т, 2H, J=6,3), 4,13-4,21 (м, 2H), 4,37 (кв., 2H, J=7,2), 7,96 (с, 1H);

ИК (хлороформ): 2100, 1728, 1693, 1650, 1591, 1543, 1482, 1453, 1439, 1414, 1380, 1363, 1351, 1319.

Пример 21. Синтез этил-1-(3-метансульфониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA21)

Этил-1-(3-азидпропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат (AA20, 3,25 г, 9,78 ммоль), полученный в примере 20, растворяют в безводном ТГФ (33 мл), добавляют воду (16 мл), затем трифенилфосфин (3,08 г, 11,73 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 час и 30 минут. Реакционную смесь подкисляют разбавленным водным раствором хлористоводородной кислоты и затем промывают этиловым эфиром. Водный слой удаляют перегонкой и получают бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество суспендируют в безводном ТГФ (50 мл), затем при перемешивании и охлаждении раствора на льду добавляют триэтиламин (4,10 мл, 29,40 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,67 мл, 21,58 ммоль), затем смесь перемешивают в течение 50 минут. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 2 часа. Реакционную смесь подкисляют, выливая в разбавленный водный раствор хлористоводородной кислоты, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (42 г) (этилацетат, затем этилацетат-метанол (17:3) в указанном порядке) и получают бледно-желтый остаток (1,90 г). Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные призматические кристаллы (AA21, 1,69 г, 45%).

Т.пл.: 138-139°C

ЯМР: (CDCl₃) 1,35-1,54 (м, 4H), 1,38 (с, 3H), 1,62-1,82 (м, 4H), 1,92 2,03 (м, 2H), 2,57-2,61 (м, 2H), 2,84-2,91 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 3,08-3,16 (м, 2H), 4,21-4,30 (м, 2H), 4,35 (кв., 2H, J=7,2), 5,84 (шир.с, 1H), 7,93 (с, 1H);

ИК (хлороформ): 3235, 1727, 1695, 1646, 1589, 1543, 1481, 1453, 1440, 1411, 1363, 1328.

Элементный анализ (C₁₈H₂₈N₂O₅S)

Вычислено (%): C, 56,23; H, 7,34; N, 7,29; S, 8,34.

Найдено (%): C, 56,11; H, 7,28; N, 7,28; S, 8,07.

Пример 22. Синтез 1-(3-метансульфониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (AA22)

Этил-1-(3-метансульфониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат (AA21, 1,66 г, 4,33 ммоль), полученный в примере 21, растворяют в метаноле (17 мл), добавляют 4M водный раствор гидроксида натрия (4,32 мл, 17,40 ммоль) и смесь нагревают при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в воду. Водный слой промывают этиловым эфиром, затем подкисляют 2M водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и получают бесцветные игольчатые кристаллы (AA22, 1,52 г, 98%).

Т.пл.: 197-198°C

ЯМР: (ДМСО-d₆) 1,28-1,49 (м, 4H), 1,55-1,67 (м, 2H), 1,69-1,92 (м, 4H), 2,68-2,76(м, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,97-3,14 (м, 4H), 4,14-4,24 (м, 2H), 7,16 (т, 1H, J=6,0), 8,21 (с, 1H), 14,90 (с, 1H);

ИК (нуйол): 3203, 2675, 1701, 1622, 1551, 1463, 1442, 1415, 1374, 1316.

Элементный анализ (C₁₆H₂₄N₂O₅S)

Вычислено (%): C, 53,91; H, 6,79; N, 7,86; S, 9,00.

Найдено(%): C, 53,87; H, 6,67; N, 7,89; S, 8,90.

Пример 23. Синтез этил-1-(3-ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA23)

Этил-1-(3-азидпропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат (AA20, 1,73 г, 5,21 ммоль), полученный в примере 20, растворяют в ТГФ (17 мл), добавляют воду (8,5 мл), затем трифенилфосфин (1,64 г, 6,25 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь выливают в воду и промывают этиловым эфиром. Водный слой концентрируют при пониженном давлении и получают желтый маслянистый амин (1,58 г). Полученный амин растворяют в безводном ТГФ (15 мл), затем при перемешивании и охлаждении раствора на льду добавляют пиридин (0,83 мл, 10,26 ммоль) и метилхлоркарбонат, затем смесь перемешивают в течение 50 минут. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов и 20 минут. Затем реакционную смесь подкисляют, выливая в разбавленный водный раствор хлористоводородной кислоты, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (66 г) (этилацетат, затем этилацетат-метанол (4:1) в указанном порядке) и получают бледно-желтое твердое вещество (AA23, 643 мг). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бледно-желтые игольчатые кристаллы (AA23, 568 мг, 30%).

Т.пл.: 103-104°C

ЯМР: (CDCl₃) 1,36-1,54 (м, 4H), 1,38 (т, 3H, J=7,2), 1,62-1,82 (м, 4H), 1,83-1,94 (м, 2H), 2,56-2,60 (м, 2H), 2,84-2,88 (м, 2H), 3,16-3,27 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 4,12-4,23 (м, 2H), 4,36 (кв., 2H, J=7,2), 5,64 (шир.с, 1H), 7,93 (с, 1H).

Пример 24. Синтез 1-(3-ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (AA24)

Этил-1-(3-ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилат (AA23, 560 мг, 1,54 ммоль), полученный в примере 23, растворяют в метаноле (6 мл), добавляют 4M водный раствор гидроксида натрия (1,15 мл, 4,63 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре один час и 50 минут. Реакционную смесь выливают в воду и промывают этиловым эфиром. Водный слой подкисляют 2M водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, растворитель удаляют перегонкой и получают бесцветное маслянистое вещество (AA24, 544 мг). Полученное маслянистое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные игольчатые кристаллы (AA24, 502 мг, 97%).

Т.пл.: 148-149°C

ЯМР: (CDCl₃) 1,35-1,56 (м, 4H), 1,60-1,86 (м, 4H), 1,88-2,01 (м, 2H), 2,65-2,69 (м, 2H), 2,93-2,97 (м, 2H), 3,24 (кв., 2H, J=6,3), 3,69 (с, 3H), 4,20-4,30 (м, 2H), 5,44 (шир.с, 1H), 8,30 (с, 1H), 14,54 (с, 1H);

ИК (хлороформ): 3451, 2693, 1721, 1626, 1567, 1544, 1513, 1464, 1412, 1381, 1364, 1333, 1316.

Элементный анализ (C₁₇H₂₄N₂O₅)

Вычислено (%): C, 60,70; H, 7,19; N, 8,33.

Найдено(%): C, 60,52; H, 7,11; N, 8,32.

Следующие 3-пиридонкарбоновые кислоты (AA25-AA41) синтезируют, используя методику, аналогично приведенной выше. Структурные формулы и результаты анализа ЯМР приведены в таблицах 1-3.

Таблица 1 № соедин. Структура ¹ H-ЯМР (ДМСО-d ₆ /ТМS) АА25 1,00-1,30 (т, 5Н), 1,22 (т, 3Н, J=7,5), 1,55-1,90 (т, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,82 (кв., 2H, J=7,2), 3,90-4,20(т, 2Н), 8,29 (с, 1Н) АА26 1,00 (т, 3Н, J=7,5), 1,35-1,55(м, 6H), 1,60-1,86 (т, 6Н), 2,63-2,71 (т, 2Н), 2,90-2,99 (т, 2Н), 3,99-4,21 (т, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 14,78 (шир.с, 1Н) АА27 1,10 (т, 3Н, J=7,5), 1,20-1,28 (м, 4H), 1,52-1,64 (т, 2Н), 2,51-2,59 (кв., 2H, J=7,5), 2,84-2,90 (т, 2Н), 3,30 (с, 3Н), 3,72 (т, 2H, J=5,1), 4,36 (т, 2Н, J=5,1), 8,36 (с, 1H) АА28 1,32-1,54 (м, 4H), 1,66 (м, 4H), 2,67 (т, 2H, J=6,0), 3,11 (т, 2H, J=6,0), 3,30 (с, 3H), 3,72 (т, 2H, J=5,4), 4,40 (т, 2H, J=5,4), 8,30 (с, 1H), 14,64 (шир., 1H) АА29 1,35-1,90 (м, 8H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,15-2,40 (м, 2H), 2,60-2,75 (м, 2H), 2,85-3,00 (м, 2H), 4,15-4,30 (м, 2H), 8,30 (с, 1Н) АА30 1,02 (д, 6H, J=6,6), 1,40-1,85 (м, 12H), 2,67 (м, 2H), 2,93 (м, 2H), 4,16 (м, 2H), 8,27 (с, 1H) АА31 0,98 (д, 6H, J=6,6), 1,39 (т, 3H, J=6,3), 1,43-1,80 (м, 11H), 2,58 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 4,09 (м, 2H), 4,37 (д, 2H, J=6,6), 7,93 (с, 1Н)

Таблица 2 № соедин. Структура ¹ H-ЯМР (ДМСО-d ₆ /ТМS) АА32 1,02 (д, 6H, J=6,6), 1,28 (т, 3H, J=7,5), 1,56-1,66 (м, 2H), 1,78 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,79 (кв., 2H, J=7,5), 4,10-4,21 (м, 2H), 8,28 (с, 1H) АА33 0,99 (д, 6H, J=6,6), 1,22 (т, 3H, J=7,5), 1,38 (т, 3H, J=7,5), 1,54-1,79 (м, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,70 (кв., 2H, J=7,5), 4,09 (м, 2H), 4,36 (кв., 2H, J=7,5), 4,36 (д, 2H, J=7,5), 7,95 (с, 1H) АА34 CDCl₃ 1,2l (т, 3H, J=7,7), 2,25 (с, 3H), 2,73 (кв., 2H, J=7,4), 5,42 (шир.с, 2H), 6,86 (м, 1H), 6,96 (ддд, 1H, J=10,8, 7,4 и 2,3), 7,15 (дт, 1H, J=9,9 и 8,3), 8,39 (с, 1H), 14,31 (шир.с, 1H) АА35 1,37-1,55 (м, 4H), 1,65-1,80 (м, 4H), 2,64-2,72 (м, 2H), 2,82-2,9l (м, 2H), 5,42 (с, 2H), 6,85 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 14,34 (шир.с, 1H) АА36 1,39 (т, 3H, J=7,2), 1,35-1,54 (м, 4H), 1,63-1,75 (м, 4H), 2,55-2,65 (м, 2H), 2,73-2,82 (м, 2H), 4,37 (кв., 2H, J=7,2), 5,35 (с, 2H), 6,86 (м, 1H), 6,95 (м, 1H), 7,09 (м, 1H), 8,03 (с, 1H) АА37 CDCl₃ 1,2l (т, 3H, J=7,7), 2,25 (с, 3H), 2,72 (кв., 2H, J=7,6), 5,46 (шир.с, 2H), 6,81-6,96 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 14,35 (шир.с, 1H) АА38 1,36-1,55 (м, 4H), 1,66-1,8l (м, 4H), 2,64-2,72 (м, 2H), 2,82-2,89 (м, 2H), 5,46 (с, 2H), 6,79-6,96 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 14,38 (шир.c, 1H)

Таблица 3 № соедин. Структура ¹ H-ЯМР (ДМСО-d ₆ /ТМS) АА39 1,39 (т, 3H, J=7,2), 1,35-1,53 (м, 4H), 1,63-1,75 (м, 4H), 2,56-2,63 (м, 2H), 2,71-2,80 (м, 2H), 4,38 (кв., 2H, J=7,2), 5,40 (с, 2H), 6,72-6,87 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 8,02 (с, 1H) АА40 ДМСO-d₆ 1,05 (т, 3H, J=7,5), 2,24 (с, 3H), 2,75 (кв., 2H, J=7,5), 5,48 (с, 2H), 7,15-7,25 (м, 4H), 8,32 (с, 1H), 14,68 (с, 1H) АА41 CDCl₃ 1,20 (т, 3H, J=7,7), 2,24 (с, 3H), 2,72 (кв., 2H, J=7,7), 5,44 (шир.с, 2H), 7,05 (д, 2H, J=8,7), 7,33 (д, 2H, J=8,4), 8,38 (с, 1H), 14,39 (шир.с, 1H)

В качестве аминосодержащих производных можно использовать коммерчески доступные соединения или соединения, синтезированные с помощью приведенных ниже способов.

Пример 25. Синтез гидрохлорида метилового эфира N-α-(2-бензо[b]тиенил)глицина (BB01)

В соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, Vol.53, №48, pp. 16463-16470, 1997, гидрохлорид N-α-(2-бензо[b]тиенил)глицина (2,694 г, 9.17 ммоль) суспендируют в метаноле (27 мл), затем при перемешивании и охлаждении на льду в течение 5 минут добавляют по каплям тионилхлорид (2,02 мл, 27,69 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 63 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток промывают ацетоном и получают бесцветные кристаллы (BB01, 2,546 г, 89%).

Т.пл.: 196-198°C

ЯМР: (ДМСО-d₆) 3,78 (с, 3H), 5,79 (с, 1H), 7,38-7,46 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,92 (м, 1H), 8,01 (м, 1H), 9,36 (шир.с, 3H).

Пример 26. Синтез гидрохлорида метилового эфира N-α-(4-бифенил)глицина (BB02)

В соответствии со способом, описанным в Tetrahedron, Vol 53, №48, pp. 16463-16470, 1997, гидрохлорид N-α-(4-бифенил)глицина (2,148 г, 9,17 ммоль) суспендируют в метаноле (24 мл), затем при охлаждении на льду в течение 5 минут добавляют по каплям тионилхлорид (1,67 мл, 22,90 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре 20 часов и получают бесцветные кристаллы (BB02, 1,760 г, 69%).

Т.пл.: 224-225°C

ЯМР: (ДМСО-d₆) 3,74 (с, 3H), 5,35 (с, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,46-7,61 (м, 2H), 7,58-7,61 (м, 2H), 7,68-7,71 (м, 2H), 7,75-7,78 (м, 2H), 9,08 (шир.с, 3H).

Пример 27. Синтез этил-4-амино-3-трифторметилфеноксиацетата (BB03)

1) Синтез этил-4-нитро-3-трифторметилфеноксиацетата

Этилбромацетат (1,2 г, 10,9 ммоль) добавляют к суспензии 4-нитро-3-трифторметилфенола (2,0 г, 9,66 ммоль) и карбoната калия (2,0 г, 14,5 ммоль) в ацетоне, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают 4-нитро-3-трифторметилфеноксиэтилацетат (3,24 г (теоретическое количество: 2,83 г), 100%) в виде желтого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без очистки.

ЯМР: (CDCl₃) 1,32 (т, 3H, J=7,2), 4,30 (кв., 2H, J=7,2), 4,75 (с, 2H), 7,10 (дд, 1H, J=2,7, 9,0), 7,33 (д, 1H, J=2,4), 8,01 (д, 1H, 9,0).

2) Синтез этил-4-амино-3-трифторметилфеноксиацетата

К раствору 4-нитро-3-трифторметилфеноксиэтилацетата (3,24 г (теоретическое количество: 2,83 г, 9,66 ммоль), полученного на стадии 1), в этилацетате (30 мл) добавляют 10% палладий на угле (0,3 г) и водород. Катализатор отделяют фильтрованием, растворитель удаляют при пониженном давлении и получают неочищенный 4-амино-3-трифторметилфеноксиэтилацетат (BB03, 3,08 г (теоретическое количество: 2,54 г) 100%) в виде маслянистого вещества.

ЯМР: (CDCl₃) 1,30 (т, 3H, J=7,2), 4,27 (кв., 2H, J=7,2), 4,56 (с, 2H), 6,76 (д, 1H, J=8,7), 6,96 (дд, 1H, J=3,0, 9,0), 7,01 (д, 1H, J=2,7).

Экспериментальный пример 28.

Синтез моногидрохлорида метил-4-аминотетрагидропиран-4-карбоксилата (BB04)

Тионилхлорид (4,02 мл, 55,1 ммоль) добавляют к обезвоженному метанольному раствору (100 мл) моногидрохлорида 4-амино-4-карбокситетрагидропирана (5,00 г, 27,5 ммоль) на бане со льдом, затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, полученный неочищенный продукт промывают этилацетатом и сушат при пониженном давлении, получая бесцветное твердое вещество (BB04, 5,06 г).

ЯМР: (ДМСO) 1,84-1,93 (м, 2H), 2,02-2,09 (м, 2H), 3,57-3,69 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,80-3,88 (м, 2H), 8,89 (шир.с, 3H).

Экспериментальный пример 29.

Синтез моногидрохлорида 3-(4-аминотетрагидропиран-4-ил)этилпропионата (BB05)

1) Синтез этил 4-трет-бутоксикарбониламинотетрагидропиран-4-карбоксилата

Триэтиламин (5,41 мл, 38,8 мМ) и ди-трет-бутилдикарбoнат (7,13 мл, 31,0 ммоль) добавляют по каплям в указанном порядке к обезвоженному раствору моногидрохлорида метил-4-аминотетрагидропиран-4-карбоксилата (5,06 г, 25,8 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, затем к реакционной смеси на бане со льдом добавляют ди-трет-бутилдикарбoнат (2,97 мл, 12,9 ммоль) и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в 2н. водный раствор хлористоводородной кислоты (12 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке, затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан в соотношении от 3:7 до 1:0) и получают бесцветное маслянистое вещество (5,24 г).

ЯМР: (CDCl₃) 1,44 (с, 9H), 1,86-1,90 (м, 2H), 2,14-2,24 (м, 2H), 3,64-3,72 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 3,78-3,84 (м, 2H), 4,78 (шир.с, 1H).

2) Синтез трет-бутил(4-формилтетрагидропиран-4-ил)карбамата

Толуольный раствор гидрида диизобутилалюминия (72,3 мл, 73,0 ммоль) добавляют по каплям к обезвоженному раствору метил-4-трет-бутоксикарбониламинотетрагидропиран-4-карбоксилата (4,74 г, 18,3 ммоль), полученного на стадии 1), в толуоле (50 мл) при -78°C в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивают при той же температуре 20 минут, затем в течение 10 минут добавляют по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 15 минут. Затем добавляют метанол (3 мл) и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 20 минут. Осажденное нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через целит и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанном порядке, затем сушат безводным сульфатом магния. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан в соотношении от 3:7 до 1:0) и получают целевой продукт в виде бесцветного маслянистого вещества (2,00 г) и N-трет-бутил(4-гидроксиметилтетрагидропиран-4-ил)карбамат (1,32 г).

ЯМР: (CDCl₃) 1,45 (с, 9H), 1,70-1,75 (м, 2H), 1,99-2,08 (м, 2H), 3,64-3,72 (м, 2H), 3,78-3,87 (м, 2H), 4,88 (шир.с, 1H), 9,48 (с, 1H).

3) Синтез 3-(4-трет-бутоксикарбониламинотетрагидропиран-4-ил)этилакрилата

К раствору N-трет-бутил(4-формилтетрагидропиран-4-ил)карбамата (2,0 г, 8,7 ммоль), полученного на стадии 2), в обезвоженном ТГФ (50 мл) при комнатной температуре добавляют (карбoэтоксиметилен)трифенилфосфоран (3,19 г, 9,2 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6,5 часов и добавляют (карбoэтоксиметилен)трифенилфосфоран (3,19 г, 9,2 ммоль), затем реакционную смесь продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 17 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат-гексан в соотношении от 3:7 до 1:0), получая бесцветное маслянистое вещество (2,71 г).

ЯМР: (CDCl₃) 1,29 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,44 (с, 9H), 1,82-1,91 (м, 2H), 1,97-2,01 (м, 2H), 3,65-3,83 (м, 4H), 4,20 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,57 (с, 1H), 5,89 (д, 1H, J=15,9 Гц), 6,94 (д, 1H, J=15,9 Гц).

4) Синтез 3-(4-трет-бутоксикарбониламинотетрагидропиран-4-ил)этилпропионата

К раствору 3-(4-трет-бутоксикарбониламинотетрагидропиран-4-ил)этилакрилата, полученного на стадии 3), в смеси этилацетата (30 мл) и метанола (12 мл) при комнатной температуре добавляют катализатор 5% палладий на угле. Реакционную смесь перемешивают в токе газообразного водорода при комнатной температуре в течение 75 минут. Палладиевый катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют и сушат, получая бесцветное маслянистое вещество (2,69 г).

ЯМР: (CDCl₃) 1,26 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,44 (с, 9H), 1,61-1,67 (м, 2H), 1,91-1,95 (м, 2H), 2,05-2,11 (м, 2H), 2,28-2,33 (м, 2H), 3,57-3,79 (м, 4H), 4,13 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 4,29 (шир.с, 1H).

5) Синтез моногидрохлорида 3-(4-аминотетрагидропиран-4-ил)этилпропионата (BB05)

4н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (12,9 мл, 51,6 ммоль) добавляют к раствору 3-(4-трет-бутоксикарбониламинотетрагидропиран-4-ил)этилпропионата (2,59 г, 8,6 ммоль), полученного на стадии 4), в этилацетате (40 мл) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, добавляют 4н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (4,3 мл, 17,2 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество фильтруют, получая бесцветное твердое вещество (BB05, 1,28 г).

ЯМР: (ДМСO) 1,20 (т, 3H, J=7,2 Гц), 1,67-1,69 (м, 4H), 1,96-2,02 (м, 2H), 2,44-2,47 (м, 2H), 3,49-3,57 (м, 2H), 3,69-3,76 (м, 2H), 4,08 (кв., 2H, J=7,2 Гц), 8,16 (шир.с, 3H).

Экспериментальный пример 30.

Синтез моногидрохлорида метил-1-амино-4,4-диметилциклогексанкарбоксилата (BB06)

1) Синтез 1,1-диметил-4-метиленциклогексана

Бромид метилтрифенилфосфония (2,97 г, 8,3 ммоль) добавляют к раствору гидрида натрия (0,35 г, 8,7 ммоль) в обезвоженном ДМСО (8 мл) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и медленно добавляют раствор 4,4-диметилциклогексанона (1,0 г, 7,9 ммоль) в обезвоженном ДМСО (1,5 мл) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и выливают в воду со льдом. Органический слой экстрагируют диэтиловым эфиром, затем промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют до уменьшения объема приблизительно вдвое. Полученное нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, затем фильтрат упаривают при пониженном давлении и получают бесцветное маслянистое вещество (0,91 г).

ЯМР: (CDCl₃) 0,94 (с, 6H), 1,35 (т, 4H, J=6,6 Гц), 2,15 (т, 4H, J=6,9 Гц), 4,58 (с, 2H).

2) Синтез 7,7-диметил-1-азаспиро[3.5]нонан-2-она

Хлорсульфонилизоциановую кислоту (0,67 мл, 7,7 ммоль) добавляют по каплям к раствору 1,1-диметил-4-метиленциклогексана (0,91 г, 7,4 ммоль), полученного на стадии 1), в обезвоженном диэтиловом эфире (11 мл) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют хлорсульфонилизоциановую кислоту (0,67 мл, 7,7 ммоль) на бане со льдом и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси на бане со льдом добавляют хлорсульфонилизоциановую кислоту (0,32 мл, 3,7 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 часов, затем попеременно добавляют водный раствор (4,5 мл) пентагидрата тиосульфата натрия (4,56 г, 18,4 ммоль) и 10% раствор гидроксида калия на бане со льдом, pH доводят приблизительно до 10, затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат экстрагируют хлороформом. Затем органический слой промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бесцветное твердое вещество (0,75 г).

ЯМР: (ДМСO) 0,89 (с, 6H), 1,18-1,38 (м, 4H), 1,55-1,61 (м, 4H), 2,50-2,52 (м, 2H), 8,19 (шир.с, 1H).

3) Синтез моногидрохлорида метил-1-амино-4,4-диметилциклогексанкарбоксилата

Концентрированную хлористоводородную кислоту (0,55 мл) добавляют к метанольному (14 мл) раствору 7,7-диметил-1-азаспиро[3.5]нонан-2-она (0,75 г, 4,5 ммоль), полученного на стадии 2), при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 9 часов, растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бесцветное твердое вещество (BB06, 1,05 г).

ЯМР: (ДМСO) 0,89 (с, 3H), 0,91 (с, 3H), 1,24-1,40 (м, 6H), 1,65-1,73 (м, 2H), 2,75 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 8,07 (шир.с, 3H).

Пример 31. Синтез метил-1-амино-4,4-дифторциклогексанкарбоксилата (BB07) и метил-1-амино-4-фтор-3-циклогексенкарбоксилата (BB08)

1) Синтез метил-1-трет-бутоксикарбониламино-4,4-дифторциклогексанкарбоксилата

Метил-1-трет-бутоксикарбониламино-4-оксоциклогексанкарбоксилат (1,24 г, 4,39 ммоль) растворяют в дихлорметане (13 мл), затем медленно добавляют DAST (трифторид (диметиламино)серы) (7,0 мл, 52,65 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь медленно добавляют по каплям в воду со льдом (80 мл) при перемешивании, затем смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Добавляют дихлорметан (110 мл), органический слой промывают водой и водный слой экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенный органический слой сушат сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении. Органический слой очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая смесь, содержащую целевое вещество (556 мг).

¹H-ЯМР: (ДМСО-d₆): 1,36 (с, 9H), 1,8-2,1 (м, 8H), 3,59 (с, 3H), 7,4 (шир.с, 1H); ¹⁹F ЯМР: (ДМСО-d₆): -99,9 (д, 1F, J=229), -91,4 (д, 1F, J=236).

2) Синтез метил-1-амино-4,4-дифторциклогексанкарбоксилата (BB07) и метил-1-амино-4-фтор-3-циклогексенкарбоксилата (BB08)

Метил-1-трет-бутоксикарбониламино-4,4-дифторциклогексанкарбоксилат, полученный на стадии 1), растворяют в метаноле (2,5 мл), добавляют 10% раствор хлористоводородной кислоты в метаноле (3,38 г, 9,27 ммоль) и смесь перемешивают в течение 3 дней. Растворитель удаляют из реакционной смеси перегонкой. Чтобы вызвать кристаллизацию, к реакционной смеси добавляют подходящее количество диэтилового эфира, затем кристаллы (421 мг) выделяют. Полученные кристаллы растворяют в хлороформе, затем раствор подщелачивают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют хлороформом (30 мл×2). Органический слой отделяют перегонкой при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая метил-1-амино-4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (BB07, 191 мг) и метил-1-амино-4-фтор-3-циклогексенкарбоксилат (BB08, 55 мг).

метил-1-амино-4,4-дифторциклогексанкарбоксилат (BB07):

¹H ЯМР: (CDCl₃): 1,69-2,29 (м, 10H), 3,74 (с, 3H).

метил-1-амино-4-фтор-3-циклогексенкарбоксилат (BB08):

¹H ЯМР: (CDCl₃): 1,8-2,7 (м, 6H), 1,97 (шир.с, 2H), 3,75 (с, 3H), 5,1-5,2 (м, 1H).

Экспериментальный пример 32.

Синтез метил-1-амино-4-фторциклогексанкарбоксилата (BB09)

Метил-1-амино-4-фтор-3-циклогексенкарбоксилат (52 мг) растворяют в смеси метанола (2 мл) и этилацетата (2 мл), затем добавляют 10% палладий на угле (35 мг) и в течение 14 часов подают газообразный водород. Нерастворимое вещество отфильтровывают, растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают смесь, содержащую целевое вещество (BB09, 38 мг).

¹H ЯМР: (CDCl₃): 1,4-2,3 (м, 10H), 3,72 (с, 3H), 4,6-4,9(м, 1H).

Экспериментальный пример 33.

Синтез моногидрохлорида метил-1-амино-4,4-дифторциклогексанкарбoксилата (BB10)

1) Синтез метил-1-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторциклогексанкарбоксилата

Метил-1-бензилоксикарбониламино-4-оксоциклогексанкарбoнат (1,03 г, 3,37 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), к полученному раствору при комнатной температуре медленно добавляют DAST (трифторид (диметиламино)серы) (4,45 мл, 33,67 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 часов. Затем реакционную смесь при перемешивании медленно добавляют по каплям в воду со льдом (40 мл) и смесь перемешивают при 0°C в течение 15 минут. Затем добавляют дихлорметан (30 мл), органический слой промывают водой (25 мл×2) и водный слой экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Объединенный органический слой сушат сульфатом натрия и затем удаляют перегонкой при пониженном давлении. Органический слой очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая смесь, содержащую целевое соединение (718 мг).

¹H ЯМР: (CDCl₃): 1,8-2,7 (м, 8H), 3,70 (шир.с, 3H), 4,97-5,16 (м, 3H), 7,29-7,39 (м, 5H).

2) Синтез гидрохлорида метил-1-амино-4,4-дифторциклогексанкарбоксилата

Метил-1-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторциклогексанкарбоксилат, полученный на стадии 1), растворяют в смеси этилацетата (50 мл) и метанола (25 мл), затем добавляют 4н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (1,03 мл). Затем добавляют 10% палладий на угле (120 мг) и подают газообразный водород (от 4,5 до 5 атмосфер), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Нерастворимое вещество удаляют фильтрованием, фильтрат удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают кристаллы, содержащие целевое соединение (BB10, 467 мг).

¹H ЯМР: (ДМСO-d₆): 1,8-2,3 (м, 8H), 3,79 (с, 3H), 8,92 (шир.с, 3H), ¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): -97,3 (д, 1F, J=235), -95,3 (д, 1F, J=235).

Пример 34. Синтез этил-2-амино-4-фтор-4-метилвалерата (BB11)

Этил-2-(бензгидриденамино)-4-фтор-4-метилвалерат (приблизительно 6,0 г) растворяют в этаноле (60 мл), добавляют 10% палладий на угле (2,0 г) и подают газообразный водород при комнатной температуре, затем смесь перемешивают в течение 14 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывают, затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, к остатку при охлаждении на льду добавляют метил-трет-бутиловый эфир (40 мл) и серную кислоту (1,53 г), растворенные в воде (40 мл), затем смесь перемешивают в течение 10 минут. Органический слой удаляют и водный слой промывают метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл×2). К водному слою при охлаждении на льду добавляют карбoнат калия (4,14 г, 30,0 ммоль), pH доводят до 10, затем водный слой экстрагируют смесью изопропилацетата и дихлорметана в соотношении 4:1 (40 мл×4). Органический слой сушат сульфатом магния, растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают маслянистую смесь, содержащую целевое вещество (BB11, 1,08 г).

¹H-ЯМР: (CDCl₃) 1,27 (т, 3H, J=6,9), 1,40 (д, 3H, J=3,0), 1,47 (д, 3H, J=3,0), 1,86 (шир.с, 2H), 1,8-2,2 (м, 2H), 3,69 (дд, 1H, J=5,1, 7,8), 4,19 (кв., 2H, J=7,2).

Пример 35. Синтез гидрохлорида этил-4-амино-6-фтор-6-метилвалерата (BB12)

1) Синтез этил-2-бензилоксикарбониламино-4-фтор-4-метилвалерата.

2-амино-4-фтор-4-метилэтилвалерат (приблизительно 0,60 г) растворяют в тетрагидрофуране (8 мл) и добавляют пиридин (0,6 мл, 7,45 ммоль). Затем при охлаждении на льду добавляют Z-хлорид (0,53 мл, 3,72 мМ) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов. К смеси при охлаждении на льду добавляют воду (8 мл), pH доводят до 2 путем добавления 2н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл×2), органический слой промывают водой (15 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл) и водой (15 мл) в указанном порядке. Органический слой сушат сульфатом натрия, затем отделяют перегонкой при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Затем растворитель из элюата удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают целевое маслянистое соединение (730 мг).

¹H-ЯМР: (CDCl₃) 1,27 (т, 3H, J=7,2), 1,42 (д, 6H, J=21,6), 1,95-2,22 (м, 2H), 4,20 (кв., 2H, J=6,6), 4,47 (дт, 1H, J=4,8, 12,6), 5,12 (с, 2H), 5,42 (д, 1H, J=5,7), 7,3-7,4 (м, 5H).

2) Синтез (E)-4-бензилоксикарбониламино-6-фтор-6-метил-2-этилвалерата

Этил-2-бензилоксикарбониламино-4-фтор-4-метилвалерат (1,16 г, 3,73 ммоль), полученный на стадии 1), растворяют в толуоле (15,8 мл) и к полученному раствору при -78°C добавляют по каплям 1,01M раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (7,38 мл). При той же температуре раствор перемешивают в течение 1 часа и добавляют по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (3 мл) и метанол (1 мл). Температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры и добавляют воду, затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл×2). Органический слой промывают водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органический слой сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая маслянистую смесь (1,15 г). К маслянистой смеси добавляют тетрагидрофуран (13,8 мл) и карбэтоксиметилентрифенилфосфоран (1,04 г, 2,98 ммоль), затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток смеси очищают колоночной хроматографией на силикагеле, затем растворитель из элюата удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают целевое маслянистое соединение (599 мг).

¹H-ЯМР: (CDCl₃) 1,29 (т, 3H, J=6,9), 1,41 (д, 6H, J=21,3), 1,8-2,0 (м, 2H), 4,19 (кв., 2H, J=7,2), 4,57 (шир., 1H), 5,11 (с, 2H), 5,95 (д, 1H, J=15,6), 6,87 (дд, 1H, J=5,1, 15,6), 7,3-7,4 (м, 5H).

3) Синтез гидрохлорида этил-4-амино-6-фтор-6-метилвалерата (BB12)

(E)-4-бензилоксикарбониламино-6-фтор-6-метил-2-этилвалерат (590 мг, 1,75 ммоль), полученный на стадии 2), растворяют в этилацетате (7,1 мл) и добавляют 4н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (0,87 мл, 3,50 мл) и этаноле (3,5 мл). Затем добавляют 10% палладий на угле (100 мг) и подают газообразный водород в течение 3 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывают, растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают целевые кристаллы (BB12, 454 мг).

¹H-ЯМР: (ДМСO-d₆): 1,19 (т, 3H, J=6,9), 1,37 (д, 6H, J=21,6), 1,8-2,0 (м, 4H), 2,5-3,3 (м, 3H), 4,07 (кв., 2H, J=7,2), 7,97 (шир.с, 3H).

Пример 36. Синтез гидрохлорида (1-аминоциклогексилметокси)уксусной кислоты (BB13)

1) Синтез (1-нитроциклогексил)метанола

Этанольный раствор (5 мл) нитроциклогексана (5,00 г, 38,7 ммоль) и гидроксида натрия (12,5 г, 0,3 ммоль) нагревают до 55°C, добавляют 35% раствор формалина (3,0 мл, 35 ммоль), затем смесь нагревают и перемешивают при той же температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, добавляют 2M хлористоводородную кислоту (0,5 мл, 1 ммоль) и экстрагируют этилацетатом (15 мл) два раза. Органический слой промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и водой (20 мл), затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Highflash 3L, производится Yamazen Corporation, смесь гексана и этилацетата в соотношении 3:1) и получают бесцветный маслянистый (1-нитроциклогексил)метанол (6,96 г).

ЯМР: (d₆-ДМСO) 1,20-1,72 (м, 8H), 2,17-2,25 (м, 2H), 3,65 (д, 2H, J=4,5), 5,33 (т, 2H, J=5,1).

2) Синтез этил(1-нитроциклогексилметокси)ацетата

В атмосфере азота к раствору (1-нитроциклогексил)метанола (6,96 г, 35 ммоль), полученного на стадии 1), в ДМФА (70 мл) добавляют при охлаждении на льду NaH (2,32 г, 58 ммоль), затем смесь перемешивают в течение 20 минут, пока температура не повысится до нормальной. Затем добавляют по каплям бромэтилацетат (9,96 г, 58,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл), добавляют 2M хлористоводородную кислоту (20 мл, 40 ммоль) и экстрагируют этилацетатом (50 мл) два раза. Органический слой промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и водой (50 мл), затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Highflash 4L, производится Yamazen Corporation, смесь гексана и этилацетата в соотношении 5:1) и получают бледно-желтый маслянистый этил(1-нитроциклогексилметокси)ацетат (5,47 г, 57%).

ЯМР: (d₆-ДМСO) 1,19 (т, 3H, J=7,2), 1,30-1,65 (м, 6H), 1,80(м, 2H), 2,20 (дд, 2H, J=14,4 и 5,7), 3,83 (с, 2H), 4,11 (кв., 2H, J=7,2), 4,11 (с, 2H).

3) Синтез 4-окса-1-азаспиро[5.5]ундекан-2-она

В атмосфере азота к метанольному раствору (90 мл) (1-нитроциклогексилметокси)этилацетата (4,5 г, 18,2 ммоль), полученного на стадии 2), добавляют формиат аммония (5,75 г, 91,1 ммоль) и 10% Pd на угле (4,5 мг), затем смесь нагревают и перемешивают при 50°C в течение ночи. Затем смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Highflash 3L, производится Yamazen Corporation, смеси гексана и этилацетата в соотношении 5:1, 1:1 и 1:2) и получают оранжевые кристаллы 4-окса-1-азаспиро[5.5]ундекан-2-она (1,67 г, 54%).

ЯМР: (d₆-ДМСO) 1,20-1,50 (м, 6H), 1,58 (д, 4H, J=9,9), 3,57 (с, 2H), 3,92 (с, 2H), 8,04 (с, 1H).

4) Синтез гидрохлорида (1-аминоциклогексилметокси)уксусной кислоты

К 4-окса-1-азаспиро[5.5]ундекан-2-ону (1,67 г, 9,9 ммоль), полученному на стадии 3), добавляют 6н. хлористоводородную кислоту (30 мл, 180 ммоль) и смесь нагревают и перемешивают при 100°C в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют толуол (100 мл) и дважды проводят азеотропную дегидратацию при пониженном давлении, получая бледно-желтые кристаллы. К кристаллам добавляют еще порцию толуола (50 мл) и проводят азеотропную дегидратацию, затем кристаллы промывают эфиром и получают белые кристаллы гидрохлорида (1-аминоциклогексилметокси)уксусной кислоты (BB13, 1,91 г, 87%).

ЯМР: (d₆-ДМСO) 1,20-1,80 (м, 10H), 3,61 (с, 2H), 4,12 (с, 2H), 7,96 (с, 3H), 12,77 (шир.с, 1H).

Пример 37. Синтез 2-{4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-трифторметилфенил}уксусной кислоты (XI-088)

1) Синтез диэтил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)малоната

Гидрид натрия (60% в масле) (0,33 г, 8,25 ммоль) добавляют к раствору диэтилмалоната (1,23 мл, 8,14 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при охлаждении на льду и смесь непосредственно перемешивают в течение 4 часов. К реакционной смеси при охлаждении на льду добавляют 5-бром-2-нитробензотрифторид (2,0 г, 7,41 ммоль), затем температуру повышают до комнатной температуры, затем смесь нагревают и перемешивают при 70°C в течение 3 часов. Реакционный раствор выливают в воду со льдом и подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой, затем раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают растворители при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (45 г) и элюируют смесью этилацетата и н-гексана в соотношении 1:5. Элюат концентрируют при пониженном давлении и получают желтый маслянистый диэтил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)малонат (1,1 г, 42%).

ЯМР: (CDCl₃) 1,29 (т, 6H, J=7,2), 4,25 (кв., 2H, J=6,9), 4,27 (кв., 2H, J=7,2), 4,75 (с, 1H), 7,80-7,92 (м, 3H).

2) Синтез диэтил-2-(4-амино-3-трифторметилфенил)малоната

К раствору диэтил-2-(4-нитро-3-трифторметилфенил)малоната (1,1 г, 3,15 ммоль), полученного на стадии 1), в этилацетате (20 мл) добавляют 10% палладий на угле (0,1 г) и раствор подвергают гидрогенизации. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель концентрируют при пониженном давлении и получают желтый маслянистый диэтил-2-(4-амино-3-трифторметилфенил)малонат (1,38 г (содержание 0.39%), 68%), который используют на следующей стадии без очистки.

ЯМР: (CDCl₃) 1,20-1,35 (м, 6H), 4,10-4,30 (м, 4H), 6,77 (д, 1H, J=8,4), 7,34-7,46 (м, 2H).

3) Синтез диэтил-2-{4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-трифторметилфенил}малоната

Раствор хлорангидрида получают путем растворения 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,79 ммоль), полученной на стадии 3), в тетрагидрофуране (3 мл), добавления оксалилхлорида (0,076 мл, 0,87 ммоль) и капли (с помощью капиллярной пипетки) диметилформамида и перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут. К раствору 2-(4-амино-3-трифторметилфенил)диэтилмалоната (1,38 г (содержание 0,39%), 1,69 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют триэтиламин (0,33 мл, 2,37 ммоль) и затем раствор хлорангидрида, полученный с помощью указанного выше способа, затем перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 5% водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия, затем растворители концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (30 г) (смесь этилацетата и н-гексана в соотношении 1:5). Элюат концентрируют при пониженном давлении и получают желтый маслянистый диэтил-2-{4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-трифторметилфенил}малонат (0,29 г, 59%).

Т.пл.: 160-162°C

ЯМР: (CDCl₃) 1,27 (т, 6H, J=7,2), 1,05-1,90 (м, 19H), 2,62-2,72 (м, 2H), 2,88-2,97 (м, 2H), 3,90-4,20 (м, 2H), 4,15-4,30 (м, 4H), 4,62 (с, 1H), 7,60 (дд, 1H, J=1,8, 8,4), 7,68 (д, 1H, J=1,8), 8,35 (с, 1H), 8,41 (д, 1H, J=8,4), 12,53 (с, 1H).

4) Синтез 2-{4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-трифторметилфенил}уксусной кислоты (XI-088)

Диэтил-2-{4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-трифторметилфенил}малонат (0,29 г, 0,47 ммоль), полученный на стадии 3), растворяют в смеси тетрагидрофурана и метанола (1:1) (3,8 мл), при комнатной температуре добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,9 мл, 1,90 ммоль) и смесь перемешивают в течение 25 часов. Затем смесь перемешивают при 80°C в течение 9 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду со льдом, подкисляют 2н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворители концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (12 г) (смесь хлороформа, метанола и воды в соотношении 32:9:1). Элюат концентрируют при пониженном давлении, перекристаллизовывают из смеси ацетон-вода (1:10) и получают белые игольчатые кристаллы 2-{4-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-трифторметилфенил}уксусной кислоты (XI-088, 0,09 г, 37%).

ЯМР: (ДМСO-d₆) 1,05-1,84 (м, 19H), 2,63-2,77 (м, 2H), 2,90-3,05 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 3,90-4,20 (м, 2H), 7,56 (д, 1H, J=9,0), 7,63 (м, 1H), 8,20 (д, 1H, J=8,7), 8,27 (с, 1H).

Пример 38. Синтез метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]ацетата (I-081)

1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновую кислоту (AA01, 0,20 г, 0,63 ммоль), полученную в примере 1, растворяют в безводном дихлорметане (2,0 мл) и при охлаждении на льду добавляют оксалилхлорид (82 мкл, 0,95 ммоль) и каплю ДМФА. Температуру повышают до комнатной и раствор перемешивают в течение 1 часа, затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток растворяют в ТГФ (2,0 мл) и добавляют гидрохлорид метилового эфира глицина (0,119 г, 0,948 ммоль) и триэтиламина (0,263 мл, 1,89 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом при охлаждении на льду. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают светло-красные кристаллы I-081 (195 мг, 80%).

Пример 39. Синтез [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (I-355)

Метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]ацетат (I-081, 0,12 г, 0,309 ммоль), полученный в примере 38, растворяют в смеси растворителей, содержащей метанол (1,0 мл) и ТГФ (1,0 мл), затем добавляют 2M водный раствор гидроксида натрия (0,46 мл). Раствор перемешивают в течение 1 часа, затем нейтрализуют 2M хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бесцветные кристаллы I-355 (120 мг, 100%).

ИК (KBr): 2926, 2852, 1739, 1657, 1536.

Пример 40. Синтез метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]бутирата (III-005)

В атмосфере азота 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновую кислоту (AA01, 0,15 г, 0,47 мМ), полученную в примере 1, растворяют в дихлорметане (1,5 мл), при охлаждении на льду добавляют оксалилхлорид (62 мкл, 0,71 ммоль) и каплю ДМФА, затем смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 1 час растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, к остатку добавляют дихлорметан (5 мл), затем гидрохлорид метил-3-аминобутирата (87,2 мг, 0,568 ммоль) и PS-DIEA (поставляемый Argonoto Corporation, 0,31 г, 1,19 ммоль). После перемешивания в течение двух дней добавляют MP-изоцианат и PS-карбoнат. Затем перемешивание продолжают в течение трех часов, затем реакционную смесь фильтруют и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке для флэш-хроматографии и получают бесцветные кристаллы III-005 (0,1496 г, 76%).

Пример 41. Синтез [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]масляной кислоты (III-013)

Метил[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]бутират (III-005, 56,5 мг, 0,136 ммоль), полученный в примере 40, растворяют в метаноле (1,5 мл), добавляют 2M водный раствор гидроксида натрия (0,27 мл, 0,54 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 2,5 часа раствор подкисляют 2M хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бесцветный аморфный III-013 (51,9 мг, 95%).

Пример 42. Синтез фторметилового эфира [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (I-311)

[(1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту (I-355, 0,15 г, 0,40 ммоль), полученную в примере 39, растворяют в 1,1,2-трихлорэтане, в атмосфере азота добавляют фторэтанол (47 мкл, 0,80 ммоль) и концентрированную серную кислоту (20 мкл, 0,40 ммоль) и нагревают до 80°C. Через 22 часа реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают бесцветные кристаллы I-311 (101 мг, 60%).

ИК (KBr): 3235, 2925, 2855, 1763, 1665, 1618, 1580, 1529, 1446, 1212.

Пример 43. Синтез трифторметилового эфира [(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты (I-312)

В атмосфере азота 60% гидрид натрия, промытый гексаном (3,05 г, 76,3 ммоль), суспендируют в диэтиловом эфире (60 мл), добавляют трифторэтанол (5,56 мл, 76,3 ммоль) и перемешивают в течение 10 минут при охлаждении на льду. Затем добавляют трифенилфосфин (10,0 г, 38,1 ммоль) и суспензию продолжают перемешивать в течение еще 5 минут. Затем медленно добавляют бром (1,95 мл, 38,1 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 часов. Затем нерастворимое вещество удаляют фильтрованием через стеклянный фильтр и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. После добавления дихлорметана (30 мл) к остатку получают 1,27M раствор дитрифторметокситрифенилфосфата. 1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновую кислоту (I-355, 0,10 г, 0,267 ммоль), полученную в примере 38, растворяют в дихлорметане (1 мл) и добавляют полученный ранее раствор дитрифторметокситрифенилфосфата (0,25 мл, 0,32 ммоль), затем смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 1,5 часа добавляют еще такое же количество дитрифторметокситрифенилфосфата. После перемешивания в течение 18 часов растворитель удаляют из реакционной смеси перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией и получают бесцветный аморфный I-312 (45,4 мг, 37%).

Пример 44. Синтез метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино]-2-метилпропионата (I-084)

В атмосфере азота 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновую кислоту (AA01, 500 мг, 1,57 ммоль), полученную в примере 1, растворяют в метиленхлориде (5 мл), добавляют оксалилхлорид (164,9 мкл, 1,89 ммоль) и ДМФА (три капли), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют гидрохлорид метилового эфира диметилглицина (290,3 мг, 1,89 ммоль) и триэтиламин (658,5 мкл, 4,72 ммоль) и смесь продолжают перемешивать в течение 2 часов. Затем добавляют воду, смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бледно-желтое твердое вещество I-084 (607 мг, 93%, т.пл.: 177-178°C).

ЯМР: (CDCl₃) 1,00-1,95 (м, 25H), 2,61 (т, 2H, J=5,7), 2,92 (т, 2H, J=5,7), 3,76 (с, 3H), 4,00 (шир., 2H), 8,27 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).

Пример 45. Синтез 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (I-358)

Метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионат (I-084, 597 мг, 1,43 ммоль), полученный в примере 44, растворяют в смеси растворителей, содержащей ТГФ (6 мл) и метанол (6 мл), и раствор перемешивают в присутствии 2M водного раствора гидроксида натрия (1,79 мл, 3,58 ммоль) при 60°C в течение 1 часа. После концентрирования смеси водный слой промывают диэтиловым эфиром, подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бесцветное твердое вещество I-358 (446 мг, 77%, т.пл.: 260-263°C).

Пример 46. Синтез 2-диметиламиноэтилового эфира 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидро[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионата (I-325)

В атмосфере азота 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовую кислоту (I-358, 600 мг, 1,49 ммоль), полученную в примере 45, растворяют в ДМФА (12 мл) и раствор перемешивают в присутствии WSCD (325 мг, 1,79 ммоль) и HOBt (40,2 мг, 0,298 ммоль) при 80°C в течение 30 минут. Затем добавляют N,N-диметиламиноэтанол (300 мкл, 2,98 ммоль) и смесь нагревают и перемешивают при 80°C в течение 7 часов. Затем добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5 г) (хлороформ-метанол в соотношении 9:1) и получают бесцветное твердое вещество I-325 (629 мг, 76%, т.пл.: 101-103°C).

Пример 47. Синтез (2-{2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионилокси}этил)триметиламмонийиодида (I-326)

К ацетoнитрильному раствору (10 мл) 2-диметиламиноэтилового эфира циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидро[b]пиридин-3-карбонил]амино]-2-метилпропионовой кислоты (I-325, 200 мг, 0,422 ммоль), полученного в примере 46, добавляют метилиодид (262 мкл), затем смесь нагревают и перемешивают при 85°C в течение 1 часа в герметично закрытой пробирке. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают бледно-желтый маслянистый I-326 (244 мг, 94%).

Пример 48. Синтез(2-метансульфониламино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амида 1-циклогексил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-003)

В атмосфере азота к раствору 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (I-358, 402 мг, 1,00 ммоль), полученной в примере 45, в метиленхлориде (4 мл) добавляют оксалилхлорид (104,7 мкл, 1,20 ммоль) и ДМФА (три капли), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют метaнсульфонамид (114 мг, 1,20 ммоль) и DBU (448 мкл, 3,0 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляют воду, смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (10 г) (этилацетат-гексан в соотношении 1:1) и получают бесцветное твердое вещество I-003 (381 мг, 79%, т.пл.: 186-187°C).

Пример 49. Синтез (1-бензилкарбамоил-1-метилэтил)амида 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-005)

В атмосфере азота к раствору 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (I-358, 150 мг, 0,373 ммоль), полученной в примере 45, в метиленхлориде (3 мл) добавляют оксалилхлорид (39 мкл, 0,447 ммоль) и ДМФА (одну каплю), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют бензиламин (203 мл, 1,86 ммоль) и смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют воду, затем смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5 г) (этилацетат-гексан в соотношении 3:1) и получают бесцветное твердое вещество I-005 (158 мг, 86%, т.пл.: 132-134°C).

Пример 50. Синтез [1-(метоксиметилкарбамоил)-1-метилэтил]амид 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты а (I-024)

В атмосфере азота к раствору 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (I-358, 150 мг, 0,373 ммоль), полученной в примере 45, в метиленхлориде (3 мл) добавляют оксалилхлорид (39 мкл, 0,447 ммоль) и ДМФА (одну каплю), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют гидрохлорид N,O-диметилгидроксиамина (40 мг, 0,409 ммоль), триэтиламин (208 мкл, 1,49 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем к смеси добавляют воду, смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (5 г) (этилацетат) и получают бесцветное твердое вещество I-024 (110 мг, 65%, т.пл.: 166-168°C).

Пример 51. Синтез метил-2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-2,3-диметилбутирата (I-211)

К раствору 1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (AA03, 425 мг, 1,60 ммоль), полученный в примере 3, в безводном ТГФ (4 мл) добавляют оксалилхлорид (147 мкл, 1,69 ммоль) и ДМФА (8 мкл), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к раствору гидрохлорида метилового эфира L-трет-лейцина (349 мг, 1,92 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) при перемешивании и охлаждении на льду последовательно добавляют триэтиламин (0,89 мл, 6,38 ммоль) и полученный ранее раствор хлорангидрида. Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционную смесь подкисляют, выливая в разбавленную хлористоводородную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (52 г) (этилацетат-гексан (2:1)) и получают бледно-желтый маслянистый I-211 (572 мг, 92%).

ИК (CHCl₃): 3236, 1738, 1666, 1617, 1578, 1528, 1465, 1437, 1404, 1371, 1323; [α]_D ²² +28,7±0,7° (c=1,014, MeOH).

Элементный анализ: (C₂₂H₃₆N₂O₄·0,1MeOH)

Вычислено (%): C, 67,07; H, 9,27; N, 7,08.

Найдено(%): C, 66,99; H, 9,27; N, 7,21.

Пример 52. Синтез 2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-2,3-диметилмасляной кислоты (I-438)

Метил-2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]-2,3-диметилбутират (I-211, 313 мг, 0,797 ммоль), полученный в примере 51, растворяют в метаноле (8 мл) и раствор перемешивают в присутствии 4M водного раствора гидроксида натрия (0,8 мл) при 50°C в течение 25 часов. Реакционную смесь выливают в воду и водный слой промывают этиловым эфиром. Водный слой подкисляют 2M водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляют перегонкой и получают бесцветное твердое вещество (331 мг). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные призматические кристаллы I-438 (271 мг, 88%).

Т.пл.: 140-141°C

ИК (нуйол): 2607, 1727, 1657, 1577, 1533, 1467, 1406, 1374, 1334; [α]_D ²²+31,2±0,7° (c=1,007, MeOH).

Элементный анализ: (C₂₁H₃₄N₂O₄·0.2H₂O)

Вычислено (%): C, 66,15; H, 9,11; N, 7,28.

Найдено(%): C, 66,17; H, 9,12; N, 7,40.

Пример 53. Синтез 2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]этилциклогексанкарбоксилата (II-029)

К раствору полученной в примере 3 1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (AA03, 451 мг, 1,70 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) добавляют оксалилхлорид (156 мкл, 1,79 ммоль) и ДМФА (8 мкл), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем триэтиламин (0,95 мл, 6,81 ммоль) и вышеуказанный раствор хлорангидрида добавляют к раствору гидрохлорида 2-амино-1-этилциклогексанкарбоксилата (424 мг, 2,04 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) при перемешивании и охлаждении на льду. Затем полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционную смесь подкисляют, выливая в разбавленную хлористоводородную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (57 г) (этилацетат-гексан (2:1)) и получают бледно-желтый маслянистый II-029 (694 мг, 96%).

ИК (CHCl₃): 3252, 1724, 1664, 1615, 1578, 1529, 1464, 1406, 1378, 1312;

Элементный анализ: (C₂₄H₃₂N₂O₄·0,2MeOH)

Вычислено: C, 68,39; H, 9,20; N, 6,59.

Найдено: C, 68,32; H, 9,39; N, 6,79.

Пример 54. Синтез 2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (II-056)

К метанольному раствору (9 мл) 2-[(1-бутил-5-этил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]этилциклогексанкарбоксилата (II-029, 368 мг, 0,88 ммоль), полученного в примере 53, добавляют 4M водный раствор гидроксида натрия (0,66 мл, 2,66 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в течение 25,5 часов. Реакционную смесь выливают в воду и промывают этиловым эфиром. Водный слой подкисляют 2M водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляют перегонкой и получают бесцветное пенообразное вещество (359 мг). Полученное вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные продолговатые кристаллы II-056 (296 мг, 86%).

Т.пл.: 167-169°C

ИК (нуйол): 3190, 3060, 1724, 1656, 1599, 1582, 1538, 1482, 1462, 1409, 1377, 1348, 1319.

Элементный анализ: (C₂₂H₃₄N₂O₄)

Вычислено: C, 67,66; H, 8,78; N, 7,17.

Найдено: C, 67,61; H, 8,76; N, 7,32.

Пример 55. Синтез метил-1-{[(3-метансульфониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}метилпропионата (I-240)

К раствору 1-(3-метансульфониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (AA22, 425 мг, 1.19 ммоль), полученной в примере 22, в безводном ТГФ (4 мл) добавляют оксалилхлорид (109 мкл, 1,25 ммоль) и ДМФА (6 мкл), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к раствору гидрохлорида метилового эфира диметилглицина (220 мг, 1,43 ммоль) в безводном ДМФА (4 мл) при перемешивании и охлаждении на льду последовательно добавляют триэтиламин (0,67 мл, 4,80 ммоль) и вышеуказанный раствор хлорангидрида, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь подкисляют, выливая ее в разбавленную хлористоводородную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (48 г) (этилацетат-гексан (1:1) и затем этилацетат) и получают бесцветное пенообразное вещество (544 мг). Полученное вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол-гексан и получают бесцветные продолговатые кристаллы I-240 (499 мг, 92%, т.пл.: 156-157°C).

ЯМР: (CDCl₃) 1,32-1,54 (м, 4H), 1,60-1,84 (м, 4H), 1,62 (с, 6H), 1,95-2,06 (м, 2H), 2,60-2,64 (м, 2H), 2,88-2,92 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 2H), 3,76 (с, 3H), 4,24-4,36 (м, 2H), 5,74 (т, 1H, J=6,0), 8,30 (с, 1H), 10,17 (с, 1H).

ИК (хлороформ): 3257, 1738, 1667, 1619, 1577, 1529, 1484, 1458, 1439, 1408, 1384, 1363, 1329.

Элементный анализ: (C₂₁H₃₃N₃O₆S)

Вычислено: C, 55,36; H, 7,30; N, 9,22; S, 7,04.

Найдено: C, 55,25; H, 7,39; N, 9,14; S, 6,98.

Пример 56. Синтез 1-{[(3-метансульфониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}метилпропионовой кислоты (I-506)

К метанольному раствору (7 мл) метил-1-{[(3-метансульфониламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}метилпропионата (I-240, 269 мг, 0,59 ммоль), полученного в примере 55, добавляют 4M водный раствор гидроксида натрия (0,45 мл, 1,81 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в течение 17 часов. Затем реакционную смесь выливают в воду и промывают этиловым эфиром. Водный слой подкисляют 2M водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и получают бесцветное пенообразное вещество (282 мг). Полученное вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бесцветные призматические кристаллы I-506 (226 мг, 87%, т.пл.: 183-184°C).

ЯМР: (ДМСO-d₆) 1,25-1,88 (м, 10H), 1,48 (с, 6H), 2,60-2,70 (м, 2H), 2,90-3,01 (м, 2H), 2,93 (с, 3H), 3,03-3,12 (м, 2H), 4,07-4,18 (м, 2H), 7,15 (т, 1H, J=6,0), 8,09 (с, 1H), 10,22 (с, 1H), 12,40 (шир.с, 1H).

ИК (нуйол): 3171, 3029, 1736, 1657, 1581, 1537, 1485, 1460, 1413, 1377, 1364, 1334, 1318.

Элементный анализ: (C₂₀H₃₁N₃O₆S)

Вычислено: C, 54,40; H, 7,08; N, 9,52; S, 7,26.

Найдено: C, 54,37; H, 7,02; N, 9,29; S, 7,16.

Пример 57. Синтез метил-1-{[(3-ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}метилпропионата (I-251)

1-(3-Ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновую кислоту (AA23, 240 мг, 0,71 ммоль), полученную в примере 23, растворяют в безводном ТГФ (3 мл) и добавляют оксалилхлорид (65 мкл, 0,75 ммоль) и ДМФА (5 мкл), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Гидрохлорид метилового эфира диметилглицина (131 мг, 0,85 ммоль) растворяют в безводном ДМФА (3 мл) и при перемешивании и охлаждении на льду добавляют триэтиламин (0,40 мл, 2,87 ммоль) и вышеуказанный раствор хлорангидрида. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкисляют, выливая в разбавленную хлористоводородную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (46 г) (этилацетат-гексан (2:1) и этилацетат) и получают бесцветное пенообразное вещество (296 мг). Данное вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол-гексан и получают бесцветные минеральные фосфатоподобные кристаллы I-251 (273 мг, 88%, т.пл.: 135-136°C).

ЯМР: (CDCl₃) 1,32-1,53 (м, 4H), 1,60-1,80 (м, 4H), 1,63 (с, 6H), 1,97 (м, 2H), 2,59-2,63 (м, 2H), 2,86-2,90 (м, 2H), 3,18-3,29 (м, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 4,15-4,27 (м, 2H), 5,50 (м, 1H), 8,28 (с, 1H), 10,24 (с, 1H).

ИК (хлороформ): 3453, 3256, 1723, 1667, 1619, 1577, 1528, 1484, 1439, 1409, 1384, 1364, 1333.

Элементный анализ: (C₂₂H₃₃N₃O₆)

Вычислено: C, 60,67; H, 7,64; N, 9,65.

Найдено: C, 60,49; H, 7,60; N, 9,59.

Пример 58. Синтез 1-{[(3-ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}метилпропионовой кислоты (I-518)

Метил-1-{[(3-ацетиламинопропил)-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил]амино}метилпропионат (AA24, 153 мг, 0,35 ммоль), полученный в примере 24, растворяют в метаноле (3 мл), добавляют 4M водный раствор гидроксида натрия (0,26 мл, 1,05 ммоль) и смесь перемешивают при 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, затем выливают в воду и водный слой промывают этиловым эфиром. Водный слой подкисляют 2M водным раствором хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляют перегонкой и получают бесцветный маслянистый I-518 (148 мг, 96%).

ЯМР: (ДМСO-d₆) 1,24-1,82 (м, 10H), 1,48 (с, 6H), 2,60-2,68 (м, 2H), 2,86-2,96 (м, 2H), 3,05-3,16 (м, 2H), 3,53 (с, 3H), 4,00-4,14 (м, 2H), 7,27 (м, 1H), 8,08 (с, 1H), 10,21 (с, 1H), 12,42 (шир.с, 1H).

ИК (KBr): 3391, 1726, 1665, 1620, 1577, 1530, 1456, 1409, 1382, 1362, 1315.

Элементный анализ: (C₂₁H₃₁N₃O₆·0,1AcOEt·0,4H₂O)

Вычислено: C, 58,75; H, 7,51; N, 9,60.

Найдено: C, 58,81; H, 7,35; N, 9,59.

Пример 59. Синтез 5-метил-2-оксо[1,3]диоксол-4-илметилового эфира 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (I-308)

2-[(1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовую кислоту (I-358, 250 мг, 0,621 ммоль), полученный в примере 45, 4-бромметил-5-метил[1,3]диоксол-2-он (180 мг, 0,933 ммоль) и бикарбонат калия (150 мг, 1,50 ммоль) суспендируют в ДМФА (2,5 мл), затем суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты и суспензию экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, затем растворители удаляют перегонкой. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат (30-34%)) и получают I-308 в виде бесцветного пенообразного вещества (318 мг, 99%).

Пример 60. Синтез транс-2-фенил[1,3]диоксан-5-илового эфира 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (I-302)

2-[(1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовую кислоту (I-358, 200 мг, 0,497 ммоль), полученную в примере 45, превращают в хлорангидрид традиционным способом, с использованием раствора оксалилхлорида в ДМФА, затем добавляют пиридин (1 мл) и транс-2-фенил[1,3]диоксан-5-ол (180 мг, 1,00 ммоль), затем смесь оставляют взаимодействовать при комнатной температуре в течение одного часа, затем при 50°C в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту, затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке, затем сушат. Затем растворитель удаляют перегонкой, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат (40-50%)) и перекристаллизовывают из метанола, получая I-302 в виде бесцветных игольчатых кристаллов (57 мг, 20%, т.пл.: 166-168°C).

Пример 61. Синтез 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтилового эфира 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (I-303)

2-[(1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты транс-2-фенил[1,3]диоксан-5-иловый эфир (I-302, 255 мг, 0,451 ммоль), полученный в примере 60, растворяют в смеси метанола (1 мл), ТГФ (2 мл) и 2M хлористоводородной кислоты (1 мл), затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат, затем растворители удаляют перегонкой. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат (35-80%)), перекристаллизовывают из гексана и получают I-303 в виде бесцветных кристаллов (85 мг, 40%, т.пл.: 123-125°C).

Пример 62. Синтез 2-оксо[1,3]диоксолан-4-илового эфира 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовой кислоты (I-309)

2-[(1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовую кислоту (I-358, 250 мг, 0,621 ммоль), полученную в примере 45, 4-хлор[1,3]диоксолан-2-он (84 мкл, 0,93 ммоль), бикарбонат калия (186 мг, 1,86 ммоль) и небольшое количество иодида калия суспендируют в ДМФА (2,5 мл), затем суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем добавляют 5% водный раствор лимонной кислоты и суспензию экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия, затем растворители удаляют перегонкой. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат (30%)) и получают I-309 в виде бесцветного пенообразного вещества (96 мг, 31%).

Пример 63. Синтез S-метилового эфира 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилтиопропионовой кислоты (I-001)

2-[(1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовую кислоту (I-358, 250 мг, 0.621 ммоль), полученную в примере 45, превращают в хлорангидрид традиционным способом, с использованием раствора оксалилхлорида в ДМФА, затем хлорангидрид растворяют в ДМФА (2 мл). Затем добавляют тиометоксид натрия (92 мг, 1,24 ммоль) и смесь оставляют взаимодействовать в течение 30 минут при охлаждении на льду и в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем проводят обработку описанным выше способом, затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат (25%)) и получают I-001 в виде бесцветных кристаллов (140 мг, 52%, т.пл.: 196-198°C).

Пример 64. Синтез {1-[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]-1-метилэтил}амида 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-019)

2-[(1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовую кислоту (I-358, 250 мг, 0,621 ммоль), полученную в примере 45, N-метилэтаноламин (60 мкл, 0,745 ммоль), WSCD (143 мг, 0,683 ммоль) и небольшое количество HOBt подвергают взаимодействию в ДМФА (2,5 мл) при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем проводят обработку описанным выше способом, затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) и получают I-019 в виде бесцветного твердого вещества (171 мг, 60%, т.пл.: 195-196°C).

Пример 65. Синтез (2-оксотетрагидрофуран-3-ил)амида 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-072)

1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновую кислоту (AA01, 250 мг, 0,788 ммоль), полученную в примере 1, с помощью традиционного способа превращают в хлорангидрид, который растворяют в ТГФ. Полученный раствор при охлаждении на льду добавляют по каплям к смеси гидробромида 3-аминодигидрофуран-2-она (187 мг, 1,03 ммоль) и триэтиламина (0,38 мл, 2,36 ммоль) в ДМФА (2 мл). Затем смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 3 часов. Последующую обработку смеси проводят по описанному выше способу, затем смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат (40-60%)) и получают I-072 в виде бесцветного твердого вещества (242 мг, 77%, т.пл.: 136-140°C).

Пример 66. Синтез метилового эфира 1-[(1-циклогексилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (I-149)

Толуольный раствор (4 мл) этил-1-циклогексилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксилата (AA16, 250 мг, 0,692 ммоль), полученного в примере 16, гидрохлорид 1-аминометилциклогексанкарбоксилата (174 мг, 0,90 ммоль) и триэтиламин (125 мкл, 0,90 ммоль) кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры нерастворимое вещество удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Затем остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат (10-15%)) и получают I-149 в виде бесцветного пенообразного вещества (223 мг, 68%).

Пример 67. Синтез этил-2-[(1-циклогексилметил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]циклогексанкарбоксилата (II-023)

Соединение II-023 синтезируют аналогично способу примера 66.

Пример 68. Синтез (2-оксоазепан-3-ил)амида 1-бутил-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклогепта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-071)

Соединение I-071 синтезируют аналогично способу примера 66.

Пример 69. Синтез(1-гидразинокарбонил-1-метилэтил)амида 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-050)

2-[(1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовую кислоту (I-358, 403 мг, 1,00 ммоль), полученную в примере 45, суспендируют в безводном ДМФА (4 мл) и перемешивают в присутствии WSCD (422 мг, 2,20 ммоль), HOBt (27 мг, 0,20 ммоль) и моногидрата гидразина (58 мкл, 1,20 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол-гексан и получают бесцветные игольчатые кристаллы of I-050 (339 мг, 81%, т.пл.: 177-180°C).

ИК (нуйол): 3343, 3216, 3177, 1665, 1605, 1579, 1526, 1455, 1410, 1377, 1360, 1333.

Элементный анализ: (C₂₃H₃₆N₄O₃)

Вычислено: C, 66,32; H, 8,71; N, 13,45.

Найдено: C, 66,11; H, 8,78; N, 13,20.

Пример 70. Синтез (1-метилсульфонилгидразинкарбонил-1-метилэтил)амида 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-052)

1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (1-гидразинкарбонил-1-метилэтил)амид (I-050, 24 г, 2,98 ммоль), полученный в примере 69, суспендируют в безводном ТГФ (13 мл), затем при перемешивании и охлаждении на льду добавляют пиридин (0,48 мл, 5,94 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,35 мл, 4,52 ммоль). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и 30 минут. Реакционную смесь подкисляют, выливая в разбавленную хлористоводородную кислоту, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (61 г) (этилацетат-гексан (1:1) и затем этилацетат) и получают бесцветные кристаллы I-052 (1,57 г). Данный продукт перекристаллизовывают из смеси метанол-вода и получают бесцветные игольчатые кристаллы (1,22 г, 80%, т.пл.: 177-178°C).

ИК (нуйол): 3543, 3287, 3249, 3137, 3037, 3011, 1670, 1618, 1579, 1517, 1484, 1454, 1408, 1389, 1377, 1365, 1341, 1321.

Элементный анализ: (C₂₄H₃₈N₄O₅S·0,3MeOH·0,4H₂O)

Вычислено: C, 57,10; H, 7,83; N, 10,96; S, 6,27.

Найдено: C, 57,11; H, 7,58; N, 10,95; S, 6,47.

Пример 71. Синтез [1,1-диметил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]амида 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (I-047)

2-[(1-Циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]-2-метилпропионовую кислоту (I-358, 350 мг, 0,87 ммоль), полученную в примере 45, суспендируют в безводном ДМФА (5 мл), добавляют WSCD (200 мг, 1,04 ммоль), HOBt (24 мг, 0,18 ммоль) и N-метилпиперазин (116 мкл, 1,05 ммоль), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол-гексан и получают бесцветные игольчатые кристаллы I-047 (313 мг, 74%, т.пл.: 183-184°C).

ИК (нуйол): 3179, 2791, 2761, 2745, 1668, 1639, 1621, 1581, 1548, 1519, 1459, 1442, 1419, 1378, 1360, 1335, 1317.

Элементный анализ: (C₂₈H₄₄N₄O₃)

Вычислено: C, 69,39; H, 9,15; N, 11,56.

Найдено: C, 69,27; H, 9,10; N, 11,53.

Пример 72. Синтез метил-2-[(1-циклогексилметил-2,6-диоксо-1,2,5,6,7,8-гексагидро-6-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбонил]амино)-3-метилбутирата (I-258)

1-Циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2H-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (AA09), полученную в примере 9, растворяют в растворе метил-2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-6-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилбутирата (I-256, 350 мг, 0,832 ммоль), синтезированного по способу примера 37, в хлороформе (7 мл), затем при охлаждении на льду добавляют метахлорбензойную кислоту (215 мг, 1,25 ммоль) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 12 минут. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (42 г) (хлороформ-метанол 50:1, затем 25:1) и получают бесцветное маслянистое вещество (330 мг). Данное маслянистое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-метанол и получают белый кристаллический порошок I-258 (247 мг, 68,0%, т.пл.: 216-218°C).

ИК (нуйол): 3226 (NH), 1736, 1663, 1530 (C=O)

Пример 73. Синтез метил-2-[(1-циклогексилметил-2,6,6-триоксо-1,2,5,6,7,8,гексагидро-6-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбонил]амино)-3-метилбутирата (I-257)

1-Циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-2H-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбоновую кислоту (AA09), полученную в примере 9, растворяют в растворе 2-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,5,7,8-тетрагидро-6-тиопиранo[4,3-b]пиридин-3-карбонил)амино]-3-метилметилбутирата (I-256, 350 мг, 0,832 ммоль), синтезированного по способу примера 37, в хлороформе (7 мл), затем при охлаждении на льду добавляют метахлорбензойную кислоту (442 мг, 2,56 ммоль) и смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 минут. Затем температуру повышают до комнатной и смесь продолжают перемешивать в течение 3 часов. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают белое твердое вещество I-257 (428 мг). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают белый кристаллический порошок (297 мг, 78,8%, т.пл.: 242-245°C).

ИК (нуйол): 3235 (NH), 1741, 1662, 1532 (C=O)

Пример 74. Синтез метил[(6-этил-1-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)амино]тиофен-2-илацетата (I-273)

К раствору 6-этил-1-(4-фторбензил)-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (289 мг, 1,00 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (0,10 мл, 1,15 ммоль) и ДМФА (10 мкл), затем смесь перемешивают в течение 15 минут. Полученный раствор в ТГФ добавляют по каплям к раствору гидрохлорида метилового эфира N-α-(2-тиенил)глицина (208 мг, 1,00 ммоль), синтезированного по способу примера 25, в безводном ДМФА (3 мл), затем при охлаждении на льду добавляют триэтиламин (0,56 мл, 4,00 ммоль). Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще четырех часов. К реакционной смеси добавляют воду, 2M хлористоводородную кислоту (2 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают два раза водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают желтое твердое вещество. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают бледно-желтый кристаллический порошок I-273 (365 мг, 82,5%, т.пл.: 182-184°C).

ИК (нуйол): 3151 (NH), 1748, 1668, 1510 (C=O)

Пример 75. Синтез (-)-[(1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбонил)амино]фенилуксусной кислоты (I-195)

К раствору полученной в примере 1 1-циклогексилметил-2-оксо-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоновой кислоты (AA01, 317 мг, 1,00 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляют оксалилхлорид (0,10 мл, 1,15 ммоль) и ДМФА (10 мкл), затем смесь перемешивают в течение 15 минут. Полученный раствор в ТГФ при охлаждении на льду добавляют по каплям к раствору эфира (-)-α-фенилглицинбензогидрила и паратолуолсульфоната (514 мг, 1,05 ммоль) и триэтиламина (0,56 мл, 4,00 ммоль) в безводном ДМФА (3 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 50 минут и подкисляют добавлением воды со льдом и затем 2M хлористоводородной кислоты (2 мл). Затем смесь экстрагируют этилацетатом (15 мл). Органический слой промывают два раза водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители удаляют перегонкой при пониженном давлении и получают эфир в виде бесцветного твердого вещества (629 мг). Полученный эфир перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают белый кристаллический порошок (439 мг, 71,2%).

Т.пл.: 178-180°C

ИК (нуйол): 3196(NH), 1745, 1667, 1532 (C=O).

ЯМР: (CDCl₃) 0,98-1,92 (м, 19H), 2,60 (т, 2H, J=6,0), 2,90 (т, 2H, J=6,3), 4,01 (шир., 2H), 5,90 (д, 1H, J=6,19), 6,87 (с, 1H), 6,97-7,46 (м, 15H), 8,24 (с, 1H), 11,04 (д, 1H, J=6,9);

[α]_D -5,2±0,5° (22°C, C=1,002, CDCl₃).

Затем трифторуксусную кислоту (0,4 мл) при охлаждении на льду добавляют к раствору эфира (391 мг, 0,634 мМ) и анизола (0,8 мл) в дихлорметане (4 мл), затем смесь перемешивают при той же температуре в течение одного часа и 30 минут. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 часов и 30 минут, затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. К остатку добавляют гексан, вызывающий отверждение остатка, затем твердое вещество промывают гексаном и получают белый порошок (255 мг). Полученный порошок перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан и получают белый кристаллический порошок (I-195, 218 мг, 76,2%, оптическая чистота 100%ee).

Т.пл.: 208-211°C.

Условия измерения оптической чистоты: колонка ВЭЖХ CHIRALCEL OD (Daicel), 4,6ϕ×250; подвижный слой: ацетoнитрил (0,1% ТФУК):вода (0,1% ТФУК)=60:40; скорость потока: 1 мл/мин; детекция: УФ 254 нм; время удерживания: 11,6 минут.

ИК (нуйол): 3254 (NH), 1742, 1671, 1518 (C=O).

ЯМР, (ДМСО-d₆) 1,00-1,84 (м, 19H), 2,64 (шир.т, 2H), 2,95 (шир.т, 2H), 4,00 (шир., 2H), 5,48 (д, 1H, J=6,9), 7,31-7,44 (м, 5H), 8,10 (с, 1H), 10,71 (д, 1H, J=6,9), 13,07 (шир., 1H);

[α]_D -5,4±0,5° (22°C, C=1,006, CH₃OH).

Структуры и ЯМР-спектры соединений, синтезированных с помощью описанных выше способов, приведены в таблицах 4-287 (см. в конце описания).

Примеры тестирования описанных выше соединений настоящего изобретения приведены ниже.

Пример тестирования 1. Анализ ингибирования связывания человеческого каннабиноидного рецептора

Используют человеческий каннабиноидный рецептор из мембранного препарата (мембранной фракции) клеток CHO, стабильно экспонирующих рецептор CB1 или CB2. Полученный мембранный препарат, тестируемое соединение и [³H] CP55940, 38,000 dpm (конечная концентрация 0,5 нМ: поставляется NEN Life Science Products Corp.) инкубируют в буферном растворе для анализа (50 мМ буферный раствор трис-HCl (pH 7,4), содержащий сывороточный альбумин крупного рогатого скота, 1 нМ EDTA, 3 мМ MgCl₂) при 25°C в течение 2 часов. После инкубации реакционную смесь фильтруют через стеклянный фильтр, обработанный 1% полиэтиленимином, и промывают 50 мМ буферным раствором трис-HCl (pH 7,4), затем с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика измеряют радиоактивность на стеклянном фильтре. Неспецифическое связывание измеряют в присутствии 10 мкМ WIN55212-2 (агонист каннабиноидного рецептора, описанный в США 5081122, производится Sigma Corp.), и определяют концентрацию тестируемого соединения, обеспечивающую 50% ингибирование (значение IC₅₀) специфического связывания. Значение Ki для тестируемого соединения рассчитывают из полученного значения IC₅₀ и значения Kd 3H CP55940. Результаты приведены в таблице.

Пример тестирования 2. Анализ ингибирования образования цАМФ, опосредованного каннабиноидным рецептором

Тестируемое соединение добавляют к клеткам CHO, которые экспонируют человеческий рецептор CB1 или CB2, и инкубируют в течение 15 минут, затем добавляют форсколин (конечная концентрация 4 мкМ, производится SIGMA Corp.) и смесь инкубируют в течение 20 минут. Реакцию останавливают добавлением 1M хлористоводородной кислоты и затем измеряют количество цАМФ в супернатанте с помощью набора для измерения циклического АМФ (поставляемого CIS Diagnostic Corp.). Образование цАМФ в результате стимуляции форсколином принимают за 100% по отношению к значению, полученному в отсутствие стимуляции формколином, и определяют концентрацию тестируемого соединения (значение IC₅₀), обеспечивающую 50% подавление. Соединения, обладающие агонистическим эффектом по отношению к рецептору CB1 или CB2, приведены в таблице.

Результаты примера тестирования 1 и примера тестирования 2 приведены в таблицах 288 и 289.

Таблица 288 Номера соединений Активность связывания (нМ) Агонистическая активность (нМ) CB1 CB2 CB1 CB2 I-001 <2 <2 <2   I-002 48 7,1 11 4,4 I-019 2,9 <2 8,1   I-038 7,1 <2 34 <2 I-048 118 2,6 328 17 I-052 32 7,3 49 8,1 I-054 11 6 51 15 I-084 <2 <2 <2 <2 I-089 <2 <2 <2 <2 I-094 <2 <2 9,0 <2 I-111 3,5 <2 <2   I-124 3,6 <2 <2   I-133 5,0 <2 4,0   I-134 <2 <2 <2   I-196 <2 <2 <2   I-203 <2 <2 <2   I-211 2,4 <2 <2   I-252 <2 <2 <2   I-253 <2 <2 <2   I-255 2,1 <2 <2   I-263 <2 <2 <2   I-266 12 <2 12,0   I-300 <2 <2 <2   I-301 <2 <2 <2   I-305 <2 <2 <2   I-306 <2 <2 <2   I-402 34 <2 >2000 5,7 I-411 >2000 382 >2000 556 I-424 357 3 >2000 5,9 I-493 >2000 36 >2000 24 I-530 7 <2 305   I-533 21 <2 >2000 <2 I-551 50 2,2 135 <2 I-556 8,1 <2 357 3,5 I-570 68 11 709 12 I-572 39 4,4 397 2,4 I-579 158 7,3 431 27 I-580 24 7,4 41 48 I-588 41 10 72 5,7 I-590 66 16 51 2,4 I-595 354 9,5 1208 30 I-596 341 22 312 30 I-599 37 4 37 13 I-601 47 3,9 186 6,3 I-604 16 2,5 55 4,8 I-606 60 4,4 118 8,7

Таблица 289 Номера соединений Активность связывания (нМ) Агонистическая активность (нМ) CB1 CB2 CB1 CB2 I-608 527 11 >2000 3,5 I-617 295 6,6 79 18 II-031 >2000 2,5   9,9 II-067 >2000 13 685 4,9 II-069 88 3,4 5,6 2,1 II-073 88 6,2 11 0,2 II-075 652 48 290 4,6 II-076 >2000 41 >2000 1,2 II-078 1452 27 252 <2 III-017 149 15 322 35 IV-023 425 22 398 11 IV-029 1318 43 606 22 X-21 1767 3,3 >2000 30 X-54 93 <2 >2000 3,7 X-64 580 18 454 15 X-66 >2000 92 549 50 X-67 >2000 96 >2000 40 X-115 1216 3,3 >2000 8,6 X-126 873 31 131 35 X-128 608 10 152 3 X-133 >2000 5,5 >2000 <2 X-138 >2000 42 >2000 30 X-157 270 3,4 268 <2 X-174 >2000 8,9 >2000 9,8 X-196 >2000 31 >2000 45 X-197 1264 41 708 7,2 X-202 1182 46 >2000 81 X-216 1767 3,3 >2000 30 X-220 555 18 1550 231 X-222 1621 43 >2000 57 X-229 482 12 369 27 X-231 >2000 38 >2000 35 X-232 >2000 15 >2000 29 X-233 >2000 24 >2000 15 X-234 482 4 375 6,1 X-235 950 3,7 270 4,7 X-239 1420 10 >2000 3,6 X-240 793 6,2 468 <2 X-241 >2000 57 >2000 26 XI-017 441 6,6 127 11 XI-025 1361 54 >2000 209 XI-027 1361 54 >2000 209 XI-035 >2000 31 >2000 47 Соединения сравнения         4-101*1 890 1,9     10-035*1 19 0,2    

*1: Номера соединений, описанных в WO 02/053543.

Пример тестирования 3. Анализ противозудной активности при наружном нанесения соединений

1. Получение препаратов соединения и реагента: Тестируемое соединение растворяют в ацетоне (SIGMA). Соединение 48/80 (SIGMA) растворяют в физиологическом растворе (поставляемом Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) с получением концентрации 60 мкг/мл.

2. Животные: Самки Crj: в качестве лабораторных животных используют мышей CD-1 (ICR) возрастом от 6 до 10 недель (Japan Charles Liver). Животных держат в специальном помещении с противоинфекционным барьером при комнатной температуре 23±3°C, влажности от 30 до 70%, с чередованием периодов света и темноты каждые 12 часов, со свободным доступом к пище (CE-2: Japan Crea) и питьевой воде. Шерсть на спине (от области шеи до середины спины) животных выстригают с помощью машинки для стрижки за два дня или больше до оценки противозудной активности и выбирают животных, которые в день проведения эксперимента не имеют ран, покраснений и утолщений кожи на выстриженном участке.

3. Проведение эксперимента: 50 мкл раствора тестируемого соединения в ацетоне пипеткой наносят на выстриженный участок спины мыши. Через 15 минут с помощью шприца для подкожных инъекций (Terumo Corporation) внутрикожно вводят 50 мкл (соответствующих 3 мкг) раствора соединения 48/80 в участки, на которые нанесено соединение, сразу после этого мышей помещают каждую отдельно в пять клеток для наблюдения, изготовленных из акрилатного полимера, и определяют частоту почесываний (почесываний участка введения соединения задней лапой) в течение 30 минут. Измерения проводят в одной группе, содержащей от 5 до 7 мышей.

4. Обработка результатов: Результаты эксперимента приводят в виде средних значений. Значимость различия результатов, полученных в группе, получавшей соединение, и результатов, полученных в контрольной группе, определяют с помощью t-теста Велша, значимыми считают результаты, если p<0,05.

Результаты приведены в таблице 290.

Таблица 290 Номера соедин. Степень подавления зуда Номера соедин. Степень подавления зуда Номера соедин. Степень подавления зуда % (концентрация в %) % (концентрация в %) % (концентрация в %) I-001 53 (0,5) I-002 68 (2,5) I-019 74 (1,0) I-038 67 (3,0) I-048 58 (3,0) I-052 80 (3,0) I-054 63 (2,0) I-084 60 (0,1) I-089 65 (0,5) I-094 60 (0,5) I-111 55 (0,1) I-124 49 (0,5) I-133 56 (0,5) I-134 91 (0,5) I-196 47 (0,5) I-203 86 (0,5) I-211 70 (1,5) I-252 96 (1,5) I-253 70 (1,5) I-255 93 (1,5) I-263 57 (1,5) I-266 64 (2,0) I-300 41 (0,5) I-301 39 (0,5) I-305 61 (0,5) I-306 83 (0,5) I-402 59 (3,0) I-411 80 (0,5) I-424 62 (3,0) I-530 74 (2,0) I-533 73 (3,0) I-551 51 (2,0) I-556 76 (3,0) I-570 84 (3,0) I-572 97 (1,0) I-579 99 (3,0) I-580 98 (3,0) I-588 81 (1,0) I-590 75 (3,0) I-595 108 (3,0) I-596 60 (3,0) I-599 67 (0,5) I-601 67 (1,0) I-604 95 (3,0) I-606 86 (1,0) I-608 75 (3,0) I-617 96 (1,0) II-031 55 (2,0) II-067 68 (3,0) II-069 84 (3 0) II-073 58 (3,0) 1I-075 95 (3,0) II-076 86 (3 0) II-078 94 (3,0) III-017 76 (3,0) IV-023 116 (3,0) IV-029 93 (1,0) X-21 106 (1,0) X-54 100 (1,0) X-64 99 (1,0) X-66 71 (1,0) X-67 79 (1,0) X-115 67 (0,5) X-216 106 (1,0) X-220 97 (0,5) X-229 105 (0,5) XI-035 69 (0,5)                     Соединения сравнения 4-101*1 7,5 (5,0) 10-035*1 22 (5,0) *1: Номера соединений, описанных в WO 02/053543.

Вышеуказанные соединения настоящего изобретения, за исключением 4-101 и 10-035, описанных в WO 02/053543, демонстрируют значимые различия с p<0,05.

Пример тестирования 4. Анализ противозудной активности при пероральном введении соединений

1. Получение препаратов соединения и реагента: Тестируемое соединение суспендируют в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы (Kanto Chemicals Co., Ltd.). Соединение 48/80 (SIGMA) растворяют в физиологическом растворе (поставляемом Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) с получением концентрации 60 мкг/мл.

2. Животные: Самки Crj: в качестве лабораторных животных используют мышей CD-1 (ICR) возрастом от 6 до 10 недель (Japan Charles Liver). Животных держат в специальном помещении с противоинфекционным барьером при комнатной температуре 23±3°C, влажности от 30 до 70%, с чередованием периодов света и темноты каждые 12 часов, со свободным доступом к пище (CE-2: Japan Crea) и питьевой воде. Шерсть на спине (от области шеи до середины спины) животных выстригают с помощью машинки для стрижки за два дня или больше до оценки противозудной активности и выбирают животных, которые в день проведения эксперимента не имеют ран, покраснений и утолщений кожи на выстриженном участке.

3. Проведение эксперимента: Суспензию тестируемого соединения вводят перорально в объеме 5 мл/кг с помощью перорального зонда. Мышам контрольной группы перорально вводят раствор метилцеллюлозы в объеме 5 мл/кг. Через 30 минут с помощью шприца для подкожных инъекций (Terumo Corporation) в выстриженные участки спины внутрикожно вводят 50 мкл (соответствующих 3 мкг) раствора соединения 48/80, сразу после этого мышей помещают каждую отдельно в пять клеток для наблюдения, изготовленных из акрилатного полимера, и определяют частоту почесываний (почесываний участка введения соединения задней лапой) в течение 30 минут. Измерения проводят в одной группе, содержащей от 4 до 8 мышей.

4. Обработка результатов: Результаты эксперимента приводят в виде средних значений. Значимость различия результатов, полученных в группе, получавшей соединение, и результатов, полученных в контрольной группе, определяют с помощью t-теста Велша, значимыми считают результаты, если p<0,05.

Пример тестирования 5. Тестирование с использованием крысиной модели астмы OVA

Яичный альбумин (OVA) в концентрации 0,1 мг/мл и 1 мг геля гидроксида алюминия вводят в брюшную полость крыс Brown Norway (BN), и таким образом крыс сенсибилизируют к данным соединениям. На 12, 19, 26 и 33 дни после сенсибилизации крыс помещают в камеру и вводят им 1% раствор OVA в виде аэрозоля путем ингаляции с помощью ультразвукового ингалятора (NE-U17) в течение 30 минут. Соединение настоящего изобретения вводят перорально в дозе 10 мг/кг один раз в день непрерывно в течение трех дней, начиная за час до четвертого воздействия антигена. Контрольной группе вместо соединения настоящего изобретения вводят 0,5% раствор метилцеллюлозы.

Через три дня после четвертого воздействия антигена, при анестезии пентобарбиталом (80 мг/кг, в.б.), в вену в области шеи крысы вводят дозы ацетилхолина (3,9, 7,8, 15,6, 31,3, 62,5, 125, 250 и 500 мкг/кг) одну за другой, начиная с самой низкой, и измеряют сокращение дыхательных путей (увеличение давления инсуффляции), возникающее сразу после инъекции, с помощью частично модифицированного способа Konnzett & Rossler. Степень подавления обострения, связанного с гиперреактивностью дыхательных путей, по сравнению с контрольной группой, рассчитывают исходя из значений площади под кривой (AUC) зависимости концентрация-ответ, полученной для ацетилхолина.

После окончания измерения гиперреактивности дыхательных путей альвеолы бронхов крыс промывают три раза физиологическим раствором в объеме 5 мл, с помощью гемоцитометра под оптическим микроскопом считают общее количество клеток в смыве и затем определяют степень подавления воспалительной клеточной инфильтрации по сравнению с контрольной группой. Кроме того, методом ELISA определяют содержание муцина в смыве после промывания дыхательных путей с использованием джакалина, который представляет собой муцин-связывающий лектин, и определяют степень подавления секреции слизи по сравнению с контрольной группой.

Пример тестирования 6. Тестирование с использованием модели заложенности носа у морской свинки

Способы измерения назальной резистентности и оценки снижения заложенности носа с использованием морской свинки описаны ниже. Самцов морской свинки Hartley сенсибилизируют яичным альбумином (OVA) путем ингаляции аэрозоля, полученного из однопроцентного раствора яичного альбумина (OVA), в течение десяти минут два раза в неделю. Через семь дней животных подвергают воздействию антигена с получением ответной реакции. Морских свинок анестезируют пентобарбиталом (30 мг/кг, в.б.), затем рассекают трахею, вставляют канюли со стороны назальной полости и со стороны легких, соответственно, затем со стороны легких подсоединяют аппарат искусственной вентиляции легких, который подает воздух 60 раз в минуту по 4 мл каждый раз. Спонтанное дыхание морских свинок останавливают галамином (2 мг/кг, в.в.), затем в назальный рострум через канюлю на стороне назальной полости с помощью аппарата искусственной вентиляции подают воздух 70 раз в минуту по 4 мл и с помощью датчика, вставленного в боковую ветвь, измеряют давление, необходимое для подачи воздуха, которое является показателем назальной резистентности. Антигеном воздействуют в виде 3% раствора OVA в течение трех минут между аппаратом искусственной вентиляции и канюлей назальной полости. Соединение настоящего изобретения вводят в вену за десять минут до воздействия антигеном. Назальную резистентность измеряют непрерывно в течение 30 минут, начиная с 0, и степень подавления по сравнению со средой рассчитывают на основе показателя AUC (назальную резистентность (см H₂O) откладывают по вертикальной оси и время (от 0 до 30 минут) - по горизонтальной оси).

Пример тестирования 7. Ухудшение дыхательной функции морской свинки (модель COPD) под воздействием сигаретного дыма

Основной текущий дым коммерчески доступной сигареты с фильтром (Highlight, содержание никотина 1,4 мг, содержание смолы 17 мг, Japan Tabaco Inc.) используют для воздействия на нос и рот морской свинки Hartley (полученной от Japan SLC Co., Ltd.) с интенсивностью 30 сигарет в день пять дней в неделю в течение 30 дней с помощью устройства для воздействия сигаретного дыма на животных (произведенного Thinker N Co., Ltd.). (Wright JL, Churg A. Cigarette smoke causes physiologic и morphologic changes of emphysema in the guinea pig Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142:1422-8.).

Соединение (1) суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводят перорально в дозе 10 мг/кг три раза в день. Группе, получавшей среду, три раза в день перорально вводят 5 мл/кг 0,5% раствора метилцеллюлозы. Через 16-24 часов после последнего воздействия сигаретного дыма под анестезией уретаном (100 мг/кг, в.б.) рассекают трахею морской свинки и канюлю интубируют и вставляют в устройство для измерения дыхательной функции (производимое Baxco Co., Ltd.) у небольших животных. Респираторную функцию морских свинок измеряют в соответствии с инструкцией, прилагающейся к устройству.

Сравнивают количество функционального остаточного воздуха, увеличение общего объема легких и уменьшение динамической растяжимости легких под воздействием сигаретного дыма в группе, получавшей среду, и в группе, получавшей лекарственное средство, затем проводят анализ значимости различий. Результаты приведены как среднее значение±стандартное отклонение. Статистический анализ проводят, используя двусторонний критерий Стьюдента, различие считают значимым, если P<0,05.

Показано, что при введении соединения (1) в дозе 30 мг/кг в день увеличение количества функционального остаточного воздуха является значимым, P<0,05.

Показано, что при введении соединения (1) в дозе 30 мг/кг в день увеличение общего объема легких является значимым, P<0,05.

Пример тестирования 8. Ингибирование эффекта формалинового ноцицептивного стимула у мышей ICR

Для анализа ингибирующего действия соединений настоящего изобретения на эффект формалинового ноцицептивного стимула используют самцов мышей ICR (возрастом пять недель). Тестируемое соединение растворяют в кунжутном масле и полученный раствор перорально вводят мышам за два часа до введения формалина, затем подкожно в правую заднюю лапу вводят формалин (2%, 20 мкл). В данном эксперименте измерение, которое проводят в течение 30 минут после введения формалина, подразделяют на две фазы: 5 минут сразу после введения формалина (первая фаза) и 20 минут от 10-й до 30-й минуты после введения (вторая фаза). Измеряют уменьшение интенсивности боли под действием тестируемого соединения, используя показатель, связанный с общей продолжительностью лизания и кусания правой задней лапы, и рассчитывают значение ED50.

Пример тестирования 9. Модель дерматита, индуцированного DNFB

В данном эксперименте используют самок мышей BALB/c. 30 мкл 0,5% раствора 1-фтор-2,4-динитробензола (DNFB) в ацетоне наносят на живот мыши один раз в день в течение двух дней. На 6, 8 и 10 день после первой сенсибилизации 10 мкл 0,3% раствора DNFB в ацетоне наносят на внутреннюю и внешнюю стороны обоих ушей. Соединение суспендируют в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводят перорально один раз в день на 6-12 день после первой сенсибилизации. Толщину наружного уха мыши (степень отека) измеряют штанген-циркулем (микрометром) каждый день в течение эксперимента, начиная с шестого дня после сенсибилизации. Все результаты приведены как среднее значение ± стандартная ошибка. Статистический анализ проводят, используя t-тест Велша, различие считают значимым, если P<0,05.

Примеры композиций

Следующие примеры композиций 1-10 приведены только в качестве иллюстрации и ни в коей мере не ограничивают объем изобретения. Термин “активный ингредиент” относится к соединению настоящего изобретения, его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Пример композиции 1. Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующие ингредиенты:

  Доза (мг/капсула) Активный ингредиент 250 Крахмал (сухой) 200 Стеарат магния 10 Всего 460 мг

Пример композиции 2. Таблетки получают, используя следующие ингредиенты:

  Доза (мг/капсула) Активный ингредиент 250 Целлюлоза (микрокристаллическая) 400 Диоксид кремния (пыль) 10 Стеариновая кислота 5 Всего 665 мг

Ингредиенты смешивают и прессуют с получением таблеток массой 665 мг каждая.

Пример композиции 3. Аэрозольный раствор получают, используя следующие ингредиенты:

  Масса Активный ингредиент 0,25 Этанол 25,75 Пропеллент (хлордифторметан) 74,00 Всего 100,00

Активный ингредиент смешивают с этанолом, полученную смесь добавляют к части пропеллента 22 и охлаждают до -30°C, затем смесь подают в устройство для наполнения тары. Затем необходимое количество смеси помещают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют оставшимся количеством пропеллента. Затем в контейнер вводят пузырьки газа.

Пример композиции 4. Таблетки, содержащие 60 мг активного ингредиента, получают следующим способом:

Активный ингредиент 60 мг Крахмал 45 мг Микрокристаллическая целлюлоза 35 мг Поливинилпирролидон (10% водный раствор) 4 мг Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5 мг Стеарат магния 0,5 мг Тальк 1 мг Всего 150 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито №45 меш США и перемешивают до достаточной степени однородности. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком и затем смесь пропускают через сито №14 меш США. Полученные гранулы сушат при 50°C и пропускают через сито №18 меш США. К гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито №60 меш США, перемешивают, затем смесь прессуют с помощью машины для таблетирования и получают таблетки массой 150 мг каждая.

Пример композиции 5. Капсулы, содержащие 80 мг активного ингредиента, получают следующим способом:

Активный ингредиент 80 мг Крахмал 59 мг Микрокристаллическая целлюлоза 59 мг Стеарат магния 2 мг Всего 200 мг

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу смешивают и пропускают через сито №45 меш США, затем смесь помещают в твердые желатиновые капсулы по 200 мг в каждую.

Пример композиции 6. Суппозитории, содержащие 225 мг активного ингредиента, получают следующим способом:

Активный ингредиент 225 мг Глицерид насыщенных жирных кислот 2000 мг Всего 2225 мг

Активный ингредиент пропускают через сито №60 меш США и суспендируют в глицериде насыщенных жирных кислот, который предварительно расплавляют путем нагревания до минимально необходимой температуры. Затем полученную смесь помещают в форму, которая на вид может вместить 2 г, и охлаждают.

Пример композиции 7. Суспензию, содержащую 50 мг активного ингредиента, получают следующим способом:

Активный ингредиент 50 мг Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг Сироп 1,25 мл Раствор бензойной кислоты 0,10 мл Отдушка q.v. Краситель q.v. Всего 5 мл

Активный ингредиент пропускают через сито №45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с получением однородного теста. Раствор бензойной кислоты и отдушку разбавляют частью воды, добавляют к тесту и перемешивают. Затем добавляют количество воды, достаточное для достижения нужного объема.

Пример композиции 8. Лекарственное средство для внутривенного введения получают следующим способом:

Активный ингредиент 100 мг Глицерид насыщенных жирных кислот 1000 мл

Раствор, содержащий вышеуказанные ингредиенты, обычно вводят пациенту внутривенно со скоростью один мл в минуту.

Пример композиции 9. Гель получают следующим способом:

Активный ингредиент 100 мг Изопропанол 500 мг Частично гидрофобная гидроксиметилцеллюлоза 150 мг Всего после добавления очищенной воды 10000 мг

Активный ингредиент растворяют в изопропаноле и полученный раствор добавляют к частично гидрофобной гидроксиметилцеллюлозе с получением однородной дисперсии. Затем добавляют воду, затем смесь равномерно перемешивают с помощью мешалки, чтобы растворить все ингредиенты.

Пример композиции 10. Мазь с распределением капель по размерам получают следующим способом:

Активный ингредиент 100 мг Бензиловый спирт 400 мг Сесквистеарат сорбитана 400 мг Жидкий парафин 500 мг Белый вазелин 8600 мг Всего 10000 мг

Активный ингредиент растворяют в бензиловом спирте, полученный раствор добавляют к смеси сесквистеарата сорбитана, жидкого парафина и белого вазелина и перемешивают с помощью мешалки до нужного состояния.

Промышленная применимость

Обнаружено, что 3-карбамоил-2-пиридоновые производные, которые являются активными агонистами каннабиноидного рецептора, обладают низкой ингибирующей активностью в отношении фермента (CYP), небольшими побочными эффектами, связанными с центральной нервной системой, превосходной фотостабильностью и/или замечательной абсорбцией при чрескожном или пероральном введении. Более того, было обнаружено, что фармацевтическая композиция, которая содержит указанное соединение в качестве активного ингредиента, обладает противозудным действием, которое является особенно эффективным при наружном применении.

Изобретение относится к соединениям, представленным

формулой (I):

где R¹ означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R² означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R³ означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R⁴ означает водород; G означает группу, представленную формулой: или

далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны как средства для лечения атопического дерматита и противозудные средства. 8 н. и 16 з.п. ф-лы, 290 табл.

1. Соединение формулы (I):

где R¹ означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А;
R² означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил;
R³ означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или
R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо;
R⁴ означает водород;
G означает группу, представленную формулой:
или
где R⁵ означает водород;
X¹ означает одинарную связь, С1-С4алкилен, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей В;
Х² означает С1-С8алкилен, который может быть заменен одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей В;
X³ означает одинарную связь, С1-С4алкилен, С2-С4алкенилен или С2-С4алкинилен;
группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:
,,
где R^a означает С1-С8алкил, и n равен 0, 1 или 2;
группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:
,
где R^b означает водород или С1-С8алкил; р равен 0, 1 или 2;
q равен целому числу от 1 до 4;
Y означает -O-, -S-, -N(R⁶)-, где R⁶ означает водород или С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, или группу, выбранную из групп, представленных формулами:
,, и
где R⁷ означает С1-С8алкил; m равен 1 или 2;
Z означает водород, С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D,
С3-С12циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей С, гидрокси, С1-С8алкокси, галогенС1-С8алкокси, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, С1-С8алкилсульфонил, С6-С14арилсульфонил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, группу, представленную формулой: -С(NH₂)-NR⁸-CO-NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ каждый независимо означает водород или С1-С8алкил, или группу, представленную формулой: -C(=W)-R¹⁰, где R¹⁰ означает С1-С8алкил, гидроксиС1-С8алкил, С1-С8алкокси, С1-С8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, гидразино, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей Е; W означает атом кислорода или атом серы; группа заместителей А: галоген, С3-С8циклоалкил, гидрокси, С1-С8алкокси, галогенС1-С8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, циано, азид, нитро, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группа, представленная формулой:
-C(=O)-R¹¹, где R¹¹ означает водород, С1-С8алкил, С1-С8алкокси, С1-С8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;
группа заместителей В: галоген, С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А, С3-С8циклоалкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкилен, который может быть заменен одной группой -О-, гидрокси, С1-С8алкокси, С1-С8алкилтио, галогенС1-С8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, циано, азид, нитро, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группа, представленная формулой: -C(=O)-R¹², где R¹² означает водород, С1-С8алкил, С1-С8алкокси, С1-С8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;
группа заместителей С: галоген, С1-С8алкил, галогенС1-С8алкил, С1-С8алкокси, галогенС1-С8алкокси, оксо, циано, азид, нитро и фенил;
группа заместителей D: галоген, С1-С8алкил, галогенС1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, гидрокси, С1-С8алкокси, гидроксиС1-С8алкокси, С1-С8алкилтио, галогенС1-С8алкокси, оксо, аминогруппа, необязательно замещенная одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, карбокси, циано, азид, нитро, три(С1-С8алкил)аммоний, ди(С1-С8алкил)бензиламмоний, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, группа, представленная формулой: -C(=O)-R¹³, где R¹³ означает водород, С1-С8алкил, С1-С8алкокси, С1-С8алкилтио, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, и группа, представленная формулой: -O-C(O)-R¹⁴, где R¹⁴ означает С1-С8алкил, С3-С8циклоалкил, С1-С8алкокси, С3-С8циклоалкилокси, С6-С14арилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарилокси, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Е, пиперидино, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F, или неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F;
группа заместителей Е: С1-С8алкил, (С1-С8алкил)карбонил, (С1-С8алкокси)карбонил, (С6-С14арил)карбонил, гетероарилкарбонил, (амино, необязательно замещенный одной или двумя группами С1-С8алкил или С6-С14арил)карбонил, С1-С8алкилсульфонил, С6-С14арилсульфонил и гетероарилсульфонил;
группа заместителей F: галоген, С1-С8алкил, галогенС1-С8алкил, гидрокси, С1-С8алкокси, галогенС1-С8алкокси, метилендиокси, бензилокси, карбамоил, необязательно замещенный одной или двумя группами С1-С8алкил, циано, азид, нитро, оксо и фенил;
при условии, что, если -X¹-X²-X³-C(=O)-Y-Z означает группу, представленную формулой (II):

то R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, не образуют 6-членное неароматическое углеродное кольцо;
его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

2. Соединение по п.1, где R¹ означает С1-С5алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А или его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

3. Соединение по п.1, где R¹ означает н-бутил, 4,4,4-трифторбутил, 2-метилоксиэтил, циклогексилметил или (фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей F) метил, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

4. Соединение по п.1, где R² означает С1-С4алкил или С1-С4алкилоксиС1-С4алкил, и R³ означает С1-С4алкил или С1-С4алкилокси, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

5. Соединение по п.1, где R² означает этил, н-пропил, изопропил или метилоксиметил, и R³ означает метил, этил или метилокси, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

6. Соединение по п.1, где R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют неароматическое 7-10-членное углеродное кольцо, необязательно замещенное С1-С4алкилом, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

7. Соединение по п.1, где R² и R³, взятые вместе с соседними атомами углерода, образуют неароматическое 8-членное углеродное кольцо, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

8. Соединение по п.1, где X¹ и X³ обозначают одинарную связь и X² означает линейный С1-С4алкилен, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей В, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

9. Соединение по п.1, где X¹ и X³ каждый независимо означает одинарную связь или C1-С3алкилен и X² означает С3-С8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей С, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

10. Соединение по п.1, где X¹ означает одинарную связь, X³ означает С1-С3алкилен или С2-С3алкенилен и X² означает гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей С, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

11. Соединение по п.1, где Y означает -O-, Z означает водород или С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей D, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

12. Соединение по п.1, где Y означает -N(R⁶)-, где R⁶ такой, как определено в п.1, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

13. Соединение по п.1, где Y означает группу, представленную формулой:
или
где m является таким, как определено в п.1, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

14. Соединение формулы (II)

где R^1A означает C1-С6алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей G, С3-С6алкенил или С3-С6алкинил;
R^2A означает С1-С4алкил или С1-С4алкоксиС1-С4алкил;
R^3A означает С1-С4алкил или С1-С4алкокси; или
R^2A и R^3A, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо;
R^4A означает водород или гидрокси;
R^15A означает водород или С1-С4алкил;
Х^1A означает одинарную связь или C1-С3алкилен;
Х^2A означает линейный С1-С4алкилен, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей Н, С3-С8циклоалкандиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей I, или гетероарилдиил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей I;
Х^3A означает одинарную связь, C1-С3алкилен или С2-С3алкенилен;
группа заместителей G: галоген, С3-С8циклоалкил, С1-С8алкокси, галогенС1-С8алкокси, циано, азид, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J, и гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J;
группа заместителей Н: галоген, С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей G, С3-С8циклоалкил, С2-С8алкенил, С2-С8алкилен, который может быть заменен одной группой -O-, С1-С8алкокси, С1-С8алкилтио, галогенС1-С8алкокси, С6-С14арил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J, гетероарил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J, и неароматическая гетероциклическая группа, необязательно замещенная одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей J;
группа заместителей I: галоген, С1-С8алкил и фенил;
группа заместителей J: галоген, С1-С8алкил, галогенС1-С8алкил, С1-С8алкокси, галогенС1-С8алкокси, циано, нитро и фенил;
его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

15. Соединение по п.14, где группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:
,,,,
,,,,
,,,
,,,,
,,,,
,,, ,
, или
где Me означает метил; Et означает этил; n-Рr означает н-пропил; i-Pr означает изопропил,
группа, представленная формулой:

означает группу, выбранную из групп, представленных формулами:
,, ,,
,,,,,
,,,,,
,,,,,
,,,,
,, и
где Me означает метил; R_15A является таким, как определено в п.14; его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

16. Соединение по п.15, где R^15А означает водород, его фармацевтически приемлемые соль или сольват.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью по отношению к канабиоидному рецептору, содержащая соединение по любому из пп.1-16 в качестве активного ингредиента.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, которая представляет собой средство для лечения атопического дерматита.

19. Фармацевтическая композиция по п.17, которая представляет собой противозудное средство.

20. Применение соединения и его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения атопического дерматита.

21. Способ профилактики и/или лечения атопического дерматита у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-16, и облегчая, таким образом, его симптомы.

22. Применение соединения и его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения зуда.

23. Способ облегчения зуда у млекопитающего, включая человека, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения и его фармацевтически приемлемых соли или сольвата по любому из пп.1-16.

24. Соединение формул:
,,,,
,,,,
,,,,
,,,,
,,,
,,,,
,, или
где Me означает метил; Et означает этил; n-Pr означает н-пропил; i-Pr означает изопропил, R¹⁶⁸ означает гидрокси, С1-С4алкилокси или атом хлора; и его фармацевтически приемлемые соль или сольват.