4-МОНОЗАМЕЩЕННЫЕ ТИАЗОЛИНОНХИНОЛИНЫ Российский патент 2010 года по МПК C07D417/14 C07D417/06 A61K31/4709 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают ингибирующей активностью в отношении CDK1 киназы и могут быть использованы для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с развитием нарушенного клеточного цикла. В формуле I

R₁ означает водород, -C(O)OR₉ или R₂-(X)_n-; X означает (низш.)алкилен, гидрокси(низш.)алкилен, зациклизованный (низш.)алкилен или моно- или дигалоген(низш.)алкилен; R₂ означает группу , где означает фенил или 5-6-членный гетероароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота; R₅, R₆ и R₇ независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, водород, (низш.)алкил, галоген и (низш.)алкокси; R₄ означает галоген, , (O)_k(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, , -S-R₁₂ или -O-(CH₂)_tR₁₄, где означает фенил, циклоалкильный цикл, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, азота и серы; R₉, R₁₁, R₁₅ и R₁₆ независимо означают (низш.)алкил; R₁₀ и R₁₂ означают (низш.)алкил; R₁₄ означает перфтор(низш.)алкил или -NR₁₅R₁₆; R₁₇ и R₁₈ независимо означают водород, , F, ОСН₃ и -С(=O)СН₃; n и k равны целому числу от 0 до 1; m, w, y и z равны целому числу от 0 до 3; и t равно целому числу от 1 до 6. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антипролиферативной активностью, содержащей одно или более соединений изобретения. 2 н. и 63 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы

где R₁ означает водород, -C(O)OR₉ или R₂-(X)_n-;
X означает (низш.)алкилен, гидрокси(низш.)алкилен, зациклизованный (низш.)алкилен или моно- или дигалоген(низш.)алкилен;
R₂ означает группу
,
где означает фенил или 5-6-членный гетероароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота;
R₅, R₆ и R₇ независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, водород, (низш.)алкил, галоген и (низш.)алкокси;
R₄ означает галоген,
, (O)_k(CH₂CH₂O)_y-R₁₀,
, -S-R₁₂ или -O-(CH₂)_tR₁₄,
где означает фенил, циклоалкильный цикл, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, азота и серы;
R₉, R₁₁, R₁₅ и R₁₆ независимо означают (низш.)алкил;
R₁₀ и R₁₂ означают (низш.)алкил;
R₁₄ означает перфтор(низш.)алкил или -NR₁₅R₁₆;
R₁₇ и R₁₈ независимо означают водород, , F, ОСН₃ и -С(=O)СН₃;
n и k равны целому числу от 0 до 1;
m, w, y и z равны целому числу от 0 до 3;
и t равно целому числу от 1 до 6;
или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1 формулы I-A

где R₁' означает водород, а
R₄ имеет значения, указанные в п.1,
или его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п.2, где означает фенил.

4. Соединение по п.2, где R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, и R₁₀, k и y имеют значения, указанные в п.1.

5. Соединение по п.4, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
2-амино-5-(4-метоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он
2-амино-5-[4-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]тиазол-4-он и
2-амино-5-(4-бутоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин]тиазол-4-он.

6. Соединение по п.2, где
R₄ означает ;
w, k, ®, R₁₇ и R₁₈ имеют значения, указанные в п.1.

7. Соединение по п.6, где w равно 0.

8. Соединение по п.7, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
2-амино-5-(4-феноксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он и
2-амино-5-[1-[4-(пиперидин-4-илокси)хинолин-6-ил]мет-(Z)-илиден]тиазол-4-он.

9. Соединение по п.6, где w равно целому числу от 1 до 3.

10. Соединение по п.9, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
2-амино-5-{4-[2-(3-метоксифенил)этокси]хинолин-6-илмет-(Z)-илидин}тиазол-4-он и
2-амино-5-{4-[2-(4-фторфенил)этокси]хинолин-6-илмет-(Z)-илидин}тиазол-4-он.

11. Соединение по п.2, где R₄ означает -S-R₁₂, и R₁₂ имеет значения, указанные в п.1.

12. Соединение по п.11, где указанное соединение представляет собой
2-амино-5-(4-этилсульфанилхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он.

13. Соединение по п.2, где R₄ означает -O-(CH₂)_t-R₁₄.

14. Соединение по п.13, где R₁₄ означает перфтор(низш.)алкил.

15. Соединение по п.14, где R₁₄ означает трифторметил.

16. Соединение по п.15, где указанное соединение представляет собой
2-амино-5-[4-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]тиазол-4-он.

17. Соединение по п.1 формулы I-B

где R₁'' означает R'₂-(X')_n-;
n и R₄ имеют значения, указанные в п.2; и
X' означает (низш.)алкилен, гидрокси(низш.)алкилен, зациклизованный (низш.)алкилен, моно- или дигалоген(низш.)алкилен;
R₂' означает группу
;
где означает фенил или 5-6-членный гетероароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из группы, включающей атомы кислорода, серы и азота;
R₅' и R₆' независимо выбирают из группы, включающей гидрокси, водород, (низш.)алкил, галоген и (низш.)алкокси;
или его фармацевтически приемлемые соли.

18. Соединение по п.17, где n равно 1.

19. Соединение по п.18, где X' означает зациклизованный (низш.)алкилен.

20. Соединение по п.19, где указанный зациклизованный (низш.)алкилен означает циклопропилен.

21. Соединение по п.20, где R₂' означает фенил или фенил, замещенный галогеном.

22. Соединение по п.21, где R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, и y, k и R₁₀ имеют значения, указанные в п.1.

23. Соединение по п.22, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
5-(4-метоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он,
5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он,
5-[1-(4-этоксихинолин-6-ил)-мет-(Z)-илиден]-2-[2-(4-фторфенил)циклопропиламино]тиазол-4-он,
5-[4-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он и
5-(4-бутоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

24. Соединение по п.20, где R₄ означает галоген.

25. Соединение по п.24, где указанное соединение представляет собой 5-(4-хлорхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

26. Соединение по п.20, где
R₄ означает ,
и R₁₅, R₁₆ и m имеют значения, указанные в п.1.

27. Соединение по п.26, где указанное соединение представляет собой 5-(4-диэтиламинохинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

28. Соединение по п.20, где R₄ означает -S-R₁₂.

29. Соединение по п.28, где указанное соединение представляет собой 5-(4-этилсульфанилхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

30. Соединение по п.20, где
R₄ означает ,
и R₁₇, R₁₈, k и w имеют значения, указанные в п.1,

31. Соединение по п.30, где k равно 1.

32. Соединение по п.31, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
5-(4-циклогексилметоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он и
5-(4-феноксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

33. Соединение по п.30, где k равно 0.

34. Соединение по п.33, где указанное соединение представляет собой 5-(4-морфолин-4-илхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-((1R,2S)-2-фенилциклопропиламино)тиазол-4-он.

35. Соединение по п.17, где X' означает (низш.)алкилен.

36. Соединение по п.35, где означает фенил.

37. Соединение по п.36, где R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, и R₁₀, k и y имеют значения, указанные в п.1.

38. Соединение по п.37, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
2-[2-(2-этоксифенил)этиламино]-5-[1-(4-этоксихинолин-6-ил)-мет-(Z)-илиден]тиазол-4-он,
2-(2-хлорбензиламино)-5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он и
2-(2-хлор-6-метилбензиламино)-5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он.

39. Соединение по п.36, где R₄ означает -O-(CH₂)_tR₁₄, a R₁₄ и t имеют значения, указанные в п.1.

40. Соединение по п.39, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
2-[2-(3-фторфенил)этиламино]-5-[4-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]тиазол-4-он, и
5-[4-(2-диметиламиноэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]-2-[2-(3-фторфенил)этиламино]тиазол-4-он.

41. Соединение по п.17, где R₄ означает -S-R₁₂, и R₁₂ имеет значения, указанные в п.1.

42. Соединение по п.41, где указанное соединение представляет собой 5-(4-этилсульфанилхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[2-(3-фторфенил)этиламино]тиазол-4-он.

43. Соединение по п.35, где ® означает гетероароматический цикл.

44. Соединение по п.43, где R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, и R₁₀, k и y имеют значения, указанные в п.1.

45. Соединение по п.44, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
5-(4-метоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он,
5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он,
5-[4-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он и
2-[(3-метилтиофен-2-илметил)амино]-5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он.

46. Соединение по п.43, где R₄ означает галоген.

47. Соединение по п.46, где указанное соединение представляет собой 5-(4-хлорхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он.

48. Соединение по п.43, где
R₄ означает ,
и R₁₇, R₁₈, k и w имеют значения, указанные в п.1.

49. Соединение по п.48, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
5-(4-феноксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он,
5-(4-циклогексилметоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он и
5-(4-морфолин-4-илхинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-[(тиофен-2-илметил)амино]тиазол-4-он.

50. Соединение по п.18, где X' означает гидрокси(низш.)алкилен.

51. Соединение по п.50, где R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, и R₁₀, k и y имеют значения, указанные в п.1.

52. Соединение по п.51, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
5-(4-этоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)-2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)тиазол-4-он,
2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)-5-(4-метоксихинолин-6-илмет-(Z)-илидин)тиазол-4-он и
5-[4-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-илмет-(Z)-илидин]-2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)тиазол-4-он.

53. Соединение по п.50, где
R₄ означает ,
a R₁₇, R₁₈, k и w имеют значения, указанные в п.1.

54. Соединение по п.53, где указанное соединение выбрано из группы, включающей
5-(4-циклогексилметоксихинолин-6-илмет-(R)-илидин)-2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)тиазол-4-он и
5-(4-морфолин-4-илхинолин-6-илмет-(R)-илидин)-2-(2-гидрокси-1-(R)-фенилэтиламино)тиазол-4-он.

55. Соединение по п.18, где X' означает дигалоген(низш.)алкилен.

56. Соединение по п.55, где R₁' означает гетероароматический цикл.

57. Соединение по п.56, где R₄ означает -(O)_k(CH₂CH₂O)_y-R₁₀, и R₁₀, k и у имеют значения, указанные в п.1.

58. Соединение по п.57, где указанное соединение представляет собой
метансульфонат 2-(2,2-дифтор-2-пиридин-2-илэтиламино)-5-[1-(4-этоксихинолин-6-ил)-мет-(Z)-илиден]тиазол-4-она.

59. Соединение формулы I по п.1, где
R₁ означает -(X)-R₂;
Х означает C₁-С₆алкилен, гидрокси(С₁-С₆)алкилен или дифтор(С₁-С₆)алкилен;
R₂ означает тиофенил, незамещенный или монозамещенный C₁-С₆алкильной группой; пиразинил, незамещенный или моно- или дизамещеный C₁-С₆алкильной группой; фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещеный заместителем, независимо выбранным из группы, включающей галоген, гидрокси, -O-(С₁-С₆)алкил или C₁-С₆алкил; и пиридинил;
R₄ означает галоген, морфолино, фенокси или -O-(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или моно-, ди- или тризамещеным заместителем, независимо выбранным из группы, включающей циклогексил, метокси, трифторметил, -N(С₁-С₆алкил)₂,
и его фармацевтически приемлемые соли.

60. Соединение формулы I по п.1, где
R₁ означает водород;
R₄ означает фенокси; пиперидинокси, незамещенный или N-замещенный группами -С(O)-СН₃, -S-(С₁-С₆)алкил или -O-(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или монозамещенным заместителем, выбранным из группы, включающей 4-фторфенил, 3-метоксифенил, трифторметил или метокси,
и его фармацевтически приемлемые соли.

61. Соединение формулы I по п.1, где
R₁ означает -(Х)-R₂;
Х означает циклопропилен;
R₂ означает фенил или 4-фторфенил;
R₄ означает галоген, морфолино, фенокси, -S-(С₁-С₆)алкил, N-(С₁-С₆алкил)₂, -O-(С₁-С₆)алкил, где алкил является незамещенным или моно- или дизамещеным заместителем, независимо выбранным группы, включающей метокси и циклогексил;
и его фармацевтически приемлемые соли.

62. Соединение формулы I по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении CDK1 киназы.

63. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, содержащая одно или более соединений формулы I по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами.

64. Соединение формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с развитием нарушенного клеточного цикла.

65. Соединение формулы I по п.1 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения рака, особенно солидных опухолей.