ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА Российский патент 1999 года по МПК C07D413/06 C07D417/06 A61K31/47 

Область техники, к которой относится изобретение.

Настоящее изобретение относится к производным хинолина, обладающим гипогликемическим эффектом.

Предпосылки создания изобретения
До сих пор лечение диабета осуществляли, применяя инъекционный раствор для парентерального введения, такой, как препарат инсулина, или противодиабетическое средство для перорального введения, такое, как производное бигуанида (например, метоформин) или производное сульфонилмочевины (например, толбутамид). Недостатком препарата инсулина является трудная процедура введения инъекционного раствора. Перорально вводимое производное бигуанида приводит к неблагоприятному молочному ацидозу, а производное сульфонилмочевины дает такой побочный эффект, как тяжелая гипогликемия.

Недавно большое внимание привлекли 5-замещенные производные бензилтиазолин-2,4-диона, такие, как троглитазон (европейский патент N 139421) и пиоглитазонгидрохлорид (европейский патент N 193256), которые не имеют заметных недостатков, таких, как указаны выше, и показывают новый фармакологический механизм, такой, как лечение недостаточной активности инсулина (устойчивость инсулина). Сообщалось, что пиоглитазон проявляет гипогликемическую активность и нейтральный жаропонижающий эффект, восстанавливает нарушенную инсулин-рецепторную функцию и оказывает влияние на переносчика глюкозы и гликокиназу, благодаря чему может быть восстановлена нарушенная активность инсулина.

Целью настоящего изобретения является создание нового производного хинолина с гипогликемическим эффектом.

В частности, целью настоящего изобретения является создание нового производного хинолина с гипогликемическим эффектом при пероральном введении.

Краткое описание сущности изобретения
Данные изобретатели провели исследование новых производных тиазолидин-2,4-диона, не имеющих бензильного заместителя в положениях 5, и в результате обнаружили, что производные хинолина приведенной ниже формулы (I) обладают превосходной гипогликемической активностью:

где R¹ представляет
водород,
алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, аминогруппу, имеющую формулу -NR⁴R⁵, в которой каждый из символов R⁴ и R⁵ независимо представляет водород, алкил с 1-6 углеродными атомами, фенил, пиридил, пиримидил или бензоил, или
фенильную группу, нафтильную группу, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 углеродных атомов, или 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую в качестве кольцевых атомов 1-2 атома азота, кислорода или серы и остальные - атомы углерода, каждая из которых может иметь в качестве заместителя алкил с 1-6 углеродными атомами, алкокси с 1-6 углеродными атомами, галоген, гидроксил, галогеналкил с 1-6 углеродными атомами, галогеналкокси с 1-6 углеродными атомами, нитро, амино, фенил, тиенил, фурил, тиазолил или пиридил;
Z представляет О, S, C=0 или CH₂;
E представляет S или O;
m представляет целое число от 0 до 4;
р представляет целое число от 0 до 4;
q представляет целое число от 0 до 4; и двойная линия, состоящая из пунктирной и сплошной линий, означает одинарную или двойную связь.

На вышеуказанном открытии и основано настоящее изобретение.

Из производных хинолина по настоящему изобретению особенно предпочтительными являются производные следующей формулы (II):

где R² представляет
водород,
алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, аминогруппу, имеющую формулу -NR⁶R⁷, в которой каждый из R⁶ и R⁷ независимо представляет водород, алкил с 1-6 углеродными атомами, фенил, пиридил, пиримидил или бензоил, или
фенильную группу, нафтильную группу, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 углеродных атомов, или 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую в качестве кольцевых атомов 1-2 атома азота, кислорода или серы и остальные - атомы углерода, каждая из которых может иметь в качестве заместителя алкил с 1-6 углеродными атомами, алкокси с 1-6 углеродными атомами, галоген, гидроксил, галогеналкил с 1-6 углеродными атомами, галогеналкокси с 1-6 углеродными атомами, нитро, амино, фенил, тиенил, фурил, тиазолил или пиридил;
X представляет О, S, С=0 или CH₂;
n представляет целое число от 0 до 4; и
двойная линия, состоящая из пунктирной и сплошной линий, означает одинарную или двойную связь.

Из производных хинолина по настоящему изобретению наиболее предпочтительными являются производные следующей формулы (III):

где R³ представляет
фенильную группу, оксазолильную группу или пиридильную группу, каждая из которых может иметь в качестве заместителя алкил с 1-6 углеродными атомами, алкокси с 1-6 углеродными атомами, галоген, гидроксил, галогеналкил с 1-6 углеродными атомами, галогеналкокси с 1-6 углеродными атомами, нитро, амино, фенил, тиенил, фурил, тиазолил или пиридил; и k представляет целое число от 0 до 4.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Ниже описаны предпочтительные группы для каждого символа в формулах (I), (II) и (III).

(1) R¹ и R²:
водород;
алкильная группа, имеющая от 1 до 6 углеродных атомов (например, метил, этил, пропил или изопропил);
аминогруппа, имеющая формулу -NR⁴R⁵ или -NR⁶R⁷, где R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ одинаковы или отличаются друг от друга и каждый представляет водород, алкил с 1-6 углеродными атомами (например, метил, этил, пропил или изопропил), фенил, пиридил, пиримидил или бензоил, при условии, что алкил, фенил, пиридил, пиримидил или бензоил может иметь заместитель; или
фенильная группа, нафтильная группа, циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 8 углеродных атомов (например, циклогексил или циклопентил), или 5-8-членная гетероциклическая группа, содержащая в качестве кольцевых атомов 1-2 атома азота, кислорода или серы и остальные атомы углерода (например, пиридил, тиазолил, оксазолил, тиенил, фурил, пирролил, морфолинил, индолил, имидазолил или пиперидинил), при условии, что фенил, нафтил, циклоалкил и гетероциклическая группа могут иметь в качестве заместителя один или несколько алкилов с 1-6 углеродными атомами (например, метил, этил, пропил или изопропил), алкокси с 1-6 углеродными атомами (например, метокси, этокси, пропокси или изопропокси), галоген (например, хлор, фтор или бром), гидроксил, галогеналкил с 1-6 углеродными атомами (например, 2-хлорэтил или трифторметил), галогеналкокси с 1-6 углеродными атомами (например, 2-хлорэтокси), нитро, амино (например, NH₂, метиламино, этиламино, диметиламино или диэтиламино), фенил, тиенил, фурил, тиазолил или пиридил, и еще при условии, что гетероцикличесая группа может быть сконденсирована с ароматическим кольцом, таким, как бензольное кольцо (например, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил или хроманил).

(2) R³:
фенильная группа, оксазолильная группа или пиридильная группа, при условии, что фенильная, оксазолильная или пиридильная группа может иметь в качестве заместителя одну или несколько алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов (например, метил, этил, пропил или изопропил), алкокси с 1-6 углеродными атомами (например, метокси, этокси, пропокси или изопропокси), галоген (например, хлор, фтор или бром), гидроксил, галогеналкил с 1-6 углеродными атомами (например, 2-хлорэтил или трифторметил), галогеналкокси с 1-6 углеродными атомами (например, 2-хлорэтокси), нитро, амино (например, NH₂, метиламино, этиламино, диметиламино или диэтиламино), фенил, тиенил, фурил, тиазолил или пиридил.

(3) Z и X:
О (кислород), S (сера), С=0 (карбонил) или CH₂ (метилен), причем предпочтительным является О.

(4) E:
S (сера) или О (кислород), причем предпочтительной является S.

(5) m, n, p, q, k:
целое число от 0 до 4, а именно 0, 1, 2, 3 и 4, предпочтительно 0 для p и q; и 1 или 2 для каждого из символов m, n и k.

Хинолиновое кольцо формул (I) и (II) может иметь заместитель, такой, как алкил с 1-6 углеродными атомами (например, метил, этил или пропил), алкокси с 1-6 углеродными атомами (например, метокси или этокси) или галоген (например, хлор или фтор).

В формулах (I) и (II) группа, присоединенная к пиридиновой кольцевой части хинолинового ядра, такая, как тиазолидин-2,4-дион-5-илметил, и группа, присоединенная к бензольной кольцевой части хинолинового ядра, такая, как R¹-(CH₂)_m-Z-(CH₂)_p-, предпочтительно присоединены в положении 3 или 7 хинолинового ядра, как показано в формуле (III).

Производное хинолина по настоящему изобретению может образовывать фармакологически приемлемую соль. Примеры солей включают соль кислоты, а именно соль органической или неорганической кислоты, такой, как соляная или уксусная кислота, и основную соль, такую, как соль щелочного металла (например, натрия или калия).

Поскольку атом углерода в 5-положении тиазолидин-2,4-дионового кольца является асимметрическим, производные хинолина по настоящему изобретению могут быть в виде любых оптических изомеров и рацематов.

Способ получения производного хинолина по настоящему изобретению можно описать далее по отношению к производному хинолина формулы (III), которое является представительным хинолиновым производным по настоящему изобретению.

Хинолиновое производное формулы (III) по настоящему изобретению можно получить, например, описанным ниже способом (Способ-1 синтеза)





На показанной схеме реакций каждый из символов Q¹ и Q² представляет атом галогена, такой, как хлор или бром, R представляет низшую алкильную группу, такую, как метил или этил, и R³ и k имеют вышеуказанные значения.

Показанный выше способ-1 синтеза дополнительно описывается ниже.

3-Нитро-7-гидроксихинолин формулы (а) подвергают взаимодействию с галоидированным соединением формулы (b) в инертном растворителе, таком, как диметилформамид (ДМФ), бензол, толуол, дихлорметан, пиридин, тетрагидрофуран (ТГФ) или диметилсульфоксид (ДМСО), в присутствии основания, такого, как гидрид натрия, алкоксид натрия, триэтиламин, гидроксид натрия или карбонат натрия, и в результате получают производное 3-нитрохинолина формулы (с).

3-Нитрохинолиновое производное формулы (с) затем каталитически восстанавливают в инертном растворителе, таком, как этанол, этилацетат, метанол или ТГФ, с использованием оксида платины или палладия на угле или восстанавливают железом или цинком и уксусной кислотой или хлоридом олова (II) с получением производного 3-аминохинолина формулы (d).

После этого 3-аминохинолин формулы (d) подвергают взаимодействию с нитритом натрия в инертном растворителе, таком, как ацетон или метанол, в присутствии галогенводородной кислоты, такой, как водный раствор бромистого водорода или концентрированная соляная кислота, для диазотирования, после чего осуществляют взаимодействие с алкилакрилатом в присутствии медного катализатора [оксид меди (1) или хлорид меди (1)] с получением сложного эфира 2-галоген-3-хинолилпропионовой кислоты формулы (e).

Далее эфир 2-галоген-3-хинолилпропионовой кислоты формулы (e) подвергают взаимодействию с тиомочевиной в инертном растворителе, таком, как этанол, 2-метоксиэтанол, метанол, пропанол или изопропанол, в присутствии ацетата натрия и в результате получают производное 2-иминотиазолидин-4-она формулы (f).

Наконец, производное 2-иминотиазолидин-4-она формулы (f) нагревают с обратным холодильником в смеси неорганической кислоты и спирта (примерами неорганической кислоты являются соляная кислота, серная кислота и водный раствор бромистого водорода, а примерами спирта являются этанол, метанол, пропанол и изопропанол) с получением производного хинолина формулы (III).

В соответствии с другим вариантом производное хинолина формулы (III) можно получить следующим способом (Способ-2 синтеза):

(в формулах G представляет отщепляемую группу, такую, как хлор, бром, йод, мезилокси или тозилокси; М представляет щелочной металл, такой, как литий, натрий или калий; и R³ и n имеют вышеуказанные значения).

Таким образом, хинолин с уходящей группой в положении 3 и соль щелочного металла тиазолидин-2,4-диона подвергают реакции замещения в соответствии с вышеуказанным способом-2 синтеза с получением производного хинолина формулы (III)
Производное хинолина формулы (III) можно получить следующим способом (Способ-3 синтеза)


где R³ и k имеют вышеуказанные значения).

Так, производное 3-формилхинолина и тиазолидин-2,4-дион конденсируют с дегидратацией в присутствии основания, такого, как пиперидин, пиперазин, триэтиламин или карбонат натрия, с получением производного хинолина формулы (II), то есть тиазолидин-5-илиденового типа, которое в свою очередь гидрируют, получая в результате производное хинолина формулы (III).

Производное хинолина формулы (III) можно также получить следующим способом (Способ-4 синтеза):

(где R² и n имеют вышеуказанные значения).

Так, 7-гидроксихинолиновое производное и спирт R³-(CH₂)_k-OH, такой, как бензиловый спирт, обрабатывают трифенилфосфином (PPh₃) и диэтилазодикарбоксилатом (DEAD) в ТГФ (растворитель), т.е. осуществляют реакцию Мицунобу (Mitsunobu), и в результате получают производное хинолина формулы (III).

Другие соединения формул (I) и (II), отличные от соединений формулы (III), могут быть получены способами, подобными вышеописанным способам синтеза.

Представительными примерами производных хинолина по настоящему изобретению являются:
(1) 5- [(7-бензилокси-3-хинолил) метил] тиазолидин-2,4-дион
(2) 5-[[7- (2-метилбензилокси) -3-хинолил] метил] - ти-азолидин-2,4-дион
(3) 5-[[7-(2-трифторметилбензилокси) -3-хинолил] -метил]тиазолидин-2,4-дион
(4) 5-[[7-(2,5-диметил-4-оксазолилметокси) -3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(5) 5-[[7-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(6) 5 -[[7- (2-хлорбензилокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(7) 5 -[[7- (2-метоксибензилокси) -3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
(8) 5 -[[7- (2-диметиламинобензилокси) -3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(9) 5-[ [7-(2-нитробензилокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(10) 5-[Е7-[2- (2-трифторметилфенил) этокси] -3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(11) 5-[[7- (5 -этил- 2 -пиридилметокси)-3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(12) 5-[[7-(3-пиридилметокси)-3- хинолил]метил] тиазолидин-2,4-дион
(13) 5- [[7- (4-пиридилметокси) -3-хинолил] метил] - тиазолидин-2,4-дион
(14) 5-[[7- (2-фенил-5-метил-4-тиазолилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(15) 5-[[7-(5-этил-2-фенил-4-тиазолилметокси) -3-хинолил]метил] тиазолидин-2,4-дион
(16) 5-[[7-[2- (2-тиенил) -5-метил-4-оксазолил-метокси] -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(17) 5-[[7-[2- (2-фенил-5-метил-4-оксазолил) -этокси] -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(18) 5-[[7-(2-фурилметокси)-3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(19) 5-[[7- (2-тиенилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(20) 5-[[7-(2-хинолилметокси)-3-хинолил]метил] тиазолидин-2,4-дион
(21) 5-[[7- (2-пиперидинэтокси) -3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
(22) 5-[[7-[2- (2-бензотиазолил) этокси] -3-хинолил] -метил] тиазолидин- 2,4-дион
(23) 5-[[7-[2- (2-бензоксазолил) этокси] -3-хинолил] -метил] тиазолидин- 2,4-дион
(24) 5-[[7- (2-фенил-4-метил-5-оксазолилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(25) 5-[[7- (2-фенил-4-метил-5-тиазолилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(26) 5-[[7-(2-морфолинэтокси)-3-хинолил] метил] - тиазолидин-2, 4-дион
(27) 5-[[7- (2-трифторметилфенилацетил) -3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(28) 5-[[7-[2-(2-трифторметилфенил) этил] -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(29) 5-[[7-[2- (2-фенил-5-метил-4-оксазолил) этил] -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(30) 5-[[7- (метилфениламино) метил-3-хинолил] -метилен] тиазолидин-2,4-дион
(31) 5-[[7- (метилфениламино) метил-3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(32) 5-[[7- (2-пиридилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(33) 5-[[7- (2-фенилэтил) -3-хинолил] метил] -тиазо-лидин-2,4-дион
(34) 5-[[7-(3, 4-дихлорбензилокси) -3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(35) 5- [[7- (4-фенилбензилокси) -3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
(36) 5-[[7- (2-нафтилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(37) 5- [[7- (4-трифторметилбензилокси) -3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(38) 5-[[7-(2-метилпропилокси) -3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
(39) 5- [[7-метокси-3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(40) 5-[[7-(4-этил-2-фенил-5-оксазолилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(41) 5-[[7-(1-нафтилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(42) 5- [[7- (4-метоксибензилокси) -3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
(43) 5-[[7-гидрокси-3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
(44) 5-[[7- (метил-2-пиридиламино) метил-3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(45) 5- [[7- (метил-2-пиридиламино) этокси-3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(46) 5-[[7-фенилкарбамоил-3-хинолил] -метил] тиазолидин-2, 4-дион
(47) 5- [[7-бензоиламино-3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(48) 5-[[7-(4-трифторметоксибензилокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(49) 5-[[7- (2-Фенил-5-оксазолилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(50) 5- [[7- (2-бензоксазолилметокси) -3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
(51) 5-[[7-(4-фенил-5-метил-2-оксазолилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(52) 5- [[6-бензилокси-2-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(53) 5-[[6- (4-трифторбензилокси) -2 -хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
(54) 5-[[7-(1-имидазолил) метил-3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
(55) 5-[[7-(3-пиридил)метокси-3-хинолил]метил] тиазолидин-2,4-дион
(56) 5-[[7- (4-фенил-2-оксазолил) метокси-3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
(57) 5-[[7- (4-трифторметокси) бензилокси-3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
(58) 5-[(7-феноксиметил-3-хинолил) метил] тиазолидин-2,4-дион
(59) 5-[(6-бензилокси-2-хинолил) метилен] тиазолидин-2, 4-дион
(60) 5- [(6-бензилокси-2-хинолил) метил] тиазолидин-2,4-дион
(61) 5-[(7-бензилокси-3-хинолил) метил] оксазолидин-2,4-дион
(62) 5-[(7-фенилкарбамоил-3-хинолил) метил] тиазолидин-2, 4 -дион
Далее описаны результаты фармакологического испытания на гипогликемический эффект производных хинолина по настоящему изобретению.

Фармакологическое испытание
Гипогликемический эффект проверяли, использовав мышей KKA^y, известных как животные с инсулин-независимым диабетом. Группу мышей KKA^y (9-11 недель) разделяли на несколько групп на основе концентрации глюкозы в плазме. Каждая группа содержала мышей, имеющих одинаковую концентрацию глюкозы в плазме. Мышам вводили перорально соединение изобретения (т.е. производное хинолина, синтезированное в описанном ниже примере) или пиоглитазон (пример для сравнения) в виде суспензии в 1%-ном растворе метилцеллюлозы. Указанное введение осуществляли один раз в сутки в течение трех суток. Таким же образом перорально вводили 1%-ный раствор метилцеллюлозы контрольной мыши (мышь, которой гипогликемическое средство не вводили).

Спустя 18 часов после конечного введения брали кровь и проверяли концентрацию глюкозы в плазме. Проверку проводили в автоматическом анализаторе (Тип 705, поставляется фирмой Hitachi Co., Ltd) ферментным методом с использованием Autocella GLU (фирмы Daiichi Chemicals Со., Ltd.).

Концентрацию глюкозы в плазме проверяли для каждой из групп мышей и вычисляли ее отношение (%) к соответствующему значению, полученному в контрольной группе.

Результаты представлены в таблице 1.

Испытание на токсичность - на крысах при четырехнедельном пероральном введении
Испытуемое соединение суспендировали в водном 1%-ном растворе метилцеллюлозы. Суспензию вводили перорально крысам линии Crj:CD (Sprague-Dawley) (самки, возраст 5 недель, пять крыс на одну группу) один раз в сутки в течение 4 недель. Доза испытуемого соединения составляла 200 мг/кг/сут или 600 мг/кг/сут для соединения по настоящему изобретению (пример 6) и 200 мг/кг/сут для пиоглитазона (пиоглитазонгидрохлорид, соединение для сравнения).

После последнего введения крыс не кормили на протяжении ночи, после чего под эфирным наркозом брали кровь из нижней полой вены (в качестве антикоагулянта использовали EDTA-2K). Взятую кровь проверяли на число эритроцитов, количество гемоглобина, гематокритное число и число тромбоцитов, пользуясь автоматическим гемоцитометром.

Результаты представлены в таблице 2. Результаты, представленные в таблицах 1 и 2, показывают, что производные хинолина по настоящему изобретению обладают значительной активностью в снижении концентрации сахара в крови и низкой токсичностью.

Производное хинолина по настоящему изобретению может быть введено перорально или парентерально. Перорально вводимые препараты могут иметь форму таблеток, капсул, порошков, гранул и сиропов. Для парентерального введения можно применять нанесение на слизистую оболочку, используя глазные растворы, лекарственные формы для ингаляции, аэрозоли или суппозитории, нанесение на поверхность тела, используя мази, внутривенное или подкожное введение с использованием инъекционных растворов. Препараты для перорального введения могут быть получены с использованием традиционно применяемого наполнителя, разрыхляющего вещества, связывающего вещества, смазывающего вещества, красителя, разбавителя и тому подобного. Наполнителем может быть глюкоза или лактоза. Разрыхляющим веществом может служить крахмал или кальцийкарбоксиметилцеллюлоза. Смазывающим веществом может служить стеарат магния или тальк. Связывающим веществом может служить гидроксипропилцеллюлоза, желатин или поливинилпирролидон. Парентерально вводимый инъекционный раствор может быть получен с использованием дистиллированной воды для инъекций, физиологического раствора или раствора Рингера.

Доза производного хинолина по настоящему изобретению для взрослого обычно составляет приблизительно 0,1-200 мг/сутки при введении в форме инъекционного раствора и приблизительно 1-2000 мг/сутки при пероральном введении. Доза может устанавливаться в зависимости от возраста, способа введения и клинического состояния.

Итак, производное хинолина по настоящему изобретению обладает высокой активностью в отношении снижения концентрации сахара в крови и имеет низкую токсичность и, следовательно, очень полезно как лекарственное средство, особенно лекарственное средство для перорального введения, для лечения диабета.

Далее настоящее изобретение описано с помощью следующих примеров, которые не следует считать ограничивающими изобретение.

В экспериментальной части приняты следующие сокращения и условные обозначения:
¹H-HMR - ¹H-ЯМР,
DMSO - ДМСО (диметилсульфоксид), s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m - мультиплет, br - широкий, br-s, brs, bs - широкий синглет, dd - двойной дублет, bd - широкий дублет, Hz - Гц (герц), MHz - МГц (мегагерц), IR - ИК, sm^-1 - см^-1.

Пример
5- [[7- (2-Трифторметилбензилокси) -3-хинолил] -метил] -тиазолидин-2,4-дион
(1) 3-нитро-7-(2-трифторметилбензилокси) хинолин
В диметилформамиде (ДМФ, 9 мл) растворяли 3-нитро-7-гидроксихинолин (800 мг, 4,24 ммоль). К раствору добавляли последовательно гидрид натрия (168 мг, 4,24 ммоль) и 2-трифторметилбензилхлорид (816 мг, 4, 24 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Убедившись в окончании реакции, добавляли этилацетат и водный раствор сульфата натрия. Этилацетатную часть извлекали, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1), получив в результате 790 мг целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, выход 53%.

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
5.47 (2H, s), 7.46 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.5-7.8 (5H, m), 7.94 (1H, d), 8.95 (1H, d, J=2 Hz), 9.59 (1H, d, J=2 Hz)
(2) 3-амино-7-(2-трифторметилбензилокси) хинолин
В этаноле (30 мл) суспендировали 3-нитро-7- (2-трифторметилбензилокси)хинолин (600 мг, 1,72 ммоль) и к суспензии добавляли оксид платины (72 мг). Затем в течение 3 часов проводили каталитическое восстановление. Убедившись в окончании реакции, реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат помещали в условия пониженного давления с получением в остатке целевого соединения в виде коричневого масла с количественным выходом.

¹H-NMR (CDCl₃), δ:
5.47 (2H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=3 Hz), 7.42 (1H, t, J=8 Hz), 7.53 (1H, d, J=9 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.70 (1H, t, J=8 Hz), 7.79 (1H, d, J= 8Hz), 8.46 (1H, d, J=3Hz)
(3) Метил 2-бром-3- [7- (2-трифторметилбензилокси) -3-хинолил] пропионат
В смеси ацетона и метанола (1,76 мл и 4,46 мл) растворяли 3-амино-7- (2-трифторметилбензилокси) хинолин (600 мг, 1,9 ммоль) и к полученному раствору добавляли водный 47%-ный раствор бромистого водорода (1,35 г).

К смеси добавляли водный раствор нитрита натрия (149 мг, 2,16 ммоль, 0,27 мл) при охлаждении льдом в течение 5 минут и к полученной смеси добавляли метилакрилат (1,04 мл, 11, 7 ммоль), после чего смесь перемешивали в течение 20 минут. К смеси, поддерживаемой при 37^oC, постепенно добавляли оксид меди (1) (17,8 мг). Затем смесь перемешивали в течение часа при той же самой температуре. Убедившись в окончании реакции, отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли этилацетат и водный концентрированный раствор аммиака с тем, чтобы довести водную фазу до pH 7. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Отогнав при пониженном давлении растворитель, получили 720 мг целевого соединения в виде неочищенного остатка. Неочищенный остаток использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
3.40 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 3.62 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 3.74 (3H, s), 4.47 (1H, t, J= 7Hz), 5.42 (2H, s), 7.3-7.8 (7H, m), 8.23 (1H, d, J=2 Hz), 8.71 (1H, d, J=2 Hz)
(4) 2-Имино-5- [[7- (2-трифторметилбензилокси) -3-хинолил] -метил] тиазолидин-4-он
В этаноле (10 мл) растворяли неочищенный остаток (720 мг) метил 2-бром-3- (7- (2-трифторметилбензилокси)-3-хинолил]-пропионата. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов после добавления тиомочевины (117 мг, 1,53 ммоль) и ацетата натрия (126 мг, 1,53 ммоль).

Убедившись в окончании реакции, отгоняли этанол. К остатку добавляли этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия.

Отгоняли при пониженном давлении растворитель. Оставшийся кристаллический продукт промывали смесью гексана и этилацетата с получением 203 мг целевого соединения в виде бледно-коричневого кристаллического порошка (выход после двух стадий: 25%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
3.37 (1H, dd, J=4, 14 Hz), 3.55 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 4.7-4.8 (1H, m), 5.42 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.42 (1H, d, J=2 Hz), 7.55 (1H, t, J= 8 Hz), 7.65 (1H, t, J=8 Hz), 7.8-7.9 (3H, m), 8.14 (1H, d, J=2 Hz), 8.67 (1H, d, J=2 Hz)
(5) 5 -[[7- (2-трифторметилбензилокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
В смеси 2 н. соляной кислоты (5 мл) и этанола (3 мл) растворяли 2-имино-5- [[7- (2-трифторметилбензил-окси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-4-он (200 мг, 0, 47 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Убедившись в окончании реакции, отгоняли этанол. К остатку добавляли этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия, с тем чтобы довести водную фазу до pH 7. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (гексан /этилацетат = 1/8), получив в результате 89 мг целевого соединения в виде бледно-коричневого кристаллического порошка (выход 44%).

т.пл.: 85-87^oC (разлож.)
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
3.45 (1H, dd, J=4, 14 Hz), 3.59 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 4.68 (1H, dd, J=4, 7 Hz), 5.39 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.43 (1H, t, J=8 Hz), 7.57 (1H, d, J= 2 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.71 (1H, d, J=9 Hz), 7.7-7.8 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=2 Hz), 8.80 (1H, d, J=2 Hz)
IR (KBr) cm^-1:
1700, 1620, 1500, 1310, 1160, 1120, 1040, 770.

Пример 2
5-[[7-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) 3-хинолил] -метил] тиaзoлидин-2,4-лиoн
(1) 3-нитро-7- (5-мeтил-2-фeнил-4-oкcaзoлилмeтoкcи) -хинолин
В ДМФ (9 мл) растворяли 3-нитро-7-гидроксихинолин (800 мг, 4,24 ммоль). К полученному раствору добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (168 мг, 4,24 ммоль) и 4-хлорметил-5-метил-2-фенилоксазол (880 мг, 4,24 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при 50-60^oC. Убедившись в окончании реакции, добавляли этилацетат и водный раствор сульфата натрия. Этилацетатную часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 4/1) с получением 740 мг целевого соединения в виде желтовато-белого кристаллического продукта (выход 48%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
2.50 (3H, s), 5.19 (2Н, s), 7.4-7.5 (4Н, m), 7.69 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=9 Hz), 8.0-8.1 (2H, m), 8.95 (1H, d, J=2 Hz), 9.60 (1H, d, J=2 Hz)
(2) 3-амино-7- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) -хинолин
В смеси этанола (20 мл) и этилацетата (10 мл) суспендировали 3-нитро-7- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил-метокси) хинолин (740 мг, 2,1 ммоль) и к суспензии добавляли 10%-ный палладий на угле (50 мг). После этого всю ночь проводили каталитическое восстановление. Убедившись в окончании реакции, реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат помещали в условия пониженного давления для удаления растворителя. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат =1/7) с получением 280 мг целевого соединения в виде коричневого масла (выход 42%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
2.47 (3H, s), 3.78 (2Н, br), 5.09 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7.25 (1H, d, 2 Hz), 7.4-7.5 (4H, m), 7.51 (1H, d, J=9 Hz), 8.0- 8.2 (2H, m), 8.47 (1H, d, J=2 Hz)
(3) Метил 2-бром-3- [7- (5 -метил- 2 -фенил- 4 -оксазолилметокси) -3-хинолил] пропионат
В смеси ацетон/метанол (1,97 мл/0,78 мл) растворяли 3-амино-7- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) хинолин (280 мг, 0,84 ммоль) и к полученному раствору добавляли 47%-ный водный раствор бромистого водорода (597 мг).

К смеси добавляли водный раствор нитрита натрия (66 мг, (0,96 ммоль)/0,12 мл) при охлаждении льдом в течение 5 минут и к полученной смеси добавляли метилакрилат (0,46 мл, 5,17 ммоль), после чего смесь перемешивали в течение 20 минут. К смеси, поддерживаемой при 37^oC, постепенно добавляли оксид меди (1) (8 мг). Затем смесь перемешивали в течение часа при той же температуре. Убедившись в окончании реакции, отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли этилацетат и концентрированный водный раствор аммиака с тем, чтобы довести водную фазу до pH 7. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и в результате получали 300 мг целевого соединения в виде неочищенного остатка. Неочищенный остаток использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
2.48 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J= 7, 14 Hz), 3.63 (1H, dd, J= 7, 14 Hz), 3.87 (3H, s), 4.48 (1H, t, J=7 Hz), 5.13 (2H, s), 7.2-8.0 (8H, m), 8.23 (1H, d, J=2 Hz), 8.72 (1H, d, J=2 Hz)
(4) 5- [[7- (5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) -3-хинолил]метил] -2-иминотиазолидин-4-он
В этаноле (10 мл) растворяли неочищенный остаток (300 мг) метил 2-бром-3-[7-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) -3-хинолил] пропионата. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов после добавления тиомочевины (47 мг, 0,62 ммоль) и ацетата натрия (51 мг, 0, 62 ммоль).

Убедившись в окончании реакции, отгоняли этанол. К остатку добавляли этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия.

Отгоняли при пониженном давлении растворитель. Оставшийся кристаллический продукт промывали последовательно эфиром и хлороформом с получением 105 мг целевого соединения в виде бледно-коричневого кристаллического порошка (выход после двух стадий: 28%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
2.51 (3Н, s), 3.41 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 3.55 (1H, dd, J=4,14 Hz), 4.4-4.5 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7.3-7.9 (5H, m), 8.0-8.1 (2Н, m), 8.2 (1H, d, J=2 Hz), 8.71 (1H, d, J=2 Hz)
(5) 5-[[7-(5 -метил- 2 -фенил- 4 -оксазолилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
В смеси 3 н. хлороводородной кислоты (4 мл) и этанола (2 мл) растворяли 5-[[7-(5-метил-2-фенил-4-оксазолилметокси) -3-хинолил] метил] -2-иминотиазолидин-4-он (100 мг, 0,22 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Убедившись в окончании реакции, отгоняли этанол. К остатку добавляли этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия.

Отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/3), получая в результате 11 мг целевого соединения в виде бледно-коричневого кристаллического порошка (выход 11%).

т. пл.: 195-200^oC (разлож.)
¹ H-NMR (CDCl₃) δ:
2.46 (3Н, s), 3.41 (1H, dd, J=4, 14 Hz), 3.63 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 4.68 (1H, dd, J= 4, 7 Hz), 5.11 (2Н, s), 7.29 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.4-7.5 (3Н, m), 7.63 (1H, d, J=2 Hz), 7.69 (1H, d, J=8 Hz), 7.98 (1H, d, J=2 Hz), 8.0-8.1 (2H,m), 8.81 (1H, d, J=2 Hz)
IR (KBr) cm^-1:
1700, 1610, 1490, 1320, 1260, 1220, 1180, 1130, 980, 700.

Пример 3
5-[[7- (5-Этил-2-пиридилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион (1) 3-нитро-7- (5-этил-2-пиридилметокси) хинолин
В ДМФ (9 мл) растворяли 3-нитро-7-гидроксихинолин (1,0 г, 5,28 ммоль). К полученному раствору добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (210 мг, 5,28 ммоль) и 5-этил-2-(хлорметил)пиридин (818 мг, 5,28 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Убедившись в окончании реакции, добавляли этилацетат и водный раствор сульфата натрия. Этилацетатную часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия.

Отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-хлороформ/метанол = 50/1) с получением 710 мг целевого соединения в виде желтовато-белого кристаллического продукта (выход 44%).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ:
1.28 (3Н, t, J=7 Hz), 2.69 (2H, q, J=7 Hz), 5.37 (2H, s), 7.4-7.5 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.62 (1H, d, J=2 Hz), 7.93 (1H.d, J=9 Hz), 8.50 (1H, d, J=2 Hz), 8.94 (1H, d, J=2 Hz), 9.58 (1H, d, J=2 Hz)
(2) 3-амино-7- (5-этил-2-пиридилметокси) хинолин
В этаноле (20 мл) суспендировали 3-нитро-7- (5-этил-2-пиридилметокси)хинолин (700 мг, 2,26 ммоль) и к суспензии добавляли оксид платины (80 мг). После этого в течение 3 часов проводили каталитическое восстановление. Убедившись в окончании реакции, реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат помещали в условия пониженного давления, получая в результате целевое соединение в виде остаточного масла с количественным выходом.

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.26 (3Н, t, J=7 Hz), 2.66 (2H, q, J=7 Hz), 3.79 (2H, br-s), 5.28 (2H, s), 7.23 (1H, d, J=2Hz), 7.25 (1H, d, J=2 Hz), 7.39 (1H, d, J=2Hz), 7.45 (1H, d, J=8 Hz), 7.51 (1H, d, J=8Hz), 7.5-7.6 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=2 Hz), 8.46 (1H, d, J=2 Hz)
(3) Метил 2-бром-3-[7-(5-этил-2-пиридилметокси)-3-хинолил] пропионат
В смеси ацетон/метанол (5 мл/2 мл) растворяли 3-амино-7-(5-этил-2-пиридилметокси)хинолин (680 мг, 2,43 ммоль) и к полученному раствору добавляли 47%-ный водный раствор бромистого водорода (1,73 г). К смеси добавляли водный раствор нитрита натрия (189 мг (2, 75 ммоль)/ 0,3 мл) при охлаждении льдом в течение 5 минут и к полученной смеси добавляли метилакрилат (1,33 мл, 14,9 ммоль), после чего смесь перемешивали в течение 20 минут. К смеси, поддерживаемой при 37^oC, постепенно добавляли оксид меди (1) (23 мг). Затем смесь перемешивали в течение часа при той же температуре. Убедившись в окончании реакции, отгоняли при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли этилацетат и концентрированный водный раствор аммиака с тем, чтобы довести водную фазу до рН 7. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия.

Отгоняли при пониженном давлении растворитель и в результате получали 790 мг целевого соединения в виде неочищенного остатка. Неочищенный остаток использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.26 (3Н, t, J=7 Hz), 2.67 (2Н, q, J=7 Hz), 3.39 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 3.61 (1H, dd, J=7, 14Hz), 3.74 (3H, s), 4.46 (1H, t, J=7 Hz), 5.31 (2Н, s), 7.2-8.0 (6H, m), 7.94 (1H, d, J=2 Hz), 8.70 (1H, d, J=2 Hz)
(4) 5- [[7- (5-этил-2-пиридилметокси) -3-хинолил] метил] -2-иминотиазолидин-4-он
В этаноле (20 мл) растворяли неочищенный остаток (790 мг) метил 2-бром-3- [7- (5-этил-2-пиридилметокси) -3-хинолил] пропионата. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов после добавления тиомочевины (140 мг, 1,84 ммоль) и ацетата натрия (150 мг, 1,84 ммоль). Убедившись в окончании реакции, отгоняли этанол. К остатку добавляли этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия.

Отгоняли при пониженном давлении растворитель. Оставшийся кристаллический неочищенный продукт перекристаллизовывали последовательно из хлороформа, метанола и гексана с получением 250 мг целевого соединения в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
1.20 (3H, t, J= 7 Hz), 2.64 (2H, q, J=7 Hz), 3.1-3.2 (1H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 4.6-4.7 (1H, m), 5.26 (2H, s), 7.32 (1H, d, J=8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8 Hz), 7.82 (1H, d, J=8 Hz), 8.06 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.7-8.9 (2H, m)
(5) 5 -[(7- (5-этил-2-пиридилметокси) -3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
В смеси 3 н. соляной кислоты (10 мл) и этанола (10 мл) растворяли неочищенный продукт 5- [[7- (5-этил-2-пиридилметокси) -3-хинолил] метил] -2-иминотиазолидин-4-он (240 мг). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 13 часов. Убедившись в окончании реакции, отгоняли этанол. К остатку добавляли этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), получая в результате 40 мг целевого соединения в виде бледно-коричневого кристаллического порошка (выход после трех стадий 4%).

т. пл.: 167-169^oC (разлож.)
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.26 (3Н, t, J=7 Hz), 2.67 (2Н, q, J=7 Hz), 3.50 (2Н, d, J=6 Hz), 4.65 (1H, t, J=6 Hz), 5.33 (2Н, s), 7.32 (1H, d, J=8 Hz), 7.3-7.6 (3Н, m), 7.70 (1H, d, J=9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.76 (1H, s)
IR (KBr) cm^-1:
2950, 1700, 1620, 1600, 1560, 1500, 1330, 1270, 1220, 1170.

Пример 4
5-[[7- (Метилфениламино) метил-3-хинолил] метилен] -тиазолидин-2,4-дион
(1) метил 7- (метилфениламино)метилхинолин-3-карбоксилат
В атмосфере азота в ДМФ (5 мл) растворяли N-метиланилин (383 мг, 3,57 ммоль). К полученному раствору добавляли при охлаждении льдом 60%-ный гидрид натрия (157 мг, 3,93 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К смеси добавляли по каплям при охлаждении льдом метил 7-бромметил-хинолин-3-карбоксилат (1,0 г, 3,57 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл). Полученную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток после добавления воды (20 мл) экстрагировали хлороформом. Органическую часть промывали последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением целевого соединения в виде желтого кристаллического порошка (615 мг, выход 56%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
3.10 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.73 (1H, t, J=7 Hz), 6.77 (2H, d, J= 8 Hz), 7.21 (2H, dd, J=7, 8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.88 (1H, d, J=8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=2 Hz), 9.41 (1H, d, J=2 Hz)
(2) 3-гидроксиметил-7- (метилфениламино) метилхинолин
В атмосфере азота в тетрагидрофуране (ТГФ, 1 мл) суспендировали литийалюминийгидрид (33 мг, 0,88 ммоль). К полученной суспензии добавляли по каплям при охлаждении льдом метил 7-(метилфениламино) метил-хинолин-3-карбоксилат (171 мг, 0,56 ммоль) в сухом ТГФ (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 3 часов. Добавляли к смеси эфир (5 мл) и насыщенный водный раствор сульфата натрия (3 мл) для разложения избыточного литийалюминийгидрида. Отделяли путем декантации органическую часть и остаток промывали эфиром. Эфирные промывные воды объединяли с отделенной органической частью. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и в результате получали целевое соединение в виде коричневого аморфного продукта (128 мг, выход 82%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
3.06 (3H, s), 4.69 (2Н, s), 4.85 (2H, s), 6.71 (1H, t, J=7 Hz), 6.77 (2Н, d, J=8 Hz), 7.20 (2H, dd, J=7, 8 Hz), 7.43 (1H, d, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.80 (1H, s)
(3) 7- (метилфениламино) метилхинолин-3-карбальдегид
Полученный 3-гидроксиметил-7- (метилфениламино) метилхинолин (306 мг, 1,10 ммоль) растворяли в сухом хлороформе (8 мл). К раствору добавляли диоксид марганца (0,95 г) и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через Целит и остаток промывали хлороформом. Смывной хлороформ объединяли с фильтратом. Отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением в остатке целевого соединения в виде коричневого масла (222 мг, выход 73%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
3.12 (3H, s), 4.76 (2Н, s), 6.74 (1H, t, J=7Hz), 6.78 (2Н, d, J=8 Hz), 7.22 (2Н, dd, J=7, 8 Hz), 7.57 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.95 (1H, d, J=8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.60 (1H,s), 9.33 (1H, d, J=2 Hz), 10.2 (1H, s)
(4) 5- [ [7- (метилфениламино)метил-3-хинолил] метилен]- тиазолидин-2,4-дион
Полученный выше 7-(метилфениламино)метилхинолин-3-карбальдегид (222 мг, 0,8 ммоль), 2,4-тиазолидиндион (105 мг, 0,8 ммоль ) и пиперидин (0,065 мл, 0,66 ммоль) суспендировали в этаноле ( 8 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали в атмосферных условиях и добавляли к ней 1 н. соляную кислоту для доведения раствора до pH 1-2. Добавив воду (10 мл), смесь экстрагировали хлороформом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 20/1) с получением целевого соединения в виде желтого кристаллического порошка (181 мг, выход 60%).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.10 (3H, s), 4.81 (2H, s), 6.62 (1H, t, J=7Hz), 6.76 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, dd, J=7, 8 Hz), 7.56 (1H, d, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8 Hz), 8.46 (1H, s), 9.05 (1H, s), 12.7 (1H, brs)
Пример 5
5-[[7-(Метилфениламино)метил-3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
Полученный выше 5- [[7- (метилфениламино)метил-3-хинолил] метилен] тиазолидин-2,4-дион (164 мг, 0,47 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и, добавив оксид платины (170 мг), гидрировали при комнатной температуре в течение 27 часов. Фильтровали реакционную смесь через Целит для удаления катализатора. Остаток промывали метанолом. Объединяли промывной метанол и фильтрат. Затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали путем тонкослойной хроматографии (гексан/этилацетат = 1/1) с получением целевого соединения в виде желтого аморфного продукта (39,1 мг, выход 22%).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.08 (3Н, з), 3.39 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 3.54 (1H, dd, J=5, 14 Hz), 4.76 (2H, s), 5.02 (1H, dd, J=5, 7 Hz), 6.61 (1H, t, J=7 Hz), 6.76 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, dd, J=7, 8 Hz), 7.46 (1H, d, J=8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8 Hz), 8.14 (1H, s), 8.73 (1H, s), 12.0 (1H, brs)
Пример 6
5- [(7-Бензилокси-3-хинолил) метил] тиазолидин-2, 4-дион
(1) 7-бензилокси-3-нитрохинолин
В ДМФ (75 мл) растворяли 3-нитро-7-гидроксихинолин (5,0 г, 26,2 ммоль). К раствору добавляли при охлаждении льдом гидрид натрия (1,15 г, 29 ммоль). Через 20 минут дополнительно добавляли бензилбромид (3,4 мл, 29 ммоль) в течение 10 минут. Затем смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Убедившись в окончании реакции, смесь выливали в смесь воды со льдом. Выпавший в осадок кристаллический продукт собирали фильтрованием, промывали водой и сушили, получая в результате целевое соединение (7 г) в виде белого кристаллического продукта (выход 95%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
5.28 (2Н, s), 7.36-7.50 (6H, m), 7.61 (1H, d, J=2 Hz), 7.92 (1H, d, J=9 Hz), 8.94 (1H, d, J= 2 Hz), 9.58 (1H, d, J=2 Hz)
(2) 3-амино-7-бензилоксихинолин
К 3-нитро-7-бензилоксихинолину (206 г, 0,82 моль), полученному выше, последовательно добавляли при охлаждении льдом концентрированную хлористоводородную (соляную) кислоту (735 мл) и этанол (368 мл). К смеси дополнительно добавляли в течение часа дигидрат хлорида олова (4) в этаноле (664 г/735 мл). Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и, добавив 368 мл этанола, перемешивали всю ночь в тех же условиях. Убедившись в окончании реакции, реакционную смесь доводили до pH 11 путем добавления воды и 10 н. гидроксида натрия при охлаждении льдом. Доводили смесь до комнатной температуры и добавляли к ней 4 л этилацетата. Отфильтровывали выпавшие в осадок нерастворимые материалы и отделяли органическую часть.

Органическую часть промывали водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Отогнав этилацетат, получили 170 г целевого соединения в виде слегка зеленоватого белого кристаллического продукта (выход 92%).

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
3.76 (2H, br), 5.17 (2H, s), 7.19-7.52 (9H, m), 8.45 (1H, d, J=2 Hz)
(3) Метил 3-(7-бензилокси-3-хинолил)-2-хлорпропионат
Указанный выше 3-амино-7-бензилоксихинолин (2,3 г, 9,2 ммоль) растворяли в смеси ацетона и воды (25 мл и 6 мл). К раствору добавляли при охлаждении льдом концентрированную соляную кислоту (2,5 мл). Температуру реакции доводили до уровня ниже 5^oC. Реакционную смесь перемешивали при 5^oC в течение 20 минут после добавления водного раствора нитрита натрия (833 мг, (12 ммоль)/1,6 мл) в течение 5 минут. Закончив перемешивание, добавляли метилакрилат (6 мл, 67,5 ммоль) в течение 5 минут. Затем постепенно добавляли оксид меди (1) (120 мг) и температуру реакции доводили до 37^oC. В этих условиях реакционную смесь интенсивно перемешивали. Убедившись в окончании реакции, отгоняли ацетон. К остатку добавляли этилацетат и концентрированный водный раствор аммиака для доведения водной части до pH 7. Органическую часть отделяли, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Высушенную смесь фильтровали и фильтрат помещали в условия пониженного давления для отгонки этилацетата. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2/1) с получением 1,65 г целевого соединения в виде бледного желтовато-белого кристаллического продукта (выход 51%).

¹H-NMR (CDCl₃ 400 MHz) δ:
3.34 (1H, dd, J=8, 14 Hz), 3.52 (1H, dd, J=8, 14 Hz), 3.74 (3H, s), 4.52 (1H, t, J=8 Hz), 5.22 (2H, s), 7.3-7.5 (7H, m), 7.69 (1H, d, J=9 Hz), 7.94 (1H, d, J=2 Hz), 8.70 (1H, d, J=2 Hz)
(4) 2-Имино-5- [(7-бензилокси-3-хинолил) метил] тиазолидин-4-он
Полученный выше метил 3-(7-бензилокси-3-хинолил)-2-хлорпропионат (12 г, 34 ммоль) растворяли в 2-метоксиэтаноле (100 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником на протяжении ночи после добавления тиомочевины (3,1 г, 48 ммоль) и ацетата натрия (3,3 г, 48 ммоль). Убедившись в окончании реакции, кристаллический осадок отфильтровывали, промывали водой и метанолом и сушили при пониженном давлении, получая в результате целевое соединение в виде белого кристаллического порошка (7,8 г, выход 64%).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:/
3.17 (1H, dd, J=8, 14 Hz), 3.48 (1H, dd, J=4, 14 Hz), 4,69 (1H, dd, J=4, 8 Hz), 5.27 (2H, s), 7.2-7.6 (7H, m), 7.82 (1H, d, J=8 Hz), 8.06 (1H, d, J=2 Hz), 8.66 (1H, s), 8.68 (1H, d, J=2 Hz), 8.86 (1H, s)
(5) 5- [(7-бензилокси-3-хинолил) метил] тиазолидин-2, 4-дион
Полученный выше иминопродукт (7,8 г, 21,5 ммоль) растворяли в смеси 3 н. хлористоводородной кислоты (78 мл) и этанола (78 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. Убедившись в окончании реакции, кристаллический осадок отфильтровывали и промывали водой. Кристаллический продукт суспендировали в смеси воды (50 мл) и этанола (50 мл). Суспензию доводили до pH 9 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем перемешивали еще один час. Кристаллический продукт собирали путем фильтрования и сушили, получая целевое соединение в виде слегка желтовато-белого кристаллического продукта (5,8 г, выход 74%).

т. пл.: 197-198^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.25 (1H, dd, J=8, 14 Hz), 3.51 (H, dd, J=5, 14 Hz), 5.03 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 5.30 (2H, s), 7.35-7.53 (7H, m), 7.93 (1H, d, J=9 Hz), 8.26 (1H, d, J=2 Hz), 8.78 (1H, d, J=2 Hz), 12.05 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
1740, 1680, 1600, 1490, 1380, 1320, 1260, 1210, 1170, 1150, 1120, 1020, 720.

Пример 7
5-[[7- (2-Пиридилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т.пл.: 194^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.35-3.4 (1H, m), 3.50-3.54 (1H, dd, J=5, 14 Hz), 5.20 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 5.35 (2H, s), 7.35-7.38 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=2 Hz), 7.57 (1H, d, J=8 Hz), 8.84 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.88 (1H, d, J=9 Hz), 8.12 (1H, d, J=2 Hz), 8.61 (1H, dd, J=4 Hz), 8.70 (1H, d, J=2 Hz), 12.03 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
1703, 1624, 1599, 1495, 1277, 1219, 1169, 1120, 1170, 1147, 1011, 901, 858.

Пример 8
5-[[7- (2-Фенилэтил) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т. пл.: 75-80^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
2.98-3.13 (4Н, m), 3.37 (1H, dd, J=8, 14 Hz), 3.55 (1H, dd, J=5, 14 Hz), 5.04 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7.2-7.3 (5H, m), 7.51 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8 Hz), 8.13 (1H, d, J=2 Hz), 8.74 (1H, d, J=2 Hz), 12.03 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
1745, 1699, 1497, 1454, 1330, 1151, 906.

Пример 9
5-[[7-(3, 4-Дихлорбензилокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т. пл.: 212-216^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.37 (1H, dd, J=8, 15 Hz), 3.52 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 5.01 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 5.30 (2H, s), 7.34 (1H, d, J=9 Hz), 7.45 (1H, d, J=2 Hz), 7.51 (1H, d, J= 8 Hz), 7.67 (1H, d, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.71 (1H, d, J=2 Hz), 12.00 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
3433, 2920, 2713, 2600, 2347, 1745, 1701, 1622, 1579, 1497, 1473, 1406, 1369, 1327, 1265, 1217, 1171, 1124, 1030, 974, 904, 881, 814, 771, 714, 665, 663, 617, 600, 476.

Пример
5-[[7- (4-Фенилбензилокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т. пл.: 218-220^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.4-3.8 (2Н, m), 5.0-5.2 (1H, dd, J=4, 7 Hz), 5.49 (2Н, q), 7.3-7.8 (11H, m), 8.19 (1H, d, J=9 Hz), 8.58 (1H, s), 8.94 (1H, s)
IR (KBr) cm^-1:
1740, 1690, 1630, 1610, 1480, 1425, 1375, 1325, 1300, 1270, 1250, 1225, 1170, 1150, 1120, 990, 890, 820, 755, 680, 600.

Пример 11
5-[[7- (2-Нафтилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т.пл.: 198-200^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.4-3.8 (2H, m), 5.05-5.2 (1H, dd, J=4, 7 Hz), 5.52 (2Н, s), 7.5-8.3 (10H, m), 8.62 (1H, s), 8.96 (1H, s)
IR (KBr) cm^-1:
1740, 1690, 1630, 1600, 1480, 1425, 1380, 1360, 1325, 1300, 1280, 1250, 1220, 1170, 1150, 1130, 990, 890, 860, 810, 760, 720, 670, 595, 465.

Пример 12
5- [[7- (2-Диметиламинобензилокси) -3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
2.73 (6Н, s), 3.38 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 3.67 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 4.68 (1H, t, J=7 Hz), 5.31 (2H, dd, J=12 Hz), 7.0-7.7 (7H, m), 7.97 (1H,s), 8.83 (1H, d, J=2 Hz)
IR (KBr) cm^-1:
1701, 1620, 1497, 1327, 1265, 1214, 1170, 1001, 793, 773.

Пример 13
5-[[7-(4-Трифторметилбензилокси) -3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т. пл.: 203-207^oC (разлож.)
¹H-ЯМР(DMSO-d₆) δ:
3.34 (1H, dd, J=8, 15 Hz), 3.52 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 5.00 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 5.41 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.46 (1H, d, J=2 Hz), 7.7-7.8 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=9 Hz), 8.12 (1H, d, J=2 Hz), 8.70 (1H, d, J=2 Hz), 12.00 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
3433, 3024, 2951, 2717, 1757, 1701, 1620, 1581, 1497, 1425, 1387, 1329, 1267, 1265, 1221, 1163, 1124, 1068, 1039, 1018, 972, 903, 856, 822, 764, 661, 654, 615, 600, 523, 474.

Пример 14
5-[[7- (2-Метилпропилокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т. пл.: 151-155^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
1.03 (6H, d, J=7 Hz), 2.10 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=8, 14 Hz), 3.52 (1H, dd, J= 5, 14 Hz), 3.91 (2H, d, J=6 Hz), 5.01 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=2 Hz), 12.00 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
2958, 2931, 2873, 1753, 1703, 1622, 1579, 1497, 1470, 1429, 1331, 1265, 1225, 1173, 1122, 1024, 968, 862, 816, 771, 698, 660, 619, 600, 526, 490.

Пример 15
5-[(7-Метокси-3-хинолил) метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т. пл.: 95-100^oC (разлож.)
¹Н-ЯМР (DMSO-d₆) δ:
2.75-2.80 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J=4, 14 Hz), 3.89 (3H, s), 4.85-4.92 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.35 (1H, d, J=2 Hz), 7.83 (1H, d, J=8 Hz), 8.09 (1H, d, J=2 Hz), 8.70 (1H, d, J=2 Hz), 12.00 (1H, bs)
Пример 16
5- [[7-(2-Хлорбензилокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
3.4-3.6 (2Н, m), 4.67 (1H, m), 5.30 (2Н, s), 7.2-7.6 (6Н, m), 7.71 (1H, d, J=9 Hz), 7.98 (1H, s), 8.79 (1H, d, J=2 Hz)
Пример 17
5-[[7-[2- (5-Метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] -3-хинолил] метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
2.39 (3H, s), 3.13 (2Н, t, J=7 Hz), 3.2-3.6 (2Н, m), 4.39 (2H, t, J=7 Hz), 4.75-4.8 (1H, m), 7.2 (1H, dd, J=2, 8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2 Hz), 7.4-7.5 (3H, m), 7.81 (1H, d, J=9 Hz), 7.9-8.0 (2H, m), 8.07 (1H, d, J=2 Hz), 8.68 (1H, d, J=2 Hz)
Пример 18
5-[[7-(5 -Этил- 2 -фенил- 4 -оксазолилметокси) -3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.26 (3H, t, J=7 Hz), 2.82 (2H, d, J=7 Hz), 3.46 (1H, dd, J=4, 14 Hz), 3.59 (1H, m), 4.67 (1H, m), 5.12 (2H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.43 (3H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.97-8.04 (3H, m), 8.80 (1H, d, J=2 Hz)
Пример 19
5- [[7- (5-Метил-2-фенил-4-тиазолилметокси) -3-хинолил] -метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

¹H-NMR (CDCl₃) δ:
3.47 (3H, s), 3.54 (1H, m), 3.59 (1H, dd, J=4, 14 Hz), 4.68 (1H, m), 5.28 (2H, s), 7.2-7.4 (4H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.8-8.0 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.80 (1H, d, J=2 Hz)
Пример 20
5-[[7- (1-Нафтилметокси) -3-хинолил] метил] тиазолидин-2, 4- дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т. пл.: 164-165^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.4-3.6 (2H, m), 5.02 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 5.73 (2H, s), 7.32 (1H, dd, J= 2, 9 Hz), 7.52-7.75 (6H, m), 7.87 (1H, d, J=9 Hz), 7.95- 8.00 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=2 Hz), 8.14-8.16 (1H, m), 8.72 (1H, d, J=2 Hz), 12.00 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
1701, 1620, 1497, 1327, 1265, 1214, 1170, 1001, 793, 773.

Пример 21
5-[[7-(4-Метоксибензилокси)-3-хинолил]метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ:
3.34 (1H, dd, J=8, 15 Hz), 3.52 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 3.76 (3H, s), 5.00 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 5.18 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.28 (1H, dd, J= 2 Hz), 7.43 (1H, d, J=8 Hz), 7.83 (1H, d, J=9 Hz), 8.10 (1H, d, J=2 Hz), 8.69 (1H, d, J=2 Hz), 12.00 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
3421, 2926, 2787, 1741, 1736, 1699, 1622, 1585, 1516, 1497, 1421, 1389, 1281, 1248, 1221, 1173, 1126, 1032, 841, 820, 694, 652.

Пример 22
5-[(7-Гидрокси-3-хинолил) метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.30 (1H, dd, J=8, 15 Hz), 3.49 (1H, dd, J=5, 15 Hz), 5.00 (1H, dd, J=5, 8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.21 (1H, d, J=8 Hz), 7.75 (H, d, J=9 Hz), 8.03 (1H, d, J=2 Hz), 8.62 (1H, d, J=2 Hz), 10.1 (1H, s), 12.00 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
3159, 3061, 2796, 2561, 1751, 1745, 1703, 1624, 1587, 1477, 1406, 1325, 1279, 1273, 1232, 1230, 1159, 1128, 1024, 962, 933, 906, 858, 839, 814, 768, 742, 692, 677, 471.

Пример 23
5-[[7-(4-Трифторметокси) бензилокси-3-хинолил] метил] -тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т. пл.: 210-125^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.54 (2H, m), 5.05 (1H, dd, J=5, 14 Hz), 5.37 (2H, s), 7.42 (2Н, d, J=9 Hz), 7.51 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.62 (1H, d, J=2 Hz), 7.67 (1H, d, J=9 Hz), 8.09 (1H, d, J=9 Hz), 8.60 (1H, d, J=2 Hz), 8.96 (1H, d, J=2 Hz), 12.1 (1H, bs)
IR (KBr) cm^-1:
2900, 2750, 1740, 1700, 1640, 1600, 1500, 1480, 1420, 1380, 1270, 1220, 1160, 1040, 1020, 850, 820, 690, 670, 650.

Пример 24
5- [(7-Феноксиметил-3-хинолил) метил] тиазолидин-2, 4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
3.16-3.55 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J=4, 8 Hz), 5.33 (2H, s), 6.92-7.32 (5H, m), 7.64 (1H, dd, J=l, 8 Hz), 7.94 (1H, d, J=8 Hz), 8.03 (1H, bs), 8.15 (1H, d, J=2 Hz), 8.77 (1H, d, J=2Hz)
IR (KBr) cm^-1:
3427, 3059, 2920, 2728, 1699, 1666, 1567, 1497, 1458, 1379, 1330, 1270, 1234, 1171, 1032, 908, 840, 754, 690.

Пример 25
5- [(6-Бензилокси-2-хинолил) метилен] тиазолидин-2, 4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 4.

т.пл.: выше 250^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ:
5.27 (2H, s), 7.34-7.56 (7H, m), 7.87 (1H, d, J=8 Hz), 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=9 Hz), 8.33 (1H, d, J=8 Hz), 12.4 (1H, S)
IR (KBr) cm^-1:
3128, 3026, 1738, 1678, 1612, 1429, 1385, 1340, 1302, 1230, 1170, 1116, 860, 835, 742, 701, 636, 611.

Пример 26
5-[(6-Бензилокси-2-хинолил) метил] тиазолидин-2,4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 5.

т.пл.: 144-146^oC
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ:
3.37 (1H, dd, J=10, 17 Hz), 3.83 (1H, dd, J=3, 17 Hz), 5.03 (1H, dd, J= 3, 10 Hz), 5.26 (2H, s), 7.38-7.55 (8H, m), 7.84 (1H, m), 8.21 (1H, d), 12.3 (1H, s)
IR (KBr) cm^-1:
3182, 3056, 3029, 1743, 1681, 1621, 1600, 1500, 1383, 1338, 1321, 1301, 1234, 1171, 1155, 1113, 1012, 858, 827, 741, 694, 530.

Пример 27
5-[(7-Бензилокси-3-хинолил)метил]оксазолидин-2,4-дион
(1) Этил 2-гидрокси-3-(7-бензилокси-3-хинолил) пропионат
В воде (7 мл) суспендировали 2-хлор-3- (7-бензилокси-3-хинолил)пропионовую кислоту (1,02 г, 2,99 ммоль), карбонат кальция (280 мг, 2,80 ммоль) и гидроксид натрия (120 мг, 3,00 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 4), после чего ее подкисляли добавлением 6 н. хлористоводородной кислоты. Органическую часть промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Отгоняли при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов после добавления этанола (10 мл) и серной кислоты (0,050 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл х 4) после добавления воды (50 мл). Органическую часть промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем отгоняли при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 1/2) с получением 162 мг целевого соединения в виде желтого кристаллического продукта (выход 15%).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ:
1.28 (3H, t, J=7 Hz), 3.10 (1H, dd, J=7, 14 Hz), 3.25 (1H, dd, J=4, 14 Hz), 4.23 (2H, dd, J=l, 7 Hz), 4.50 (1H, dd, J=4, 7 Hz), 5.17 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.34 (1H, d, J=7 Hz), 7.40 (2H, t, J=7 Hz), 7.44 (1H, d, J= 2 Hz), 7.48 (2H, t, J=7 Hz), 7.60 (1H, d, J=9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=2 Hz)
(2) 5- [(7-бензилокси-3-хинолил) метил]оксазолидин-2, 4-дион
В этаноле (1,5 мл) суспендировали этил 2-гидрокси-3-(7-бензилокси-3-хинолил)пропионат (162 мг, 0,461 ммоль), мочевину (48,7 мг, 0,804 ммоль) и метоксид натрия (28%-ный метанольный раствор, 0,12 мл, 0,622 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение часа и затем нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и нейтрализовали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия после добавления 1 н. хлористоводородной кислоты (1,0 мл) и воды (2,0 мл). Нерастворимые материалы собирали, промывали этилацетатом и эфиром и сушили при пониженном давлении, получая в результате 110 мг целевого соединения в виде белого кристаллического порошка (выход 66%).

т. пл.: 178-190^oC (разлож.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:
2.97 (1H, dd, J=8, 14 Hz), 3.13 (1H, dd, J=4, 14 Hz), 4.25 (1H, dd, J=4, 8 Hz), 5.27 (2H, s), 7.30 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.35 (1H, d, J=7 Hz), 7.41 (2H, t, J=7 Hz), 7.45 (1H, d, J=2Hz), 7.51 (2H, d, J=7 Hz), 7.84 (1H, d, J=9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.69 (1H, d, J=2 Hz), 12.5 (1H, brs)
IR (KBr) cm^-1:
3483, 3433, 3032, 2931, 2881, 1957, 1707, 1701, 1622, 1498, 1491, 1454, 1429, 1385, 1325, 1263, 1261, 1240, 1223, 1192, 1126, 1078, 1016, 999, 916, 841, 820, 787, 741, 669, 661, 606, 528, 467.

Пример 28
5- [(7-Фенилкарбамоил-3-хинолил) метил] тиазолидин-2, 4-дион
Целевое соединение получали таким же способом, как в примере 1.

т. пл.: 165-170^oC (разлож.)
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ:
3.75 (2Н, m), 4,85 (1Н, m), 7.35 (1Н, m), 7.84 (1H, d, J=7 Hz), 8.24 (1H, d, J=8 Hz), 8.83 (1Н, s), 9.14 (2Н, m)
IR (KBr) cm^-1:
1750, 1700, 1600, 1540, 1490, 1440, 1390, 1320, 760.1

Производные хинолина формулы I, где R¹ - Н, С_1-6-алкил или NR⁴R⁵, R⁴, R⁵ - Н, C_1-6-алкил, фенил или пиридил, нафтил, 5- или 6-членная гетероциклическая группа, включающая в качестве составляющих кольцо 1-2 атома азота, кислорода или серы и остальные - атомы углерода, возможно замещенное алкилом, алкокси, галогеном, гидроксилом, галогеналкилом или фенилом; Z - О, С= O, СН₂; Е - S, О; m, р, q = 0-4. Двойная линия, составленная из прерывистой и сплошной линий, означает одинарную или двойную связь. Соединения обладают гипогликемическим эффектом. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Производные хинолина, имеющие формулу I

в которой R¹ представляет водород, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, аминогруппу, имеющую формулу -NR⁴R⁵, в которой каждый из R⁴ и R⁵ представляет независимо водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или пиридил, или фенильную группу, нафтильную группу, или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, включающую в качестве составляющих кольцо атомов 1-2 атома азота, кислорода или серы и остальные - атомы углерода, каждый из которых может иметь в качестве заместителя алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, гидроксил, галогеналкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода, или фенил;
Z представляет O, C = O, или CH₂;
E представляет S или О;
m представляет целое число от 0 до 4;
p представляет целое число от 0 до 4;
q представляет целое число от 0 до 4, и двойная линия, составленная из прерывистой и сплошной линий, означает одинарную или двойную связь. 2. Производные хинолина по п.1, имеющие формулу II

в которой R² представляет водород, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, аминогруппу, имеющую формулу -NR⁶R⁷, в которой каждый из R⁶ и R⁷ представляет независимо водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или пиридил, или фенильную группу, нафтильную группу, или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, включающую в качестве составляющих кольцо атомов 1-2 атома азота, кислорода или серы и остальные - атомы углерода, каждый из которых может иметь в качестве заместителя алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, гидроксил, галогеналкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода, или фенил;
Х представляет О, С = O, или CH₂;
n представляет целое число от 0 до 4,
двойная линия, составленная из прерывистой и сплошной линий, означает одинарную или двойную связь. 3. Производные хинолина по п.1, имеющие формулу III

в которой R³ представляет фенильную группу, оксазолильную группу или пиридильную группу, каждая из которых может иметь в качестве заместителя алкил с 1-6 атомами углерода, алкокси с 1-6 атомами углерода, галоген, гидроксил, галогеналкил с 1-6 атомами углерода, галогеналкокси с 1-6 атомами углерода, или фенил;
k - целое число от 0 до 4.

Приоритет по пунктам:
20.10.95 - по п.1;
03.08.95 - по п.2;
20.10.94 - по п.3.