СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНКСИОЛИТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2010 года по МПК C07C237/08 C07C237/20 C07D209/20 A61P25/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологическим препаратам, предназначенным для лечения различных невротических и пограничных состояний, сопровождающихся повышенным уровнем тревожности. Оно представляет собой аминокислотные производные 3,4-диметоксидофамина, обладающие анксиолитической активностью. Препараты синтетического происхождения, ранее для этих целей не используемые, могут найти применение в лечении и/или профилактике тревожных состояний.

В настоящее время на рынке нейротропных препаратов существует огромное число наименований лекарственных веществ, используемых для лечения аффективных расстройств, сопровождающихся страхом и беспокойством. Большинство этих препаратов являются производными бензодиазепина и имеют ряд побочных эффектов и противопоказаний. Синтезированные по изобретению препараты не являются такими производными и проявляют более выраженный анксиолитический эффект. Они могут существенно расширить ассортимент анксиолитических препаратов.

Для синтеза была использована метилированная форма дофамина - 3,4-диметоксифенилэтиламин.

Известно, что дофамин в чистом виде не проникает через гематоэнцефалический барьер. На сегодняшний день дофамин используют при сердечно-сосудистой недостаточности (при кардиогенном шоке), нефросклерозе, острой почечной недостаточности, отравлении барбитуратами (Громова Э.Г. Справочник по лекарственным средствам с рецептурой, СПб, 2002, с.190-191).

Общеизвестно, что для лечения различных неврозов, невротических состояний, сопровождающихся тревогой и беспокойством, применяют хлозепид (элениум) - производное бензадиазепина. Однако его длительное использование может вызвать лекарственную зависимость, аллергические реакции, а также нарушение функций печени и почек. Кроме того, элениум нельзя назначать лицам, которым в процессе работы требуется точная координация движений, быстрая реакция (Машковский М.Д. Лекарственные средства, том 1, М., 2002, с.74-87).

Также в настоящее время в медицинской практике используют мепротан (производное карбаминового эфира замещенного пропандиола), активность которого несколько ниже, чем у бензодиазепинов. И он имеет те же противопоказания и побочные эффекты, что и элениум (Машковский М.Д. Лекарственные средства, том 1, М., 2002, с.74-87).

Среди атипичных бензодиазепинов определенный интерес представляет тофизопам (грандаксин). Данный препарат не вызывает сонливости и не оказывает миорелаксирующего и противосу дорожного действия. Отсутствие седативного эффекта позволяет использовать препарат днем. Однако есть данные о возможном развитии привыкания, аллергических реакций и диспептических расстройств. Водителям и лицам, работа которых требует быстрой умственной и физической реакции, грандаксин назначается с осторожностью (Машковский М.Д. Лекарственные средства, том 1, М., 2002, с.74-87). Этот фармакологический препарат авторами выбран за прототип.

Задачей данного изобретения являлось создание препарата, обладающего выраженными анксиолитическими свойствами и не вызывающего привыкания и сонливости, а также с отсутствием у него нежелательных побочных реакций организма.

Цель была достигнута с помощью синтетических препаратов на основе 3,4-диметоксифенилэтиламина (3,4-диметоксидофамина) и ряда аминокислот.

Синтезировано и исследовано пять препаратов, из них наиболее активными являются оксалаты N-L-аланил-3,4-диметоксифенилэтиламина моногидрата (1) и N-L-тирозил-3,4-диметоксифенилэтиламина моногидрата (2).

Были синтезированы следующие новые аминокислотные производные дофамина: N-L-аланил-3,4-диметоксифенилэтиламин (1), N-L-тирозил-3,4-диметоксифенилэтиламин (2), N-L-триптофанил-3,4-диметоксифенилэтиламин (3), N-β-аланил-3,4-диметоксифенилэтиламин (4) и N-глицил-3,4-диметоксифенилэтиламин (5). Они были выделены: 1 и 2 в виде оксалатов моногидратов, 3 в виде оксалата тригидрата, 4 в виде оксалата и 5 в виде хлоргидрата. Структура полученных соединений представлена ниже.

Общая формула веществ:

где R:

HX: (COOH)₂ (1, 2, 3,4),

Y=1 (1,2);

Y=3 (3);

Y=0 (4, 5).

Эти вещества получали взаимодействием активированных эфиров (n-нитрофенилового или TV-гидроксисукцинимидного) N-замещенной аминокислоты с хлоргидратом 3,4-диметоксифенилэтиламина в присутствии основания (триэтиламина) при температуре 17-21°С в течение 5-24 часов. Выделение и очистку продукта реакции, снятие защитных групп и перевод в соль (оксалат или хлоргидрат) проводили по известным стандартным методикам: путем промывания этилацетатных растворов водными растворами хлористого натрия, бикарбоната натрия, серной кислоты удаляли непрореагировавшие компоненты; проводили перекристаллизацию из подходящего растворителя. Защитные группы удаляли гидрированием на катализаторе палладий на активированном угле (Гершкович А.А., Кибирев В.К. Синтез пептидов. Реагенты и методы, Киев, 1987, 264 с.). Индивидуальность продуктов реакции подтверждали тонкослойной хроматографией в системе хлороформ-метанол (9:1). Характеристики полученных соединений приведены в таблице 1.

Для синтезированных соединений были определены LD₅₀ при остром введении. Расчет проводили с помощью метода Першина: LD₅₀=Σ(a+b)·(m-n)/200.

Таким образом, при средней терапевтической дозе 1,0 мг/кг терапевтический индекс равен 153,0 (1, 2, 3, 4) и 760,0 (5), что свидетельствует о низкой токсичности соединений.

В дальнейшем проводили оценку анксиолитического и противосудорожного действия синтезированных соединений.

В результате оценки анксиолитического действия веществ обнаружено, что при внутрибрюшинном (в/б) введении в разных дозах препараты проявляют биологическую активность. Так, соединение 1 (1,0 мг/кг, в/б, однократно), 2 (0,1 мг/кг, в/б, хронически), 3 (1,0 мг/кг, в/б, хронически), 4 (1,0 мг/кг, в/б, хронически), 5 (10,0 мг/кг, в/б, однократно) увеличивают время пребывания животных в открытых рукавах лабиринта по сравнению и с контрольными животными, получавшими физиологический раствор, и с препаратом сравнения грандаксином (0,04 мг/кг), что подтверждает наличие у веществ 1, 2, 3, 4, 5 анксиолитического эффекта, превышающего эффект грандаксина (таблица 3, таблица 4).

Оценка уровня тревожности животных на фоне введения исследуемых соединений и грандаксина (препарат сравнения) проводилась по выраженности горизонтальной, вертикальной и исследовательской активности, а также эмоциональной реакции у крыс в тесте «открытое поле», когда животных после введения препарата помещают в центр освещенной площадки на 3 минуты и автоматически с помощью программно-аппаратного комплекса фиксируют параметры, характеризующие поведение крысы. Установлено, что вещество 1 (1,0 мг/кг, в/б, однократно), 2 (0,1 мг/кг, в/б, хронически), 3 (1,0 мг/кг, в/б, хронически), 4 (1,0 мг/кг, в/б, хронически), 5 (10,0 мг/кг, в/б, однократно) достоверно уменьшают горизонтальную, вертикальную активность и выраженность эмоциональной составляющей по сравнению с грандаксином (0,04 мг/кг), что свидетельствует о более выраженном снижении уровня тревожности у крыс по сравнению с протопипом (таблица 5, таблица 6).

Примеры выполнения изобретения.

Пример I. Синтез оксалата N,L-тирозил-3,4-диметоксифенилэтиламина (2).

a) Смесь 3,07 г (7,04 мМ) n-нитрофенилового эфира N-бензилоксикарбонил-О-бензил-L-тирозина, 1,53 г (7,01 мМ) хлоргидрата 3,4-диметокисфенилэтиламина и 0,99 мл триэтиламина в 10 мл диметилформамида перемешивали в течение 5 часов при температуре 18-20°С и оставляли на ночь при той же температуре. Массу разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (20 мл), слои разделяли и органический слой промывали последовательно насыщенным раствором хлористого натрия (2×20 мл), 1М раствором кислоты серной (3×20 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (2×20 мл), насыщенным раствором натрия бикарбоната (3×20 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (3×20 мл), высушивали натрия сульфатом и упаривали. Остаток обрабатывали этанолом, кристаллы отфильтровывали, промывали этанолом и высушивали. После перекристаллизации из этанола получали 2,6 г (77,4% от теоретического) N-(N-бензилоксикарбонил-O-бензил-L-тирозил)-3,4-диметоксифенилэтиламина, Т.пл. 160-162°С. Продукт индивидуален в системе хлороформ-метанол (9:1).

b) К суспензии 1,7 г (3,56 мМ) N-(N-бензилоксикарбонил-О-бензил-L-тирозил)-3,4-диметоксифенилэтиламина в 25 мл этанола добавляли 0,2 г катализатора (палладий на активированном угле) и при перемешивании пропускали ток водорода в течение 7 часов. Катализатор отфильтровывали, к раствору добавляли 0,46 г дигидрата щавелевой кислоты и растворитель отгоняли в вакууме. Остаток дважды перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 0,72 г (57,7% от теоретического). Продукт индивидуален в системе хлороформ-метанол (9:1). Т.пл. и элементный анализ представлены в таблице 2.

Аналогично примеру I получены соединения 1, 3, 4, 5.

Пример II. Доклинические исследования проводили в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (под ред. Фисенко В.П. М., 2000, 398 с.). Все животные была разделены на группы, по 10 особей в каждой. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозах 0,1 мг/кг, 1,0 мг/кг и 10,0 мг/кг. Контрольная группа животных получала физиологический раствор в эквивалентном объеме. Препарат сравнения грандаксин вводили внутрибрюшинно в дозе 0,04 мг/кг. Все препараты вводили однократно и хронически в течение 10 дней. Тестирование проводили в первой половине дня (10-13 ч.).

Определение острой токсичности

Для определения острой токсичности фармакологические соединения испытывали в следующих дозах: 50,0, 100,0, 200,0, 500,0, 700,0, 1000,0 мг/кг. Препараты вводились внутрибрюшинно в объеме 0,1-0,5 мл со скоростью 0,1 мл/сек. Оценка физиологического состояния животных проводилась в течение 48 часов. По окончании времени тестирования определяли процент погибших животных.

Обработку полученных результатов проводили при помощи расчетного метода Першина по формуле: ЛД₅₀=Σ(а+b)·(m-n)/200, где a, b - величины смежных доз; m, n - соответствующие этим дозам частоты летального эффекта (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000, 352 с.).

Тест приподнятый «крестообразный» лабиринт

Уровень тревожности у животных определяли с использованием общепринятого теста приподнятого «крестообразного» лабиринта (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, под ред. Фисенко В.П. М., 2000, с.126-130). Лабиринт состоял из двух открытых и двух закрытых рукавов, расположенных крестообразно и приподнятых над полом на 50 см. Ширина рукавов составляла 10 см при длине 45 см, высота стенок в закрытых рукавах составляла 45 см. Сверху все рукава были открыты. В месте перпендикулярного пересечения рукавов находилась площадка размером 10×10 см, на которую сажали тестируемую крысу. Поведение животных регистрировали в течение 5 мин и оценивали следующие параметры: время нахождения в открытых и закрытых рукавах, число заходов в открытые и закрытые рукава.

Тест «Открытое поле»

Помещение животного в новую обстановку (ярко освещенная площадка, которая значительно больше, чем клетка, в которой живет крыса) приводит к возникновению изменений в характере поведения (Буреш Я. и соавт. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М., 1991, 339 с.).

Поведение животных в тесте "открытое поле" изучали по модифицированной методике Е.С.Петрова и соавторов (1982). "Открытое поле" представляло собой квадратную площадку размером 80 см × 80 см и боковыми стенками высотой 36 см. Пол площадки был разделен на 16 равных квадратов размером 19,5 см × 19,5 см. Площадка равномерно освещалась источником света. Животное помещали в центр "открытого поля" на 3 мин. Контроль изменений в поведении животного осуществлялся автоматически с помощью программно-аппаратного комплекса "Биологическая установка "открытое поле" (Государственный Электротехнический Университет им. Д.И.Ульянова, Санкт-Петербург). Регистрировали следующие параметры: двигательную горизонтальную активность ("перемещение") и двигательную вертикальную активность ("вставание"); исследовательскую активность (исследование крысой круглых сквозных отверстий, расположенных на полу); груминговые реакции (вычесывание, вылизывание, умывание и др.); эмоциональные реакции (дефекация и уринация).

Результаты испытаний синтезированных аминокислотных производных дофамина представлены в таблицах 1, 2, 3, 4, 5, 6.

Таблица 1. Полученные экспериментальные данные позволяют сделать вывод о низкой токсичности соединений 1, 2, 3, 4, 5.

Таблица 3. Из испытаний соединений 1, 2, 3, 4, 5 и препарата сравнения видно, что при однократном введении наиболее выраженный анксиолитический эффект оказывают вещества 1 и 5.

Таблица 4. Результаты испытаний веществ 1, 2, 3, 4, 5 и прототипа свидетельствуют о том, что в хроническом эксперименте более выраженным противотревожным действием обладают соединения 2, 3, 4.

Таблица 5. Из испытаний соединений 1, 2, 3, 4, 5 и препарата сравнения видно, что преимуществом при однократном введении обладают вещества 1, 3, 4, 5.

Таблица 6. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при хроническом введении преимуществом обладают вещества 2, 3, 4, 5.

Таблица 2. Характеристики оксалатов N-L-аланил-3,4-диметоксифенилэтиламина (1), N-L-тирозил-3,4-диметоксифенилэтиламина (2), N-L-три ксифенилэтиламина (3), N-β-аланил-3,4-диметоксифенилэтиламина (4) и хлоргидрата N-глицил-3,4-диметоксифенилэти. Соединение Т.пл. (из ацетонитрила), °С Вычислено % Брутто-формула Найдено, % C H N C H N 1 97-100 49,99 7,77 6,71 C₁₅H₂₂N₂O₇·Н₂O 49,96
50,38 7,76
8,02 6,56
6,65 2 100-102 55,75 6,24 6,19 C₂₁H₂₆N₂O₈·H₂O 55,88
56,00 5,98
6,08 6,43
6,45 3 136-139 54,00 6,50 8,20 C₂₃H₂₇N₃O₇·3H₂O 54,21
54,69 5,85
6,03 8,02
8,10 4 142-144 52,62 6,48 8,18 C₁₅H₂₂N₂O₇ 51,82
51,81 6,90
6,75 7,63
7,61 5 146-148 52,46 6,97 10,20 C₁₀H₁₈N₂O₃·HCl 52,61
52,61 7,07
7,07 9,66
9,69

Таблица 3. Влияние однократного введения оксалатов N-L-аланил-3,4-диметоксифенилэтиламина моногидрата (1), N-L-тирозил-3,4-диметоксифенилэтиламина моногидрата (2), - N-L-триптофанил-3,4-диметоксифенилэтиламина тригидрата (3), N-β-аланил-3,4-диметоксифенилэтиламина (4) и хлоргидрата N-глицил-3,4-диметоксифенилэтиламина (5) на уровень тревожности крыс-самцов в тесте приподнятый «крестообразный» лабиринт Группы животных (n=10) Время в открытом рукаве, сек Время в закрытом рукаве, сек Количество заходов в открытый рукав, раз Количество заходов в закрытый рукав, раз интактные 70,0±2,4 230,0±2,4 1,2±0,4 2,8±0,2 грандаксин 90,0±3,6* 210,0±3,6* 4,2±0,8* 3,2±0,8 0,1 мг/кг 1 90,0±4,4* 210,0±2,4* 3,0±0,4* 1,5±0,2*# 2 60,0±2,4# 240,0±2,4*# 1,2±0,2# 3,7±0,2* 3 31,0±2,4*# 269,0±2,4*# 1,2±0,2# 2,0±0,2 4 65,0±2,4# 235,0±2,4# 1,2±0,2# 2,2±0,2 5 120,0±4,5*# 180,0±4,5*# 1,8±0,2# 2,6±0,2 1,0 мг/кг 1 157,0±4,6*# 143,0±4,2*# 4,5±0,4* 2,0±0,4 2 45,0±2,6*# 255,0±4,2*# 1,3±0,2# 2,0±0,4 3 57,0±2,6# 243,0±4,2*# 1,9±0,2# 3,5±0,3 4 71,0±2,6# 229,0±4,2# 1,6±0,2# 3,0±0,3 5 46,0±2,9*# 254,0±2,9*# 2,4±0,2*# 2,4±0,2 10,0 мг/кг 1 120,0±6,4*# 180,0±2,2*# 2,5±0,4*# 2,5±0,2 2 40,0±2,4*# 260,0±2,2*# 1,5±0,4# 3,5±0,2* 3 94,0±2,4* 206,0±2,2* 4,5±0,4* 1,5±0,2*# 4 78,0±2,6# 222,0±4,2 1,4±0,2# 3,0±0,3 5 131,0±8,9*# 169,0±8,9*# 1,6±0,4# 1,2±0,2*# * - различия являются достоверными относительно интактных животных при р≤0,05 # - различия являются достоверными относительно грандаксина (0,04 мг/кг) при р≤0,05

Таблица 4. Влияние хронического введения оксалатов N-L-аланил-3,4-диметоксифенилэтиламина моногидрата (1), N-L-тирозил-3,4-диметоксифенилэтиламина моногидрата (2), N-L-триптофанил-3,4-диметоксифенилэтиламина тригидрата (3),N-β-аланил-3,4-диметоксифенилэтиламина (4) и хлоргидрата N-глицил-3,4-диметоксифенилэтиламина (5) на уровень тревожности крыс-самцов в тесте приподнятый «крестообразный» лабиринт. Группы животных(п=10) Время в открытом рукаве, сек Время в закрытом рукаве, сек Количество заходов в открытый рукав, раз Количество заходов в закрытый рукав, раз интактные 70,0±2,4 230,0±2,4 1,2±0,4 2,8±0,2 грандаксин 96,0±3,0* 204,0±3,0* 3,5±0,8* 3,8±0,8 0,1 мг/кг 1 37,0±4,1*# 263,0±4,1*# 1,8±0,4# 4,6±0,7* 2 134,0±4,3*# 166,0±4,3* 3,6±0,4* 3,2±0,2 3 134,0±11,9*# 166,0±6,8* 3,4±0,2* 3,2±0,4 4 76,0±5,0# 224,0±5,1 4,2±0,4* 4,0±0,4* 5 63,0±5,4# 237,0±5,4# 4,4±0,2* 4,6±0,2* 1,0 мг/кг 1 67,4±13,8# 232,6±13,8# 4,2±0,4* 5,8±0,4*# 2 90,6±5,6* 209,4±5,6* 3,0±0,1* 3,2±0,2 3 156,0±7,6*# 144,0±7,6*# 3,0±0,1* 2,6±0,2# 4 97,5±6,3* 202,5±5,1* 3,4±0,2* 3,0±0,5 5 68,0±2,5# 232,0±2,5# 2,0±0,3 3,0±0,4 10,0 мг/кг 1 32,0±2,5*# 268,0±2,5*# 2,2±0,4* 3,2±0,7 2 60,0±8,8# 240,0±8,8# 2,2±0,4* 3,2±0,5 3 90,0±7,4* 210,0±8,4* 3,2±0,4* 2,6±0,2 4 70,0±9,5# 230,0±9,5# 2,6±0,2* 3,4±0,2 5 65,0±5,0# 235,0±5,0# 1,8±0,4# 4,4±0,2* * - различия являются достоверными относительно интактных животных при р≤0,05 # - различия являются достоверными относительно грандаксина (0,04 мг/кг) при р≤0,05

Таблица 5. Влияние однократного введения соединений 1, 2, 3, 4, 5 на поведение крыс-самцов в тесте «открытое поле» в течение 180 сек Группы животных (n=10) Параметры Двигательная активность Исследовательская активность Эмоциональность Перемещение Вставание Груминг Дефекация интактные 62,7±6,9 13,2±3,2 3,0±0,5 3,2±0,4 2,4±0,2 грандаксин 27,8±1,6* 8,5±0,9 26,7±2,4* 1,6±0,3* 1,0±0,3* 0,1 мг/кг 1 66,3±4,9# 20,2±2,6# 40,3±3,5*# 12,1±1,4*# 1,0±0,2* 2 50,3±4,9# 2,3±0,6*# 35,3±3,5* 6,5±0,4*# 1,2±0,2* 3 18,4±2,7*# 3,8±0,5*# 2,0±0,4# 2,8±0,2 1,2±0,2* 4 13,8±1,2*# 6,4±0,9* 2,2±0,8# 5,6±0,7*# 1,6±0,2* 5 18,3±0,8*# 5,3±0,7*# 3,5±0,8# 0 1,0±0,3* 1,0 мг/кг 1 25,7±2,8* 4,7±0,8*# 23,0±2,8* 10,7±0,8*# 1,3±0,2* 2 44,7±7,8# 5,7±0,8* 29,0±2,8* 5,7±0,8# 0,8±0,2* 3 25,4±3,4* 15,8±1,4# 2,2±0,8# 3,6±0,6# 1,0±0,1* 4 29,8±2,2* 18,0±2,5# 1,6±0,4*# 8,8±0,4*# 1,6±0,4 5 19,5±1,2*# 6,7±0,9* 4,7±0,5*# 1,2±0.3* 1,4±0,4* 10,0 мг/кг 1 55,8±3,5# 6,7±0,8* 35,0±4,6* 4,8±0,4# 2,7±0,2# 2 56,8±3,5# 7,3±0,8* 37,0±4,6* 3,8±0,4 1,2±0,2* 3 16,2±1,4*# 12,2±0,9# 2,0±0,3# 2,2±0,7 1,6±0,2* 4 30,6±4,7* 16,2±0,9# 2,0±0,3# 5,8±0,5* 2,0±0,3 5 20,7±2,1*# 6,0±0,7*# 5,5±0,8*# 1,4±0,4* 1,4±0,4* * - различия являются достоверными относительно интактных животных при р≤0,05 # - различия являются достоверными относительно грандаксина (0,04 мг/кг) при р≤0,05

Таблица 6. Влияние хронического введения соединений 1, 2, 3, 4, 5 на поведение крыс-самцов в тесте «открытое поле» в течение 180 сек Группы животных (n=10) Параметры Двигательная активность Исследовательская активность Эмоциональность Перемещение Вставание Груминг Дефекация интактные 62,7±6,9 13,2±3,2 3,0±0,5 3,2±0,4 2,4±0,2 грандаксин 21,0±1,5* 0 14,0±3,0* 0 0 0,1 мг/кг 1 45,5±1,6# 11,8±3,1# 2,4±0,5# 3,0±0,5# 2,7±0,3# 2 18,2±1,0* 8,0±1,0*# 2,4±0,5# 2,0±0,3*# 2,0±0,4# 3 24,6±1,4* 8,8±0,7# 2,4±0,5# 1,4±0,4*# 0,8±0,2* 4 27,8±2,2*# 5,6±0,8*# 3,0±0,7# 1,2±0,2*# 2,4±0,7# 5 17,0±0,6*# 6,4±0,5*# 1,0±0,2*# 0 1,8±0,2 1,0 мг/кг 1 58,5±2,б# 9,8±2,3# 2,4±0,5# 1,4±0,3*# 2,4±0,2# 2 19,0±2,1* 12,4±0,8# 1,2±0,4*# 2,4±0,5# 1,8±0,4# 3 17,0±2,4* 5,4±0,9*# 1,0±0,6*# 1,4±0,5*# 1,6±0,5# 4 14,0±1,4*# 3,0±0,8*# 0 0 0,8±0,2*# 5 16,2±2,1* 6,8±0,5*# 1,2±0,7# 0 1,6±0,2*# 10,0 мг/кг 1 71,0±3,8*# 19,7±1,2*# 1,2±0,2*# 4,9±0,3*# 4,0±0,2*# 2 27,0±2,3* 11,2±1,6# 2,0±0,8# 1,0±0,3*# 2,6±0,4# 3 27,0±2,8* 9,2±0,8# 1,0±0,4*# 0,6±0,2*# 1,6±0,4# 4 18,8±1,3* 3,2±0,4*# 1,0±0,4*# 1,0±0,5*# 1,2±0,4*# 5 27,2±2,1*# 5,6±0,5*# 0 1,4±0,4*# 1,6±0,2*# * - различия являются достоверными относительно интактных животных при р≤0,05 # - различия являются достоверными относительно грандаксина (0,04 мг/кг) при р≤0,05

Изобретение относится к медицине, а именно к новым аминокислотным производным 3,4-диметоксифенилэтиламина 1-4, обладающим анксиолитической активностью и соответствующим общей формуле (1-4).

В формуле R представляет собой

НХ представляет собой (СООН)₂ (1-4); Y=1 (1,2); Y=3 (3); Y=0 (4). 1 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Аминокислотные производные 3,4-диметоксифенилэтиламина 1-4 общей формулы

где R:




HX: (COOH)₂ (1, 2, 3, 4);
Y=1 (1, 2); Y=3 (3); Y=0 (4).

2. Аминокислотные производные по п.1, характеризующиеся тем, что обладают анксиолитической активностью.