Способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина Российский патент 2023 года по МПК C07J53/00 C07J63/00 A61K31/56 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения 3-ацетата-28-малеата бетулина.

3-Ацетат-28-малеат бетулина-3β-ацетокси-28-малеатокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром уксусной и малеиновой кислот бетулина.

3-Ацетат-28-малеат бетулина (С₃₆Н₅₄О₆) и другие сложные эфиры бетулина, содержащие остатки биологически активных ароматических и алифатических дикарбоновых кислот обладают широким спектром биологической активности и представляют интерес для химико-фармацевтической промышленности в качестве гепаторотекторов, противовоспалительных, противоязвенных и иммуномодулирующих веществ [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С.215-223; Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Крачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39, №8. С. 9-12; US 6642217, опубл. 04.11.2003; Воробьева О.А., Малыгина Д.С., Грубова Е.В., Мельникова Н.Б. Производные бетулина. Биологическая активность и повышение растворимости // Химия растительного сырья. 2019. №4. С.407-430.].

Известно, что сложные эфиры бетулина, содержащие остатки алифатических и ароматических кислот, получают обработкой бетулина ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.

Известен способ получения 3,28-дималеата бетулина ацилированием бетулина малеиновым ангидридом в среде 1-метил-1-пироллидинона при температуре 70°С в течение 48 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Выделяют 3,28-дималеат бетулина разбавлением реакционной массы водой при рН 2 и перемешиванием до образования осадка. Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1% водным раствором соляной кислоты и высушивают. Выход 3,28-дималеат бетулина составляет 90,1%.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (48 часов);

- использование в процессе ацилирования дорогих и дефицитных реактивов - 1-метил-1-пирролидинона и малеинового ангидрида.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения 28-малеата бетулина заключающийся в ацилировании бетулина малеиновым ангидридом при перемешивании в хлороформе в течение 40 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Реакцию проводят при комнатной температуре. По истечении заданного времени реакционную массу разбавляют 3% соляной кислотой, отделяют органическую часть, водный раствор экстрагируют в делительной воронке три раза хлороформом. Затем органические растворы (хлороформа) объединяют. Полученный органический раствор два раза промывают 3% соляной кислотой, отделяют от водной фазы и сушат безводным сульфатом натрия. После выпаривиния хлороформа полученный сухой остаток перекристаллизовывают используя смесь тетрагидрофуран - гексан. Выход 28-малеата бетулина составил 75,2%.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (40 часов);

- многостадийность и сложность процесса обработки и выделения целевого продукта;

- использование токсичных химикатов - хлороформа и малеинового ангидрида.

Задача изобретения - оптимизировать способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.

Технический результат изобретения - упрощен способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина за счет сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения 3-ацетата-28-малеата бетулина ацилированием 3-ацетата бетулина, согласно изобретению, ацилирование проводят сплавлением 3-ацетата бетулина с малеиновой кислотой при температуре 190-200°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении 3-ацетата бетулина и малеиновой кислоты равном 1,0:1,5 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента малеиновой кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления 3-ацетата бетулина с малеиновой кислотой при соотношении реагентов 1,0:1,5;

- условия ацилирования: температура 190-200°С, продолжительность сплавления 5-7 минуты;

- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола. Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.

3-Ацетат бетулина получен известным методом [Ruzicka L., Lamberton А.Н., Christie C.W. Zur kenntnis der triterpene oxidation des betulin-mono-acetates mit chromtrioxyd zu sauren redukton // Helv. Chim. Acta. 1938. V. 21, P. 1706-1717]

Способ поясняется конкретными примерами.

Пример 1. В круглодонную двугорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, помещают 4,84 г (0,01 моль) 3-ацетата бетулина, 1,74 г (0,015 моль) малеиновой кислоты. Полученную смесь нагревают на масляной бане при перемешивании до расплавления и выдерживают при температуре 190°С в течение 7 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации.

Выход 3-ацетата-28-малеата бетулина составил 4,9 г (84,0%). Т_пл 142-143°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.

В небольшую фарфоровую чашку или кварцевый стаканчик помещают 0,48 г (1 ммоль) 3-ацетата бетулина и 0,23 г (2 ммоль) малеиновой кислоты и тщательно перемешивают. Нагревают полученную смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 195-200°С в течение 5 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученную стеклообразную массу перекристаллизовывают из этанола. Выход 3-ацетата-28-малеата бетулина составил 0,47 г (81,0%). Т_пл 141-143°С.

Структурная формула, состав и чистота 3-ацетата-28-малеата бетулина подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК и ЯМР спектроскопии.

Таким образом, предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения 3-ацетата-28-малеата бетулина, повышена его экономическая эффективность за счет резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.

Изобретение относится к способу получения 3-ацетата-28-малеата бетулина - биологически активного вещества, проявляющего гепатопротекторную, антигрибковую и антидрожжевую активность. 3-Ацетат-28-малеат бетулина получают сплавлением 3-ацетата бетулина с малеиновой кислотой при соотношении реагентов 1,0:1,5-2,0, при температуре 190-200°С в течение 5-7 минут. Технический результат: разработан новый способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина, который позволяет упростить процесс, повысить его эффективность за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.

Способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина формулы

ацилированием 3-ацетата бетулина, отличающийся тем, в качестве ацилируюшего агента используют малеиновую кислоту, при этом ацилирование 3-ацетата бетулина проводят сплавлением с малеиновой кислотой при температуре 190-200°С в течение 5-7 минут при мольном соотношении 3-ацетата бетулина и малеиновой кислоты, равном 1,0:1,5-2,0, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.