СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-О-ФТАЛАТА АЛЛОБЕТУЛИНА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/56 C07J63/00 C07J53/00 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается получения 3-O-фталата аллобетулина.

3-O-фталат аллобетулина (3-фталат-19β,28-эпоксиолеанан) является сложным эфиром фталевой кислоты и аллобетулина.

Известно, что эфиры аллобетулина, содержащие остатки биоактивных ароматических кислот, представляют интерес в качестве гепатопротекторов, противовоспалительных, противоязвенных и иммуномодулирующих веществ [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. "Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулоновой кислоты и аллобетулина." Химико-фармацевтический журнал. - 2005. Т.39. №8. С.9-12.; Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. "Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность." Химия в интересах устойчивого развития. - 2005. №13. С.1-30].

Известно, что эфиры тритерпеноидов лупановой группы (бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина), содержащие остатки ароматических кислот, получают взаимодействием тритерпеновых спиртов с ангидридами и хлорангидридами ароматических кислот в пиридине [Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Поройков В.В. и др. "Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность." Биоорганическая химия. - 2000. Т.26. №3. С.215-223]. Для получения эфиров аллобетулина используют аллобетулин, который получают известным способом [RU 2174126 от 27.09.2001].

Недостатками известного способа получения производных аллобетулина с ароматическими кислотами являются: во-первых, их многостадийность. Первой стадией является превращение бетулина в аллобетулин, его выделение из реакционной массы и перекристаллизация. Вторая стадия - взаимодействие полученного аллобетулина с ангидридами или хлорангидридами ароматических кислот в пиридине. Во-вторых, использование дорогостоящих и токсичных химикатов - пиридина и хлорангидридов ароматических кислот. В-третьих, низкий выход целевого продукта как следствие многостадийности процесса.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения ароматических эфиров аллобетулина взаимодействием аллобетулина с янтарным и фталевым ангидридом в пиридине [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т. и др. "Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулоновой кислоты и аллобетулина." Химико-фармацевтический журнал. - 2005. Т.39. №8. С.9-12].

Известный способ имеет следующие недостатки:

- двухстадийность процесса, так как сам аллобетулин необходимо предварительно получить из бетулина;

- использование токсичного реактива - пиридина;

- длительность всего процесса получения эфиров аллобетулина и низкий выход получаемых продуктов.

Техническим результатом изобретения является упрощение технологии за счет сокращения стадий процесса и повышение выхода целевого продукта.

Технический результат достигается тем, что в предлагаемом способе 3-О-фталат аллобетулина получают непосредственно из бетулина при кипячении бетулина с фталевым ангидридом в 1,4-диоксане в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты в течение 8-10 часов с последующим выделением целевого продукта.

Сопоставительный анализ изобретения с прототипом показывает, что отличительными от прототипа признаками являются:

- 3-О-фталат аллобетулина получают непосредственно из бетулина в одну стадию при взаимодействии бетулина с фталевым ангидридом, при этом одновременно происходит процесс изомеризации бетулина в аллобетулин и конденсация последнего с фталевым ангидридом;

- процесс превращения бетулина в 3-О-фталат аллобетулина осуществляют в 1,4-диоксане в присутствии ортофосфорной кислоты.

Благодаря данным отличительным признакам процесс получения 3-О-фталата аллобетулина осуществляют в одну стадию, при этом упрощается технология процесса, уменьшаются затраты на его производство, исключается использование токсичного пиридина и увеличивается выход целевого продукта.

Способ осуществляют следующим образом.

В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, загружают диоксан, бетулин, фталевый ангидрид и ортофосфорную кислоту. Полученную смесь кипятят в течение нескольких часов. Затем реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой на фильтре, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Структурная формула и состав полученного 3-О-фталата аллобетулина подтверждены с использованием физико-химических методов: тонкослойной хроматографии, элементного анализа, ИК-спектроскопии, ЯМР спектрометрии. В Н¹-ЯМР (CDCl₃) спектре 3-О-фталата аллобетулина (рис.1) отсутствуют сигналы двух протонов концевой двойной связи при 4,71 м.д. и 4,59 м.д., характерные для всех производных бетулина, что свидетельствует о изомеризации бетулина в аллобетулин. Одновременно с этим в области 7,51-7,96 м.д. появляются сигналы протонов, характерные для ароматического кольца.

В ЯМР ¹³С спектре 3-О-фталата аллобетулина (рис.2) сигналы вторичных и четвертичных атомов углерода направлены вверх, а первичных и третичных - вниз. Как видно из рис.2, в ЯМР спектре присутствуют сигналы всех 38 атомов углерода - 3-О-фталата аллобетулина. В области 128,87; 130,12; 130,48; 130,78; 131,81; 133,56 м.д. присутствуют сигналы шести атомов углерода, входящих в ароматическое кольцо. В области 168,05 и 170,47 м.д. - сигналы атомов углерода соответственно при эфирной и карбоксильной группах.

Способ получения 3-О-фталата аллобетулина подтверждается конкретным примером.

Пример. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, загружают 4,42 г (0,01 моль) бетулина, 90 мл 1,4-диоксана и 2,22 г (0,015 моль) фталевого ангидрида, добавляют 60 г ортофосфорной кислоты и кипятят в течение 8-10 часов реакции. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 200 мл воды, продукт отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход 3-О-фталата аллобетулина составил 5,6 г (95%).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать 3-О-фталат аллобетулина непосредственно из бетулина в одну стадию, что существенно увеличивает выход целевого продукта, сокращает продолжительность процесса, исключает использование вредного и токсичного пиридина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения 3-О-фталата аллобетулина, который может найти применение как биологически активное средство, путем кипячения бетулина с фталевым ангидридом в 1,4-диоксане в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты в одну стадию с высоким выходом. 2 ил., 1 пр.

Способ получения 3-О-фталата аллобетулина, заключающийся в кипячении бетулина с фталевым ангидридом в 1,4-диоксане в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты в течение 8-10 ч с последующим выделением целевого продукта.