СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУКЦИНАТА АЛЛОБЕТУЛИНА Российский патент 2018 года по МПК C07J63/00 C07J71/00 C07J75/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения сукцината аллобетулина.

Сукцинат аллобетулина - 19β,28-эпокси-олеанан-3β-сукцинат (I) является сложным эфиром янтарной кислоты и аллобетулина.

Сукцинат аллобетулина (C₃₄H₅₄O₅) - биологически активное вещество, представляющее интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39, №8. С. 9-12; US 6642217, опубл. 04.11.2003].

Известно, что сложные эфиры аллобетулина, содержащие остатки органических кислот, получают обработкой аллобетулина ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в безводном органическом растворителе.

Известен способ получения сукцината аллобетулина ацилированием аллобетулина янтарным ангидридом в присутствии имидазола при кипячении в хлористом метилене в течение 24 ч [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Сукцинат аллобетулина выделяют после добавления к реакционной массе насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстракции хлористым метиленом, сушки экстракта безводным сульфатом натрия, отгонки растворителя. Полученный сукцинат аллобетулина затем очищают в процессе его перемешивания в 3%-ной соляной кислоте в течение 12 ч. В результате получают сукцинат аллобетулина с выходом от 78,7% и температурой плавления 258,1-259,5°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (24 ч);

- сложный и длительный процесс очистки сукцината аллобетулина;

- использование дорогих и дефицитных реактивов - имидазола и янтарного ангидрида.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения сукцината аллобетулина кипячением аллобетулина с янтарным ангидридом в безводном пиридине в колбе с обратным холодильником в течение 15 ч [Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39, №8. С. 9-12].

Сукцинат аллобетулина выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, отделением осадка фильтрованием, промывкой на фильтре водой и сушкой. Очистку полученного сукцината аллобетулина проводят растворением его в хлороформе с последующим пропусканием через слой оксида алюминия толщиной 1 см. В результате после упаривания хлороформа в вакууме получают сукцинат аллобетулина с выходом 95% и температурой плавления 245-248°С.

Недостатками данного способа являются:

- длительность процесса ацилирования (15 ч);

- сложный процесс выделения сукцината аллобетулина;

- использование токсичного пиридина.

Задача изобретения - разработать новый способ получения сукцината аллобетулина, упростив процесс его получения и исключив дорогие и токсичные реагенты.

Технический результат изобретения - разработан новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты.

Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения сукцината аллобетулина ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, согласно изобретению в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 мин при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.

Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:

- использование в качестве ацилирующего агента янтарной кислоты;

- проведение ацилирования методом сплавления аллобетулина с янтарной кислотой при соотношении реагентов 1:2;

- условия ацилирования: температура 220-230°С, продолжительность сплавления 3-5 мин;

- очистка целевого продукта кипячением в хлороформе, затем кипячением с активированным углем.

Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения сукцината аллобетулина, значительно сократив продолжительность процесса, а также исключить дорогие и токсичные реагенты.

Способ поясняется конкретными примерами.

Пример 1. В грушевидную двугорлую кварцевую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, помещают 2,21 г (5 ммоль) аллобетулина, 1,18 г (10 ммоль) янтарной кислоты (мольное соотношение 1:2). Полученную смесь нагревают на масляной бане до расплавления и выдерживают при температуре 220°С в течение 5 мин. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл хлороформа, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем в горячий раствор добавляют активированный уголь, еще кипятят 5 мин, охлаждают и пропускают через слой оксида алюминия высотой 4 см. Полученный раствор упаривают в вакууме на ротационном испарителе. Выход сукцината аллобетулина составил 2,4 г (89%). Т_пл 257-259°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.

В небольшую кварцевую пробирку, снабженную термометром, помещают 0,884 г (2 ммоль) аллобетулина и 0,472 г (4 ммоль) янтарной кислоты (мольное соотношение 1:2). Нагревают смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 230°С в течение 3 мин. Выделение целевого продукта проводят аналогично примеру 1. Выход сукцината аллобетулина составил 0,94 г (87%). Т_пл 256-258°С.

Структурная формула, состав и чистота сукцината аллобетулина подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Таким образом, предложен новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты.

Изобретение относится к способу получения сукцината аллобетулина формулы:

ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия. Технический результат изобретения: разработан новый способ получения сукцината аллобетулина, в котором сокращена продолжительность процесса получения, исключены дорогие и токсичные реагенты. 2 пр.

Способ получения сукцината аллобетулина формулы:

ацилированием аллобетулина с очисткой целевого продукта растворением в хлороформе и пропусканием через колонку с оксидом алюминия, отличающийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением аллобетулина с янтарной кислотой при температуре 220-230°С в течение 3-5 минут при мольном соотношении аллобетулина и янтарной кислоты, равном 1:2, причем после очистки кипячением в хлороформе целевой продукт кипятят с активированным углем, а затем пропускают через оксид алюминия.