4-ИМИНОМЕТИЛ-3-(7-АЦЕТОКСИХРОМОН-3-ИЛ) БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2010 года по МПК C07D311/22 A61K31/352 A61P31/04 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы новые препараты, обладающие антибактериальной активностью.

Заявляемое соединение относится к новым производным хромона, в частности к 3-арилиминометилхромонам общей формулы:

Приводимое в заявке производное хромона получено впервые. Сведения о фармакологических свойствах данного соединения в литературе отсутствуют. Ближайшим структурным аналогом является 3-(4-метоксифенилиминометил) хромон [Arpan Kumar Baruah, Dipak Prajapati, Jagir Singh Sandhy. Tetrahedron. - 1988. - Vol.44, №4. - P.1241-1246]:

Ближайшим аналогом по действию является 7-ацетокси-3-(n-бромфенил) иминометилхромон [Патент РФ на изобретение №2186777, C07D 311/22, А61К 31/352, А61Р 31/04. 7-Ацетокси-3-(n-бромфенил)-иминометилхромон, обладающий антибактериальной активностью. Икоева Л.П., Хаева О.Э., Люткин Н.И. Заявка №2000131803. Заявлено 18.12.2000; Опубл. 10.02.2002; 6 с.].

Целью изобретения является синтез нового производного хромона, обладающего более выраженной антибактериальной активностью.

Поставленная цель достигнута синтезом соединения следующей формулы:

полученное конденсацией 7-ацетоксихромон-3-альдегида с n-аминобензойной кислотой.

Пример. 4-иминометил-3-(7-ацетоксихромон-3-ил) бензойная кислота. 2,32 г (0,01М) 7-ацетоксихромон-3-альдегида и 1,32 г (0,01М) n-аминобезойной кислоты растворили в 80 мл безводного толуола и прибавили 10 мг толуол-n-сульфокислоты. Реакционную смесь нагревали в течение 50 мин при 80 С. После охлаждения реакционной смеси, выпавший осадок отфильтровывают, промывают и сушат. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси толуол - петролейный эфир. Выход продукта 93,5% от теоретического. Светло-желтый кристаллический порошок. Т_пл.=249-251°C.

Найдено, %: С 64,98; Н 3,70; N 3,99. C₁₉H₁₃NO₆

Вычислено, %: С 65,02; Н 3,58; N 4,08. М.М.=351.

ИК спектр (вазелиновое масло): 1642 см^-1, 1605 см^-1, 1565 см^-1, 750 см^-1.

ПМР спектр (CDCl₃): 9,07 м.д., 8,82 м.д., 8,33 м.д., 7,56 м.д., 7,49 м.д.

Исследования биологической активности проводились в лаборатории микробиологии при кафедре биотехнологии Горского ГАУ. Антибактериальную активность соединения изучали методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде (мясопептонный бульон) [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Медгиз, 1959. - С.109-111, 454-460]. Соединение испытывалось в дозе 10-320 мкг/мл, что позволило выявить минимальные бактериостатические концентрации. Эксперимент проводили на 5-тест-культурах, перечисленных в таблице. Влияние вещества на рост бактерий определяли по степени мутности раствора. Эталонный препарат (норсульфазол) предложен как препарат сравнения при исследовании антибактериальной активности. Результаты опыта представлены в таблице.

Определение острой токсичности и расчеты LD₅₀ осуществляли по методу Кербера. Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл исследуемого вещества, приготовленного с добавлением 1-2 капель Твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что LD₅₀ исследуемого вещества составляет 1590 мг/мл, а следовательно, данное соединение относится к классу практически нетоксичных соединений.

Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемое соединение обладает выраженным антибактериальным действием по отношению к стафилококкам и спорообразующим бактериям, являясь при этом практически нетоксичным. Все вышеизложенное свидетельствует о целесообразности дальнейших биологических исследований данного вещества с целью создания эффективного лекарственного препарата.

Таблица Результаты изучения антибактериальной активности 4-иминометил-3-(7-ацетоксихромон-3-ил) бензойной кислоты Соединение Концентрация, мкг/мл Стафилококки Споровые St.aureus 209Р St.aureus Макаров Вас. Subt. L-2 Вас. Antrac. 1 Вас. Antrac. 96 4-Иминометил-3-(7-ацетоксихромон-3-ил) бензойная кислота 320 + + + + + 160 + + + + + 80 + + + + + 40 + + + + + 20 + + + - + 10 + - - - + Норсульфазол (эталон) 320 + + + + + 160 + + + + + 80 + + + + + 40 + + + + + 20 - - - - - 10 - - - - -

Изобретение относится к новому биологически активному производному хромона, а именно к 4-иминометил-3-(7-ацетоксихромон-3-ил) бензойной кислоте формулы:

обладающей антибактериальной активностью, на основании которого может быть создан новый эффективный лекарственный препарат, с низкой токсичностью. 1 табл.

4-Иминометил-3-(7-ацетоксихромон-3-ил) бензойная кислота формулы

обладающая антибактериальной активностью.