4-((2-АРИЛ-2,4-ДИГИДРОКСИ-5-ОКСО-3-(3-ОКСО-3,4-ДИГИДРОХИНОКСАЛИН-2-ИЛ)-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-1-ИЛ)АМИНО)БЕНЗОЙНЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2020 года по МПК C07D403/04 A61K31/4985 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 4-((2-арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойным кислотам формулы (I):

Ar=4-Me-C₆H₄ (а); Ar=4-Br-С₆Н₄ (б); Ar=4-NO₂-C₆H₄ (в)

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами (табл. 1).

Аналогом по структуре заявляемому ряду соединений являются 2-арил-N-[2,4-дигидрокси-5-оксо-3-3-оксо-4Н-хиноксалин2-ил)пиррол-1-ил]-бензамиды [И.В. Машевская, P.P. Махмудов, Л.В. Куслина, И.Г. Мокрушин, С.И. Шуров, А.Н. Масливец. Синтез и анальгетическая активность продуктов взаимодействия 3-ароилпирроло[1,2-а]-хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с гидразидами бензойных кислот // Хим-фарм. журн. 2011. Т. 45. №11. С. 12-15] формулы:

Ar=Ph, p-MeC₆H₄, p-NO₂C₆H₄, R₁=H, ОН, R₂=Н, NO₂

Эталоном сравнения выбран метамизол натрия формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных замещенных хиноксалинил-1Н-пирролиламино)бензойных кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением ряда 4-((2-арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойных кислот, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения Ia-в синтезируют взаимодействием 3-ароилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов с 4-гидразинилбензойной кислотой в среде безводного диоксана при 25°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

где: Ar=4-Me-C₆H₄ (а); Ar=4-Br-С₆Н₄ (б); Ar=4-NO₂-C₆H₄ (в)

Пример 1. Получение соединения Ia.

4-(2,4-Дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2-п-толил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойная кислота (Ia).

К раствору 3.33 г (1.0 ммоль) 3-(4-толил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в 30 мл сухого диоксана добавляли раствор 1,52 г (1.0 ммоль) 4-гидразинилбензойной кислоты в 20 мл сухого диоксана, перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, удаляли растворитель, остаток промывали горячим этилацетатом. Выход 3.92 г (81%), Тпл = 213-215°С. Найдено, %: С 64.48; Н 4.19; N 11.53. C₂₆H₂₀N₄O₆. Вычислено, %: С 64.46; Н 4.16; N 11.56. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3306, 3201 (ОН, NH), 1692 (NC=О_пиррол, СОО), 1664 (NC=О_{хиноксалин}). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 2.41 с. (3Н, СН₃), 5.88 с. (ОН_спирт), 6.44-7.80 гр.с. (13Н, 3С₆Н₄+NH), 10.95 с. (1Н, NH), 11.96 с. (1H, ОН_енол), 12.00-12.70 уш.с. (1H, СООН).

Полученное соединение IIa представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, ацетонитриле, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 2. Получение соединения Iб.

2-(4-Бромфенил)-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойная кислота (Iб).

К раствору 3.97 г (1.0 ммоль) 3-(4-нитробензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в 30 мл сухого диоксана добавляли раствор 1.52 г (1.0 ммоль) 4-гидразинилбензойной кислоты в 20 мл сухого диоксана, перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, удаляли растворитель, остаток промывали горячим этилацетатом. Выход 3.35 г (76%). Т_пл=240-241°С. Найдено, %: С 54.66; Н 3.11; N 14.54. C₂₅H₁₇N₄O₆Br. Вычислено, %: С 54.68; Н 3.10; N 14.57. ИК спектр (вазелиновое масло), ν, см^-1: 3317, 3229 (ОН, NH), 1703 (NC=О_пиррол, COO), 1662 (NC=О_{хиноксалин}). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 6.41-7.54 гр.с. (14Н, 3С₆Н₄+OH+NH), 10.57 с. (1Н, NH), 11.55 с. (1Н, ОН_енол), 12.00-12.70 уш.с. (1Н, COOH).

Полученное соединение Iб представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, ацетонитриле, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 3. Получения соединения Iв.

4-(2,4-Дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2-(4-нитрофенил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойная кислота (Iв).

К раствору 4.43 г (1.0 ммоль) 3-п-нитробензоилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона в 30 мл сухого диоксана добавляли раствор 1.52 г (1.0 ммоль) 4-гидразинилбензойной кислоты в 20 мл сухого диоксана, перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, удаляли растворитель, остаток промывали горячим этилацетатом. Выход 3.56 г (69%), т.пл. 251-253°С. Найдено, %: С 58.23; Н 3.31; N 13.56. C₂₅H₁₇N₅O₈. Вычислено, %: С 58.25; Н 3.33; N 13.59. ИК спектр (ФСМ-120, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3317, 3229 (ОН, NH), 1703 (NC=О_пиррол, СОО), 1662 (NC=О_{хиноксалин}). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker АМ-400 [рабочая частота 400 МГц] в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. δ, м.д.): 6.41-7.54 гр.с. (14Н, 3С₆Н₄+OH+NH), 10.57 с. (1H, NH), 11.55 с. (1H, ОН_енол), 12.00-12.70 уш.с. (1H, СООН).

Пример 4. Изучение биологической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (Ia-в) проводили методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953., 385-393). Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве стандартного препарата использовали метамизолом натрия (анальгин) [М.Д. Машковский Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2010. - с. 164]. Результаты эксперимента представлены в таблице 1.

Препарат сравнения - метамизол натрия (93 мг/кг).

Изобретение относится к 4-((2-арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойным кислотам указанной ниже общей формулы, где Ar = 4-Ме-С₆Н₄ (а) и Ar = 4-NO₂-C₆H₄ (в). Соединения обладают анальгетической активностью. 1 табл., 4 пр.

4-((2-Арил-2,4-дигидрокси-5-оксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)амино)бензойные кислоты общей формулы

,

где Ar = 4-Me-C₆H₄ (a); Ar = 4-NO₂-C₆H₄ (в), обладающие анальгетической активностью.