ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(6`-МЕТОКСИХРОМОНИЛ-3`)-2-АЦЕТИЛПРОПЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1995 года по МПК C07D311/22 A61K31/35 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие антиаллергической активностью.

Заявляемые соединения относятся к новым производным хромона, а именно к амидам и эфирам 3-(хромонил-3^l)-2-ацетилпропен-2-карбоновой кислоты формулы

где I R ОС₂Н₅
II R=-
Заявляемые соединения, их свойства и биологическая активность в литературе не описаны.

Ближайшими аналогами по структуре и действию к заявляемым соединениям являются лекарственный препарат кромогликат натрия (интал) динатриевая соль 1,3-бис-(2-карбоксихроменил-5-окси)-2-оксипропа- на, обладающий антиаллергической активностью [1]

Целью изобретения является получение новых производных хромона, обладающих более выраженной, по сравнению с прототипом инталом, антиаллергической активностью.

Поставленная цель достигнута синтезом соединений формулы

где I R COC₂H₅
II R- которые получены конденсацией 6-метоксихромон-3-альдегида с этиловым эфиром или о-метиланилидом ацетоуксусной кислоты.

П р и м е р 1. Этиловый эфир 3-(6^l-метоксихромонил-3^l)-2-ацетилпропен-2-карбо- новой кислоты.

К раствору 2,04 г 6-метоксихромон-3-альдегида в 15 мл сухого пиридина по каплям добавляют 1,26 мл (0,01 моль) свежеперегнанного ацетоуксусного эфира. Смесь нагревают на водяной бане при температуре 60^оС в течении 2,5 ч, после чего охлаждают и выливают в воду со льдом, подкисленную соляной кислотой. Осадок отфильтровывают и после перекристаллизации из толуола получают 2,15 г белого кристаллического порошка. Выход 68% от теоретического. Т.пл. 206^оС.

Найдено, С 64,12; Н 4,82; О-
Вычислено, С 64,56; Н 5,06; О 30,38.

ИК-спектр, вазелиновое масло, 1740, 1700, 1635 (см^-1).

П р и м е р 2. о-Анизидид 3-(6^l-метоксихромонил-3^l)-2-ацетилпропен-2-карбоновой кислоты.

Смесь 2,04 г 5-метоксихромон-3-альдегида и 1,91 г о-анизидида ацетоуксусной кислоты растворяют в 20 мл сухого пиридина и нагревают на водяной бане 4 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду, подкисленную соляной кислотой, выпавший осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 2,75 г желтого порошка. Выход составил 73% от теоретического. Т.пл. 263^оС.

Найдено, С 69,62; Н 5,15; N 3,87
Вычислено, С 70,03; Н 5,04; N 3,71.

ИК-спектр, вазелиновое масло, 3300, 1700, 1675, 1645 (см^-1)
Исследования антиаллергического действия веществ проводили на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА), опосредованной антителами класса IgE [2] которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки антиаллергической активности соединений.

Сыворотку, содержащую специфические гомоцитотропные антитела, получали на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином (0,5 мкг) с гидроксидом алюминия (2,5 мг/мышь). Полученную сыворотку в разведении 1: 200 вводили внутрикожно в 6 выстриженных участков кожи спины белых крыс-самцов линии Wisar (160-180 г) в количестве 590 мкл. Через 24 ч крысам внутривенно вводили разрешающую дозу овальбумина (1 мг/кг) в 1 мл 0,5%-ного раствора красителя синего Эванса на физиологическом растворе. Спустя 30 мин крыс под эфиром наркозом декапитировали, кожу выворачивали, прокрашенные участки вырезали и экстрагировали краситель формамидом при 37^оС в течение 4 сут. Количество красителя в экстравазате определяли спектрофотометрически при 600 нм по калибровочному графику.

Исследуемые вещества вводили в дозе 10 мг/кг за 90 мин до разрешающей дозы антигена. В качестве объекта сравнения использовали антиаллергический препарат кромогликат натрия (интал), являющийся аналогом по структуре (производное хромона) и действию, и диазолин (аналог по сравнению [1] Кромогликат натрия вводили в дозе 50 мг/кг (в 5 раз большей, чем исследуемые вещества, так как в дозе 10 мг/кг выраженного антиаллергического действия он не проявил) внутрибрюшинно за 90 мин до разрешающей дозы. Контрольным крысам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Процент ингибирования реакции вычисляли по формуле А 100 A 100 где А процент ингибирования РПКА,
С мкг синего Эванса в участках кожи крыс, получавших препарат,
В мкг синего Эванса в участках кожи контрольных крыс.

Результаты опытов обработаны статистически [3] и приведены в таблице.

Определение острой токсичности и расчеты LD₅₀ осуществляли по методу Кербера [4] Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемых веществ, приготовленной с добавлением 1-2 капель Твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что LD₅₀ исследуемых веществ составляет более 1300 мг/кг, следовательно, данные соединения относятся к классу практически нетоксичных веществ.

Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемые соединения 1 и 2 обладают выраженным антиаллергическим действием, превышающим активность лекарственного препарата кромолина натрия, введенного в дозе в 5 раз большей по сравнению с дозами исследуемых соединений. Вещество 2 превосходит по активности диазолин.

Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов.

Использование в медицине для создания препарата, обладающего антиаллергической активностью. Сущность изобретения: продукт: производные 3-( 6′ -метоксихромонил- 3′ ) -2-ацетилпропан-2-карбоновой кислоты, а именно этиловый эфир 3-(6′- метоксихромонил-3′) -2-ацетилпропен-2-карбоновой кислоты. C₁₇H₁₆O₆. Т.пл. 206°C и о-анизид 3-(6′- метоксихромонил-3′) -2-ацетилпропен-2- карбоновой кислоты. C₂₂H₁₉NO₆. Т.пл. 263°С. Ингибируют реакции пассивной кожной анафилаксии на 32,2 52,9% Реагент 1: 6-метоксихромон-3-альдегид. Реагент 2: ацетоуксусный эфир или о-анизидид ацетоуксусной кислоты. Условия процесса в среде пиридина при нагревании. 1 табл.

Производные 3-( 6^′ -метоксихромонил- 3^′ )-2-ацетилпропен-2-карбоновой кислоты формулы

где R OC₂H₅ или

обладающие антиаллергической активностью.