ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛАМИДЫ -3-(4`-ОКСО- 4Н-1`-БЕНЗОПИРАНИЛ-3`)-ПРОПЕН -2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 1995 года по МПК C07D311/22 A61K31/35 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие антиаллергической активностью. Заявляемые соединения относятся к новым производным хромона, а именно к замещенным фениламидам 3-(4'-оксо-4Н-1'-бензопиранил-3')-пропен-2-кар- боновой кислоты формулы
где I R-COCH₃
II R-SO₂NH₂
III R-COOC₂H₅N(C₂H₅)₂
Заявляемые соединения, их свойства и биологическая активность в литературе не описаны.

Ближайшими аналогами по структуре и действию к заявляемым соединениям являются лекарственный препарат кромогликат натрия (интал)-динатриевая соль 1,3-бис-(2-карбоксихроменил-5-окси)-2-оксипропана, обладающий антиаллергической активностью [1]

Целью изобретения является получение новых производных хромона, обладающих более выраженной, по сравнению с прототипом инталом, антиаллергической активностью.

Поставленная цель достигнута синтезом соединений формулы
где I R-COCH₃
II R-SO₂NH₂
III R-COOC₂H₄N(C₂H₅)₂, которые получены в результате взаимодействия хлорангидрида 3-(4'-оксо-4Н-1'-бензопиранил-3')-пропан-2-карбоновой кислоты и замещенного ароматического амина.

П р и м е р 1. п-Ацетиланилид 3-(6'-метокси-4'-оксо-4Н-1'-бензпиранил-3')-пропен- 2-карбоновой кислоты (вещество 1).

К раствору 1,35 г (0,01 моль) п-аминоацетофенона в 10 мл сухого пиридина при перемешивании добавляют 2,7 г хлорангидрида соответствующей кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и оставляют на сутки. После разложения реакционной смеси подкисленной охлажденной водой, осадок отфильтровывают, сушат и переосаждают из ДМФА. Выход 2,25 г (62% от теоретического). Т.пл. 232-233^оС.

Найдено, C 68,92; H 4,53; N 3,92.

Вычислено, C 69,4; H 4,68; N 3,86.

ИК-спектр, вазелиновое масло; 3360, 1685, 1650, 980 (см^-1)
По аналогичной методике получены следующие производные: п-сульфаминоанилид 3-(6'-метокси-4'-оксо-4Н-1'-бензопиранил-3')- пропен-2-карбоновой кислоты (вещество 2). Выход 3,08 г (76% от теоретического). Т.пл. 273-275^оС.

Найдено, C 56,72; H 3,85; N 7,18.

Вычислено, C 57,00; H 4,00; N 7,00.

ИК-спектр (вазелиновое масло) и п-карбдиэтиламиноэтоксианилид 3-(6'-метокси-4'-оксо-4Н-1'-бензопиранил-3')-про-пен-2-карбоновой кислоты (вещество 3). Выход 2,69 г (58% от теоретического). Т.пл. 211-213^оС.

Найдено, C 67,80; H 5,72; N 6,15.

Вычислено, C 67,2; H 6,03; N 6,03.

ИК-спектр (вазелиновое масло) 1726, 1675, 1620, 1270 (см^-1).

Исследования антиаллергического действия веществ проводили на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА), опосредованной антителами класса NgE [2] которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки антиаллергической активности соединений.

Сыворотку, содержащую специфические гомоцитотропные антитела, получали на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином (0,5 мкг) с гидроксидом алюминия (2,5 мг/мышь). Полученную сыворотку в разведении 1: 200 вводили внутрикожно в 6 выстриженных участков кожи спины белых крыс-самцов линии Wisar (160-180 г) в количестве 50 мкл. Через 24 ч крысам внутривенно вводили разрешающую дозу овальбумина (1 мг/мышь) в 1 мл 0,5%-ного раствора красителя синего Эванса на физиологическом растворе. Спустя 30 мин крыс под эфирным наркозом декапитировали, кожу выворачивали, прокрашенные участки вырезали и экстрагировали краситель формамидом при 37^оС в течение 4 сут. Количество красителя в экстравазате определяли спектрофотометрически при 600 нм по калибровочному графику.

Исследуемые вещества вводили в дозе 10 мг/кг за 90 мин до разрешающей дозы антигена. В качестве объекта сравнения использовали антиаллергический препарат кромогликат натрия (интал), являющийся аналогом по структуре (производное хромона) и действию, и диазолин (аналог по действию) [1] Кромогликат натрия вводили в дозе 50 мг/кг (в 5 раз большей, чем исследуемые вещества, так как в дозе 10 мг/кг выраженного антиаллергического действия он не проявил) внутрибрюшинно за 90 мин до введения антигена. Диазолин вводили в дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно за 90 мин до введения антигена. Контрольным крысам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Процент ингибирования реакции вычисляли по формуле:
A= 100 где А процент ингибирования РПКА,
С мкг синего Эванса в участках кожи крыс, получивших препарат,
В мкг синего Эванса в участках кожи контрольных крыс.

Результаты опытов обработаны статистически [3] и приведены в таблице.

Определение острой токсичности и расчеты LD₅₀ осуществляли по методу Кербера [4] Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл суспензии исследуемых веществ, приготовленной с добавлением 1-2 капель Твина-80. На каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что LD₅₀ исследуемых веществ составляет более 1300 мг/кг, следовательно, данные вещества относятся к классу практически нетоксичных веществ.

Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемые соединения 1,2 и 3 обладает выраженным антиаллергическим действием, превышающим активность лекарственных препаратов кромолина натрия и диазолина. Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данных веществ с целью создания эффективных лекарственных препаратов.

Использование: в медицине для создания препарата, обладающего антиаллергической активностью. Сущность изобретения продуктзамещенные фениламиды 3-( 4′ оксо 4′ 1′ бензопиранил- 3′ )-пропен-2-карбоновой кислоты ф-лы I, где R 1. COCH₃ 2. SO₂NH₂ 3. COOC₂H₄N(C₂H₅)₂. Т.пл. 232-233°С, 273-275°С, 211-213°С. Соединения ф-лы I ингибируют реакцией пассивной кожной анафилаксии на 57,3 76,1% и превосходят интал. Структура соединения ф-лы I

Замещенные фениламиды 3-(4'-оксо-4H-1'-бензопиранил-3')-пропен-2-карбоновой кислоты общей формулы

где R COCH₃, SO₂NH₂ или COOC₂H₄ N(C₂H₅)₂-группа,
обладающие антиаллергической активностью.