ЗАМЕЩЕННЫЕ 8-СУЛЬФОНИЛ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ГАММА-КАРБОЛИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2010 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P25/18 A61P25/22 A61P25/28 A61P25/24 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Данное изобретение относится к новым замещенным 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-γ-карболинам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, которые являются лигандами с широким спектром одновременной активности в отношении альфа адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов, имидазолиновых рецепторов, сигма рецепторов, норэпинефриновых рецепторов и серотониновых рецепторов. Соединения могут найти применение при лечении и/или предупреждении болезней и патологических состояний ЦНС, таких как тревожные расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенеративные заболевания, депрессия. В соединениях общей формулы 1

R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; C₁-С₃алкила, необязательно замещенного фенилом; С₁-С₄алкилоксикарбонила;

R2 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, C₁-С₃алкила, необязательно замещенного фенилом, пиридин-(3- или 4-ил)ом, (6-метилпиридин-3-ил)ом; C₁-С₃алкенила, замещенного фенилом; или необязательно замещенного фенилсульфонила; R3 представляет собой необязательно замещенный атомами галогена фенил, шестичленный ароматический азагетероциклил, моно- или ди-С₁-С₃алкиламиногруппу, фениламиногруппу, необязательно замещенную по фенильному кольцу атомами галоида, или насыщенный шестичленный азагетероциклил, содержащий дополнительный атом азота, замещенный C₁-С₃алкилом. 10 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл.

1. Замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли,

где R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; C₁-С₃алкила, необязательно замещенного фенилом; С₁-С₄алкилоксикарбонила;
R2 представляет собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, C₁-С₃алкила, необязательно замещенного фенилом, пиридин-(3- или 4-ил)ом, (6-метилпиридин-3-ил)ом; C₁-С₃алкенила, замещенного фенилом; или необязательно замещенного фенилсульфонила;
R3 представляет собой необязательно замещенный атомами галогена фенил, шестичленный ароматический азагетероциклил, моно- или ди-С₁-С₃алкил, аминогруппу, фениламиногруппу, необязательно замещенную по фенильному кольцу атомами галоида, или насыщенный шестичленный азагетероциклил, содержащий дополнительный атом азота, замещенный C₁-С₃алкилом.

2. Соединения по п.1, представляющие собой 8-арилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-γ-карболины общей формулы 1.1 и амиды 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли,

где Rl и R2 имеют указанные выше значения;
Ar представляет собой необязательно замещенный галоидом фенил или азагетероциклил;
R4 и R5 необязательно одинаковые заместители, представляющие собой водород, необязательно замещенный C₁-С₃алкил, необязательно замещенный фенил при условии, что R4 и R5 не могут одновременно означать водород или R4 и R5 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный шестичленный азагетероциклил, содержащий дополнительный атом азота, замещенный C₁-С₃алкилом.

3. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные 8-фенилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-γ-карболины общей формулы 1.1.1 и замещенные фениламиды 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты общей формулы 1.2.1 или их фармацевтически приемлемые соли,

где R6 и R7 необязательно одинаковые водород или метил;
R8 представляет собой водород, хлор или фтор.

4. Соединения по п.3, представляющие собой: 2-метил-8-фенилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-γ-карболин 1.1.1(1), 2-метил-8-(3-хлорфенил)сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-γ-карболин 1.1.1(2), 2-метил-8-(3-фторфенил)сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-γ-карболин 1.1.1(3), 2,5-диметил-8-фенилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-γ-карболин 1.1.1(4), 2,5-диметил-8-(3-хлорфенил)сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин 1.1.1(5), 2,5-диметил-8-(3-фторфенил)сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин 1.1.1(6), 5-метил-8-фенилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин 1.1.1(7), 5-метил-8-(3-хлорфенил)сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин 1.1.1(8), 5-метил-8-(3-фторфенил)сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин 1.1.1(9), 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты фениламид 1.2.1(1), 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты 3-хлорфениламид 1.2.1(2), 2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты 3-фторфениламид 1.2.1(3), 2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты фениламид 1.2.1(4), 2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты 3-хлорфениламид 1.2.1(5), 2,5-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты 3-фторфениламид 1.2.1(6), 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты фениламид 1.2.1(7), 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты 3-хлорфениламид 1.2.1(8), 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислоты 3-фторфениламид 1.2.1(9) или их фармацевтически приемлемые соли,

5. Способ получения 8-арилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболинов общей формулы 1.1 по п.2 взаимодействием 8-бром-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболинов общей формулы 2 с сульфиновыми кислотами общей формулы 3 в присутствии одноиодистой меди, N,N'-диметилэтилендиамина и основания в среде апротонного растворителя:

где R1, R2 и Ar имеют указанные выше значения.

6. Способ получения 8-арилсульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболинов общей формулы 1.1 по п.2 взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфиновой кислоты общей формулы 4 с арилйодидами общей формулы 5 в присутствии одноиодистой меди, N,N'-диметилэтилендиамина и основания в среде апротонного растворителя:

где R1, R2 и Ar имеют указанные выше значения.

7. Способ получения амидов 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфокислот общей формулы 1.2 по п.2 взаимодействием 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболин-8-сульфохлоридов общей формулы 6 с аминами формулы 7 в присутствии основания,

где R1, R2, R4 и R5 имеют указанные выше значения.

8. Лиганды, обладающие одновременной активностью в отношении альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов, имидазолиновых рецепторов, сигма-рецепторов, норэпинефриновых рецепторов, серотониновых рецепторов, представляющие собой замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-γ-карболины общей формулы 1 по п.1 в виде свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей.

9. Лиганды, обладающие антагонистической активностью по отношению к серотониновым 5-НТ₆-рецепторам и представляющие собой замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-γ-карболины общей формулы 1 по п.1 в виде свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей.

10. Лиганд общей формулы 1 по пп.8 и 9 в виде свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей в качестве активного компонента для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая одновременной активностью в отношении альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов, имидазолиновых рецепторов, сигма-рецепторов, норэпинефриновых рецепторов и серотониновых рецепторов, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество лиганда общей формулы 1 по п.10 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ получения фармацевтической композиции по п.11, который заключается в смешении по крайней мере, одного лиганда по п.10 с инертным наполнителем и/или растворителем.

13. Лекарственное средство, обладающее одновременной активностью в отношении альфа-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых рецепторов, имидазолиновых рецепторов, сигма-рецепторов, норэпинефриновых рецепторов, серотониновых рецепторов, предназначенное для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав лиганд по п.10 или фармацевтическую композицию по п.11.

14. Способ лечения и/или предупреждения болезней и патологических состояний ЦНС путем введения фармацевтически эффективного количества активного компонента по п.10, или фармацевтической композиции по п.11, или лекарственного средства по п.13.

15. Способ по п.14 для лечения и/или предупреждения тревожных расстройств.

16. Способ по п.14 для лечения и/или предупреждения когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний.

17. Способ по п.14 для лечения и/или предупреждения психотических заболеваний.

18. Способ по п.14 для лечения и/или предупреждения депрессии.