Способ дифференцированного выбора фармакотерапии артериальной гипертензии на фоне дорсопатии у лиц операторских профессий Российский патент 2024 года по МПК G01N33/58 C12Q1/6827 C12Q1/686 C12Q1/6883 A61K31/4178 A61K31/4422 A61K31/5415 A61K31/196 A61P9/12 A61P29/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакогенетике, и может быть использовано для выбора лекарственных препаратов для лечения артериальной гипертензии на фоне хронического болевого синдрома у лиц операторских профессий с коморбидной патологией с учетом влияния на профессионально значимые функции.

Артериальная гипертензия (АГ) является распространенным сердечнососудистым заболеванием. Около 40% взрослого населения нашей страны страдают гипертонической болезнью [Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. Диагностика и лечение артериальной гипертонии // Системные гипертензии. 2019. Т. 16. №. 1. С. 6-31.]. Согласно действующим клиническим рекомендациям по лечению артериальной гипертензии у взрослых от 2022 г. [Найдено в интенет-сайт https://scardio.ru дата обращения 20.10.2023 г.] в терапии АГ в настоящее время используют 5 основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы АПФ (иАПФ), бета-адреноблокаторы (БАБ), диуретики, антагонисты кальция (АК), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) и дополнительные классы: агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР), альфа-адреноблокаторы.

Другой не менее частой патологией является боль в спине, которая объединяет широкий спектр нарушений состояния костных и мышечно-связочных структур позвоночника (дорсопатия), занимает второе место по частоте обращений за медицинской помощью [Симхес Ю.В., Вышлова И.А., Карпов С.М. Артериальная гипертензия и хроническая боль в спине // Российский журнал боли. 2019. Т. 17. - №. 1. - С. 57-59]. Согласно российским клиническим рекомендациям по лечению дегенеративных заболеваний позвоночника от 2022 года [Найдено в интенет- сайт https://cr.minzdrav.gov.ru дата обращения 20.10.2023 г.], фармакотерапия болевого синдрома включает прием лекарственных препаратов: нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), миорелаксантов, противоэпилептических препаратов, антидепрессантов. Сочетание у пациента артериальной гипертензии и болевого синдрома обуславливает необходимость комбинированной терапии. Однако, прием НПВП часто сопряжен с появлением нежелательных лекарственных реакций у пациентов с коморбидной патологией.

Отдельным аспектом изучения является лечение артериальной гипертензии и болевого синдрома у лиц операторских профессий, так как повышение артериального давления и выраженный болевой синдром могут повлечь за собой снижение внимания и развитие аварийных ситуаций в производственных условиях [Чернов Ю.Н., Батищева Г.А., Калюжная А.С. Безопасность назначения гипотензивных средств у лиц операторских профессий // Биомедицина. - 2006. - №. 3. - С. 130-131.]. Необходимо учитывать возможность влияния терапии на профессиональные функции, такие как зрительные, когнитивные, психомоторные, обуславливающие готовность к экстренным действиям. [Цфасман А.З. и др. Лекарственные средства и безопасность движения поездов. - 2011.]. К методам, отражающим динамику скорости нервных процессов, их переключение, уровень зрительно-моторной координации, общий уровень работоспособности и активности центральной нервной системы, что особенно важно для лиц операторских профессий, относится оценка характеристик зрительно-моторных реакций (ЗМР) [Игнатова Ю.П. и др. Зрительно-моторные реакции как индикатор функционального состояния центральной нервной системы // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2019. - №. 3. - С. 38-51.], оценка состояния вегетативной нервной системы с помощью показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) [Колюцкий А.К. и др. Исследование вариабельности сердечного ритма при анализе аритмий // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2001.-№.2.-С. 113-130.].

Актуальной проблемой является лечение коморбидных состояний у пациентов в условиях полипрагмазии. Особенно важно учитывать межлекарственное взаимодействие при назначении НПВП и гипотензивных препаратов. Известно, что биотрансформация большинства антигипертензивных и нестероидных противовоспалительных препаратов происходит в печени с участием изоферментов цитохрома Р-450 (CYP 3А4, CYP 2С9) для некоторых НПВП, например - Диклофенак, полиморфизм гена CYP 2С9 не влияет на эффективность [Сычев Д.А. и др. Изучение активности изоферментов цитохрома Р450 для прогнозирования межлекарственных взаимодействий лекарственных средств в условиях полипрагмазии // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2016. - №.2. - С. 4-11.].

Известен способ изучения метаболизма гипотензивных препаратов в зависимости от генетического полиморфизма [Боярко А.В. и др. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на эффективность применения Лозартана у пациентов с артериальной гипертензией I-II степеней // Фарматека. - 2021. - Т. 28. - №. 3. - С. 57-61] согласно которому, носительство полиморфных аллелей гена CYP2C9 ассоциируется с увеличением дозы Лозартана при проведении Лозартанового теста с определением концентрации Лозартана и его активного метаболита Е-3174 в моче в отличие от такового у пациентов, имеющих генотип CYP2C9*1/*1.

Авторы не рассматривали фармакологические эффекты терапии с учетом профессионально значимых функций у лиц операторских профессий в условиях полипрагмазии.

В настоящее время не существует алгоритма выбора схемы лечения артериальной гипертензии на фоне болевого синдрома у лиц операторских профессий на основе выявления у пациента генетических полиморфизмов ферментов биотрансформации с учетом влияния лекарственной терапии на профессионально значимые качества.

Задачей изобретения является разработка методов оценки улучшения профессионально значимых функций у лиц операторских профессий при фармакотерапии артериальной гипертензии на фоне болевого синдрома.

Предпосылкой для разработки способа послужило наблюдение за результатами лечения 14 лиц операторских профессий, проходивших стационарное лечение на клинической базе ВГМУ им. Н.Н. Бурденко ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» г. Воронеж». Курс лечения включал прием препарата Лозартан в дозировке 50 мг в сутки в таблетированной форме длительность приема - 20 дней, Мелоксикам в дозе 15 мг в таблетированной форме длительностью 20 дней. На 10 день фармакотерапии пациенты отметили улучшение общего состояния, снижение артериального давления. Эффективность гипотензивной терапии оценивали путем использования суточного мониторинга АД (СМАД). В качестве критерия эффективности обезболивания выполняли оценка интенсивности боли с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Однако у 8 пациентов из 14 появились жалобы на отсутствие концентрации внимания, заторможенность, в то время как у 6 пациентов эти жалобы отсутствовали.

Для оценки эффективности и безопасности фармакотерапии у лиц операторских профессий проводили психофизиологическое тестирование с оценкой простой зрительно-моторной реакции (ПЗМР), время которой у здоровых лиц составляет 140-160 мс и сложной зрительно-моторной реакции (СЗМР), время которой у здоровых лиц составляет 280-320 мс [Бойко И.М., Мосягин И.Г. Психофизиологическая безопасность полетов на Европейском Севере России // Архангельск: Изд-во Северного государственного медицинского университета. 2011. - С. 60]. Психофизиологическое тестирование проводили с помощью устройства «Психофизиолог». Проводили исследование функций вегетативной нервной системы с определением преобладающего тонуса нервной системы по величине SDNN - стандартное отклонение интервалов частоты сердечных сокращений, при значениях ниже 100 мс показатель расценивается, как неблагоприятный и ассоциирован с высоким риском сердечно-сосудистых событий [Shaffer F., Ginsberg J. P. An overview of heart rate variability metrics and norms // Frontiers in public health. - 2017. - C. 258.]. Определяли стресс-индекс, норма которого 50-150 уел ед [Ибрагимова Э.Э. Оценка регуляторных механизмов вегетативной нервной системы обучающихся на основе гемодинамических показателей и состояния сосудов //Ученые записки Крымского федерального университета имени ВИ Вернадского. Социология. Педагогика. Психология. - 2019. - Т. 5. - №. 4. - С. 85-94.] Оценку показателей проводили при помощи аппаратно-программного комплекса «Вариакард». Установлено, что у 8 пациентов, предъявлявших жалобы на отсутствие концентрации внимания, заторможенность, показатели психофизиологического тестирования и стресс-индекс были выше нормы, характерной для здоровых лиц, показатели SDNN были ниже 100 мс, в то время как у 6 пациентов, показатели были в пределах нормальных значений.

Для выявления причин различной реакции на терапию проводили фармакогенетическое тестирование по полиморфизму CYP2C9. Выбор данного полиморфизма основан на результатах ранее проводимых клинических исследований. [Кукес В. Г. и др. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике // Биомедицина. - 2007. №. 1. С. 29-47]. Исследование выполнено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени.

При выявлении у пациентов генотипов CYP2C9*l/*2 или *2/*2 наблюдали прогностически благоприятные для лиц операторских профессий показатели психофизиологического тестирования и вариабельности сердечного ритма. Вышеизложенное послужило основанием для продолжения лечения артериальной гипертензии и болевого синдрома препаратами Лозартан в дозировке 50 мг в сутки и Мелоксикам в дозировке 15 мг/ сут. Курс 10 дней из общей продолжительности курса-20 дней, (таблица 1).

У пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1 выявили прогностически неблагоприятные для лиц операторских профессий показатели психофизиологического тестирования и вариабельности сердечного ритма. Была изменена схема терапии, препарата Лозартан в дозировке 50 мг в сутки на заменен на Амлодипин в дозировке 5 мг в сутки, Мелоксикам в дозировке 15 мг/сут на Диклофенак 75-100 мг / сутки курсом 10 дней из общей продолжительности курса-20 дней позволила сохранить эффективность лечения артериальной гипертензии и болевого синдрома и улучшить профессионально значимые функции у лиц операторских профессий (таблица 2).

Таким образом, дифференцированный выбор фармакотерапии артериальной гипертензии на фоне хронического болевого синдрома у лиц операторских профессий, должен включать фармакогенетическое тестирование с определением полиморфизма гена цитохрома Р 450 CYP2C9. При выявлении генотипов CYP2C9*l/*2 или *2/*2 для лечения артериальной гипертензии используют Лозартан в дозировке 50 мг, а для купирования болевого синдрома используют Мелоксикам в дозировке 15 мг/ сут. в таблетированной форме курсом 20 дней.

При выявлении генотипа CYP2C9*1/*1, назначают Амлодипин в дозировке 5 мг в сутки в таблетированой форме и Диклофенак в дозировке 75-100 мг/сутки в таблетированной форме курсом 20 дней.

Реализация заявляемого изобретения продемонстрирована следующими примерами.

Пример 1.

Пациент П.Г.А 54 года. Проходила курс стационарного лечения в отделении неврологии с диагнозом: Дорсопатия. спондилоартроз шейного отдела позвоночника. Выраженный болевой и мышечно-тонический синдром. Синдром "позвоночной" артерии. Ухудшение. ЦВБ Дисциркуляторная энцефалопатия II стадии с кризами по типу "панических атак». Вестибулоатактический синдром. Синдром церебральной астении. Ухудшение. Гипертоническая болезнь II ст риск сердечно-сосудистых осложнений третьей степени. Церебральный атеросклероз.

До начала лечения: интенсивность болевого синдрома по ВАШ-10, САД дневное - 148, ДАД дневное - 87, САД ночное - 138, ДАД ночное -69.

Больной был назначен Лозартан 50 мг и Мелоксикам в дозировке 15 мг/сут. Курсом 20 дней.

На фоне лечения, через 10 дней терапии предъявляла жалобы на головную боль, заторможенность. При контрольном исследовании были получены следующие данные: интенсивность болевого синдрома по ВАШ-8, САД дневное - 136, ДАД дневное - 78, САД ночное - 134, ДАД ночное - 67, SDNN - 52, состояние расценивается как неблагоприятное, ассоциированное с высоким риском сердечно-сосудистых событий. Стресс-индекса- 425, что значительно превышает норму.

Скорость ПЗМР и СЗМР - 776 и 950 мс соответственно, время характерное для практически здоровых лиц существенно превышено.

Было выполнено фармакогенетическое тестирование, в ходе которого выявлен генотип CYP2C9* 1/*1.

Таким образом, результаты обследования с определением диагностических критериев указывают, что на фоне положительного эффекта от проводимой фармакотерапии артериальной гипертензии и болевого синдрома, наблюдается ухудшение профессионально значимых функций и необходимость перехода на лечение препаратами Амлодипин 5 мг/сут и Диклофенак в дозировке 75-100 мг.

На фоне приема Амлодипина 5 мг и Диклофенака в дозировке 75 мг/сут самочувствие пациента улучшилось, объективно были получены следующие данные- САД дневное - 136, ДАД дневное - 68, САД ночное - 122, ДАД ночное - 57, интенсивность болевого синдрома - 5, увеличение SDNN-75 с уменьшением стресс-индекса - до 300, а также ускорение зрительно-моторных реакций- ПЗМР и СЗМР-374 и 396 мс соответственно, что свидетельствует об эффективности смены терапии.

Пример 2.

Пациент П.Ю., 37 лет. Проходил курс стационарного лечения в отделении медицинской реабилитации с диагнозом: Гипертензивная [гипертоническая] болезнь с преимущественным поражением сердца без (застойной) сердечной недостаточности 2 стадии, медикаментозно неконтролируемая, риск второй степени. Головная боль напряженного типа, миофасциальный синдром, ухудшение. Дорсопатия.

До начала лечения: интенсивность болевого синдрома по ВАШ-8, САД дневное - 142, ДАД дневное - 88, САД ночное - 113, ДАД ночное - 72. С учетом разработки способа пациенту было назначено фармакогенетическое тестирование, в результате которого был выявлен генотип CYP2C9* 1/*2.

Больному был назначен Лозартан 50 мг и Мелоксикам в дозировке 15 мг/сут.

При контрольном исследовании через 10 дней фармакотерапии были получены следующие данные- интенсивность болевого синдрома-3, САД дневное - 126, ДАД дневное - 74, САД ночное - 90, ДАД ночное - 60, SDNN-229, стресс-индекса - 108, ПЗМР и СЗМР - 180 и 397 мс соответственно.

Таким образом, результаты обследования с определением диагностических критериев указывают на положительный эффект от проводимой фармакотерапии Лозартаном и Мелоксикамом, изменение схемы терапии не требуется.

Полученные результаты свидетельствует об эффективности терапии Лозартаном и Мелоксикамом у пациентов с генотипом CYP2C9* 1/*2 и *2/*2.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, и может быть использовано для дифференцированного выбора фармакотерапии артериальной гипертензии на фоне дорсопатии у лиц операторских профессий. Осуществляют фармакогенетическое тестирование гена цитохрома Р 450 CYP2C9. При выявлении генотипов CYP2C9*1/*2 или *2/*2 для лечения артериальной гипертензии применяют Лозартан в дозировке 50 мг в сутки, для купирования болевого синдрома применяют Мелоксикам в дозировке 15 мг в сутки в таблетированной форме курсом 20 дней. При выявлении генотипа CYP2C9*1/*1 применяют Амлодипин в дозировке 5 мг в сутки в таблетированной форме и Диклофенак в дозировке 75-100 мг/сутки в таблетированной форме курсом 20 дней. Способ обеспечивает улучшение профессионально значимых функций у лиц операторских профессий с артериальной гипертензией на фоне дорсопатии за счет дифференцированного выбора фармакотерапии на основе фармакогенетического тестирования гена цитохрома Р 450 CYP2C9. 2 табл., 2 пр.

Способ дифференцированного выбора фармакотерапии артериальной гипертензии на фоне дорсопатии у лиц операторских профессий, включающий фармакогенетическое тестирование гена цитохрома Р 450 CYP2C9, отличающийся тем, что при выявлении генотипов CYP2C9*1/*2 или *2/*2 для лечения артериальной гипертензии применяют Лозартан в дозировке 50 мг в сутки, для купирования болевого синдрома применяют Мелоксикам в дозировке 15 мг в сутки в таблетированной форме курсом 20 дней; при выявлении генотипа CYP2C9*1/*1 применяют Амлодипин в дозировке 5 мг в сутки в таблетированной форме и Диклофенак в дозировке 75-100 мг/сутки в таблетированной форме курсом 20 дней.