НОВЫЕ АНТИ-IGF-IR И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2010 года по МПК C07K16/28 C12N5/20 A61K39/395 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложены варианты антител или их функциональные фрагменты, которые связываются с рецептором инсулиноподобного фактора роста I человека IGF-IR, и/или специфически ингибируют естественное присоединение его лигандов IGF1 и/или IGF2, и/или способны к специфическому ингибированию тирозинкиназной активности указанного IGF-IR. Антитела содержат соответствующие CDR участки легкой и тяжелой цепи. Описана мышиная гибридома 1-3193 для продуцирования антител. Раскрыта композиция для предотвращения или лечения рака, основанная на использовании антитела. Описано использование антител и/или композиции для получения соответствующего медикамента. Предложен способ диагностики in vitro болезней, вызванных сверхэкспрессией или недостаточной экспрессией рецептора IGF-I на основе антител. Использование изобретения обеспечивает антитела способные связываться с изоформами А и В инсулин/IGF-I гибридных рецепторов, что может найти применение в медицине для лечения опухолей. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл.

1. Изолированное антитело или один из его функциональных фрагментов, причем указанное антитело или один из его указанных функциональных фрагментов способны к связыванию с рецептором IGF-IR инсулиноподобного фактора роста I человека и, если необходимо, ингибированию естественного присоединения его лигандов IGF1 и/или IGF2, и/или способны к специфическому ингибированию тирозинкиназной активности указанного IGF-IR, характеризующееся тем, что включают легкую цепь, содержащую 3 CDR последовательности SEQ ID No.l, 2 и 3, и тяжелую цепь, содержащую 3 CDR последовательности SEQ ID No.4, 5 и 6.

2. Антитело по п.1, именуемое 13F5 и отличающееся тем, что оно включает тяжелую цепь последовательности, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID N.20, и тем, что, кроме того, оно включает легкую цепь последовательности, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID N.19.

3. Мышиная гибридома, способная к секретированию антител по одному из пп.1 или 2, депонированная в CNCM, Институт Пастера, Париж, 25 марта 2004 под номером I-3193.

4. Антитело, секретируемое гибридомой по п.3 или один из его функциональных фрагментов, способные к связыванию с рецептором IGF-IR инсулиноподобного фактора роста I человека и, если необходимо, ингибированию естественного присоединения его лигандов IGF1 и/или IGF2, и/или способные к специфическому ингибированию тирозинкиназной активности указанного IGF-IR.

5. Антитело или один из его функциональных фрагментов по п.1, отличающееся тем, что указанное антитело или один из его функциональных фрагментов является химерным антителом и, кроме того, включает константные участки легкой цепи и тяжелой цепи, полученные от антитела вида, гетерологичного мыши.

6. Антитело или один из его функциональных фрагментов по п.5, отличающееся тем, что указанным гетерологичным видом является человек.

7. Композиция для предотвращения или лечения рака, содержащая в качестве активного начала соединение, состоящее из антитела или одного из его функциональных фрагментов по одному из пп.1, 2 и 4-6, причем доза композиции адаптирована для конкретного пациента.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что она включает, кроме того, как комбинированный продукт для одновременного, раздельного или последовательного применения антитело, цитотоксический/цитостатический агент и/или ингибитор тирозинкиназной активности рецепторов для IGF-I и/или для EGF соответственно.

9. Композиция по одному из пп.7 или 8 как медикамент.

10. Применение антитела или одного из его функциональных фрагментов по одному из пп.1, 2, 4 и 6 и/или композиции по любому из пп.7-9, для получения медикамента, предназначенного для предотвращения или для лечения рака, псориаза или атеросклероза, связанных со сверхэкспрессией и/или аномальной активацией рецептора IGF-I, и/или связанных со сверхактивацией пути трансдукции сигнала, опосредованного взаимодействием IGF1 или IGF2 с IGF-IR.

11. Применение по п.10 для получения медикамента, предназначенного для ингибирования трансформации здоровых клеток в клетки с опухолевым характером, предпочтительно IGF-зависимых, особенно, IGF1- и/или IGF2-зависимых клеток.

12. Применение по п.10 для получения медикамента, предназначенного для ингибирования роста и/или пролиферации опухолевых клеток, предпочтительно IGF-зависимых, особенно IGF1- и/или ЮР2-зависимых клеток.

13. Применение по пп.10-12, отличающееся тем, что рак представляет собой рак предстательной железы, остеосаркому, рак легких, рак молочной железы, эндометриальный рак или рак прямой кишки.

14. Способ диагностики in vitro болезней, вызванных сверхэкспрессией или недостаточной экспрессией рецептора IGF-I начиная с биологического образца, в котором предполагается аномальное наличие рецептора IGF-I, отличающийся тем, что указанный биологический образец вводят в контакт с антителом по одному из пп.1, 2, 4 и 6, причем указанное антитело может быть, если необходимо, помечено.

15. Антитело по любому из пп.1, 2, 4 и 6, отличающееся тем, что оно способно к связыванию с гибрид-R изоформой(ами) А и/или В, и/или ингибированию связывания его нативных лигандов, предпочтительно обозначенных здесь как IGF1 и/или IGF2 и/или инсулин, и/или способно к специфическому ингибированию тирозинкиназной активности указанных гибрид-R изоформы(изоформ) А и/или В.