НОВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОФЕНПИРИМИДИНОНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 17β-ГИДРОКСИСТЕРОИД-ДЕГИДРОГЕНАЗЫ Российский патент 2011 года по МПК C07D495/04 A61K31/519 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описано новые соединение формулы (I), значения радикалов указаны в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемая соль. Соединения обладают ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы (17β-HSD). Описаны применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики заболевания или нарушения, требующего ингибирования ферментов 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы, применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания или нарушения, требующего ингибирования ферментов 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы, и фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I). 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 табл.

1. Новое соединение формулы (I)

где R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей
(1) -С₁-С₁₂алкил с прямой или разветвленной цепью или цикло(С₃-С₈)алкил или цикло(С₃-С₈)алкил(С₁-С₄)алкил, причем алкильные остатки необязательно замещены одним заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксил или
С₁-С₁₂алкокси;
(2) фенил и фенил(С₁-С₁₂)алкил,
где фенильный остаток необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, С₁-С₁₂алкокси,
или где фенил может быть необязательно замещен двумя группами, присоединенными к соседним атомам углерода и образующим насыщенную циклическую 5-, 6- или 7-членную кольцевую систему, содержащую два гетероатома О;
(3) гетероарил и гетероарил(С₁-С₁₂)алкил, где гетероарил представляет собой ароматическую 5-6-членную карбоциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранный из N, О или S, и где гетероарильная группа необязательно замещена одним С₁-С₁₂алкилом;
(4) циклогетероалкил и циклогетероалкил(С₁-С₈)алкил, где циклогетероалкил представляет собой 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один гетероатом О;
причем R1 и R2 одновременно не могут означать незамещенный алкил;
R3 и R4 независимо выбран из группы, включающей водород, оксо, галоген или дигалоген, -O-R, где R означает водород;
R5 и R6 независимо выбран из группы, включающей водород, С₁-С₁₂алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный одним фенилом;
причем R5 и R6 не могут одновременно означать водород, и углеводородная цепь -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)- в 6-членном цикле является насыщенной или содержит одну или две углерод-углеродных двойных связи,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где 6-членный цикл, включающий углеводородную цепь -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, является ароматическим циклом.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где 6-членный цикл, включающий углеводородную цепь -C(R3)-C(R4)-C(R5)-C(R6)-, отличается от ароматического цикла.

4. Соединение формулы (I) по п.1, где R2 выбран из группы, включающей (1) -С₁-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью или цикло(С₃-С₈)алкил или цикло(С₃-С₈)алкил(С₁-С₄)алкил, причем алкильные остатки необязательно замещены одним заместителем, выбранным из C₁-С₈алкокси;
(2) фенил и фенил(С₁-С₈)алкил, где фенильный остаток необязательно замещен одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, С₁-С₈алкокси;
(3) гетероарил, где гетероарил представляет собой ароматическую 5-членную карбоциклическую группу, содержащую один гетероатом О.

5. Соединение формулы (I) по п.4, где R2 означает
(а) группу формулы (II)

где R7 означает водород, галоген или С₁-С₄алкокси,
R8 означает водород, С₁-С₄алкокси, гидроксил,
R9 означает водород, С₁-С₄алкокси, гидроксил,
R10 означает водород, С₁-С₄алкокси, и
R11 означает водород,
или (б)
(1) -С₁-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью или цикло(С₃-С₈)алкил или цикло(С₃-С₈)алкил(С₁-С₄)алкил;
(2) -С₁-С₄алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей -O-R'', фенил, где фенил необязательно замещен двумя С₁-С₄алкокси,
(3) фурил,
где R'' означает С₁-С₄алкил.

6. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 выбран из группы, включающей
(1) -С₁-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью, который необязательно замещен одной гидроксигруппой;
(2) фенил и фенил(С₁-С₈)алкил, где фенильный остаток необязательно замещен одним С₁-С₈алкокси,
или фенил может быть необязательно замещен двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и вместе образуют насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую два гетероатома О;
(3) гетероарил(С₁-С₈)алкил, где гетероарильная группа выбрана из тиофенила, фурила, пиридинила;
(4) тиазолил, замещенный одним (С₁-С₈)алкилом; и
(5) тетрагидрофуранил-(С₁-С₈)алкил.

7. Соединение формулы (I) по п.1, где R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей
(1) С₃-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью или цикло(С₃-С₈)алкил;
(2) -С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₄алкокси и гидроксил;
(3) фенил или фенил(С₁-С₄)алкил,
где фенильная группа необязательно замещена одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₄алкокси и гидроксил,
или где фенильная группа замещена двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и вместе образуют насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую два гетероатома О,
(4) фурил или тиазолил, где тиазолил замещен (С₁-С₄)алкилом;
(5) гетероарил(С₁-С₄)алкил, где гетероарильная группа выбрана из тиофенила, фурила, пиридинила; и
(6) тетрагидрофуранил-(С₁-С₈)алкил.

8. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 выбран из группы, включающей водород, оксо и гидроксил.

9. Соединение формулы (I) по п.1, где R4 выбран из группы, включающей водород и галоген.

10. Соединение формулы (I) по п.1, где R5 выбран из группы, включающей водород, бензил и С₁-С₄алкил.

11. Соединение формулы (I) по п.1, где R6 выбран из группы, включающей водород, бензил и С₁-С₄алкил.

12. Новое соединение формулы (I) по п.1,

R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей
(1) С₃-С₈алкил с прямой или разветвленной цепью,
(2) -С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, включающей С₁-С₄-алкокси и гидроксил;
(3) фенил или фенил(С₁-С₄)алкил,
где фенильная группа необязательно замещена одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и С₁-С₄алкокси,
или где фенильная группа замещена двумя группами, которые присоединены к соседним атомам углерода и вместе образуют насыщенную циклическую 5-членную кольцевую систему, содержащую два гетероатома О;
(4) фурил или тиазолил, где тиазолил, замещен С₁-С₄алкилом;
(5) гетероарил(С₁-С₄)алкил, где гетероарильная группа выбрана из тиофенила, фурила, пиридинила; и
(6) тетрагидрофуранил-(С₁-C₈)алкил;
R3 выбран из группы, включающей водород, оксо и гидроксил;
R4 выбран из группы, включающей водород и галоген;
R5 выбран из группы, включающей водород, бензил, С₁-С₄алкил; и
R6 выбран из группы, включающей водород, бензил, С₁-С₄алкил.

13. Новое соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей
3-бензил-5-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бензил-5-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бензил-7-бром-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-5-метил-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-а]пиримидин-4,8-дион,
3-бензил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-5-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бензил-6-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бензил-6-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бензил-7-бром-6-метил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бензил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бутил-6-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
3-бутил-6-метил-2-(3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н,5Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бутил-7-бром-6-метил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-6,7-дигидро-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4,8-дион,
3-бутил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
2-(2-бром-3-гидрокси-4,5-диметоксифенил)-3-бутил-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
2-(2-бром-3,4-дигидрокси-5-метоксифенил)-3-бутил-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-а]пиримидин-4-он,
7-бром-3-бутил-2-(2-бром-3,4,5-триметоксифенил)-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он, и
7-бром-2-(2-бром-3-гидрокси-4,5-диметоксифенил)-3-бутил-8-гидрокси-6-метил-3Н-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-4-он,
или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, обладающее ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β)-HSD).

15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики заболевания или нарушения, требующего ингибирования 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD).

16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания и/или нарушения, требующего ингибирования 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD).

17. Применение по п.15 или 16, где заболевание или нарушение выбирают из группы, включающей рак молочной железы, карциному предстательной железы, рак яичника, рак матки, эндометриальный рак, эндометриальную гиперплазию, эндометриоз, маточные фибромы, маточную лейомиому, аденомиоз, дисменорею, гиперменорею, метроррагию, простадинию, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, простатит, угри, себорею, гирсутизм, андрогенную алопецию, преждевременное половое созревание, гиперплазию надпочечников, синдром поликистоза яичника, дисфункцию мочевых путей, остеопороз, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, болезнь Альцгеймера, рак ободочной кишки, раны, морщины и катаракты.

18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фермента 17β-гидроксистероид-дегидрогеназы (17β-HSD), включающая в качестве активного агента по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-13 и по меньшей мере фармацевтически приемлемый носитель.