ЦИТОКИНСОДЕРЖАЩАЯ АЭРОЗОЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/12 A61K31/355 A61K38/20 A61K38/21 

Изобретение относится к области медицины, а именно к аэрозольным препаратам цитокинов, в частности интерферонов и интерлейкинов, которые могут использоваться для лечения вирусных и онкологических заболеваний.

В настоящее время одной из сложнейших проблем белоксодержащих медицинских препаратов является их нестабильность при хранении и применении. Подобно другим протеинам, цитокины подвергаются модификации и химическому разложению за счет протекания процессов протеолиза, окисления, дисульфидного обмена и т.д. Кроме того, на их биологическую активность негативно воздействуют такие факторы, связанные с их получением и применением, как агрегация, осаждение и адсорбция.

Для уменьшения потерь активности цитокинсодержащих препаратов в состав лекарственной формы, как правило, вводят различные стабилизирующие добавки. Так, известно использование в качестве стабилизаторов биологической активности цитокинов человеческого альбумина (ЕР 133767, 1984), сахаров - глюкозы, маннозы, галактозы, фруктозы, сахарозы и др. (ЕР 0133767, 1984), декстранов и гидроксиэтилкрахмала (ЕР 0150067, 1985), полиэтиленгликоля и гидроксиэтилцеллюлозы (ЕР 0152345, 1985), поликарбоновых кислот сополимеров метилметакрилата и малеиновой кислоты, Na-соли карбоксиметилцеллюлозы и ксилита (DE 3642223, 1988).

Однако использование этих добавок вызывает определенные проблемы, Так, применение человеческого альбумина (ЧСА), как стабилизатора лекарственных форм цитокинов, связано с необходимостью осуществления дополнительного контроля полученных лекарственных форм на отсутствие антигена гепатита и вируса СПИДа и ограничено недостаточностью сырья для его производства - донорской крови.

При использовании в качестве стабилизирующих веществ аминокислот или их производных в смеси с альбумином (ЕР 0082481, 1982; US 4496537, 1983) биологическая стабильность этой композиции сохранялась в достаточной степени только 6 месяцев. Кроме того данной композиции свойственны вышеперечисленные недостатки, связанные с применением ЧСА.

Известна композиция, содержащая интерферон-альфа2; ацетат токоферола, органическую кислоту и буферобразующие соли, обеспечивающие в водном растворе pH 7,4 (RU 2218934, 2001). Композиция обеспечивает сохранность интерферона при хранении, однако при аэрозолировании раствора, содержащего данную композицию, не удается получить мелкодисперсный стабильный аэрозоль, способный проникать достаточно далеко в дыхательные пути больного, что ограничивает возможность его применения.

В качестве добавок для препаратов ингибитора интерлейкина-1 используют неионные поверхностно-активные вещества, лимонную кислоту и цитрат натрия (RU 2126262, 1999), однако данные композиции используются, как правило, перорально или подкожно. Вводимые добавки обеспечивают устойчивость цитокина к перемешиванию, однако не позволяют получить стабильный мелкодисперсный аэрозоль.

В настоящее время исследования в области получения аэрозолей цитокинов, как правило, проводятся на основе изучения аэрозолей интерферонов. Так, известна композиция для решения данной задачи, содержащая в своем составе интерферон, полудан, полиоксидоний, метронидозол, витамины, противовоспалительные препараты и амиксин (RU 2002123272, 2002).

Недостатком композиции является сложный многокомпонентный состав, наличие в ее композиции большого числа биологически активных веществ, что может вызвать аллергические или иные побочные реакции у больного, а также невозможность хранить данный препарат длительное время из-за потери активности интерферона.

Известен препарат интерферона для аэрозольного применения, содержащий интерферон, хлористый натрий, тяжелую воду и вспомогательные вещества, который показал хорошее сохранение свойств при аэрозолировании (RU 2218913, 2001), однако он не подлежит длительному хранению.

Известен аэрозольный препарат, содержащий интерферон с антиоксидантом - трилоном Б и полимером-поливинилпирролидоном и/или полиэтиленоксидом, показывающий хорошие аэрозольные характеристики, однако он не может храниться длительное время в жидкой форме без существенной потери активности (RU 2156136, 2000).

Наиболее близкой по составу к заявляемому решению является интерферонсодержащая композиция, содержащая наряду с интерфероном частично гидролизованный декстран (полиглюкин), хлорид натрия и фосфатную смесь (компоненты фосфатного буферного раствора) (RU 2095081, 1997).

Однако данная смесь успешно хранится только в сухом виде и малопригодна для использования в жидких формах, что затрудняет его использование в клинической практике.

Задачей, решаемой авторами, являлось создание аэрозольного цитокинсодержащего препарата, который мог бы длительное время храниться в жидкой или сухой форме и обеспечивал высокие реологические характеристики и стабильность в аэрозольной форме, в частности мог бы использоваться в виде аэрозоля с размером капель менее 4 мкм, что позволило бы обеспечить его проникновение в нижние части дыхательной системы больного.

Было найдено, что сочетание указанных характеристик обеспечивает композиция, содержащая наряду с цитокином, декстраном, хлоридом натрия и фосфатной смесью, дополнительно альфа-токоферол ацетат, трилон Б, бензалконий хлорид и полисорбат при следующем соотношении ингредиентов:

цитокин 1×10^-5-5×10^-1 мг; ацетат альфа-токоферола 0,05-0,1 мг/мл; гидролизованный декстран 0,1-0,5 мг/мл; бензалкония хлорид 0,1-0,2 мг/мл; полисорбат 0,3-1,0 мг/мл; натрия хлорид 50-100 мг/мл; трилон Б 5-10 мг/мл; раствор буферобразующих фосфатных солей остальное.

В качестве цитокинов могут использоваться рекомбинантные интерфероны, интерлейкины или их рецепторные антагонисты. В качестве полисорбата используют полисорбат-80 или Твин-20, в качестве буферобразующих фосфатных солей - натрий гидрофосфат и натрий дигидрофосфат. Гидролизованный декстран (полиглюкин) представляет собой декстран со средней молекулярной массой 50000-70000 Д.

Основной особенностью заявляемой композиии являлось использование в ее составе сочетания ионных - бензалкония хлорид и неионных - полисорбат поверхностно-активных веществ, которые обеспечивают помещение молекул белка в сочетании с антиокислителем и иными вспомогательными веществами в «сетку» не позволяющую цитокину контактировать с внешней средой вне организма и изменять свою пространственную структуру. Выход за пределы указанного диапазона, как правило, ухудшает либо результаты по хранению препарата, либо реологические характеристики, что особенно важно при работе с супердисперсными аэрозолями.

Композицию получают следующим образом.

В 70% от необходимого объема воды для инъекций, нагретой до 60°С, в подходящую емкость (коническая колба подходящего объема) растворяют навеску полиглюкина необходимой массы. Затем раствор полиглюкина охлаждают до 25±5°С и вводят навески натрия фосфат двуосновного, натрия фосфат одноосновного моногидрата, трилона Б и натрия хлорида. Полученный раствор автоклавируют при 2 атм. и 110°С. После автоклавирования и охлаждения раствор переносят в ламинарный шкаф, охлаждают до комнатной температуры и продувают стерильным (после фильтра) азотом без погружения трубки с током азота непосредственно в раствор. Затем в полученную смесь добавляют раствор полисорбата, бензалкония хлорида и альфа-токоферола, перемешивают, после чего добавляют цитокин и воду для инъекций до необходимого объема, осторожно помешивая раствор для достижения гомогенности. При наличии соответствующих возможностей проводят стерилизующую фильтрацию подготовленного раствора в емкость, которая предварительно заполнена азотом. Затем дополнительно наслаивают азот в емкость с отфильтрованным раствором и разливают по флаконам с применением дозатора.

Результаты проведенных испытаний представлены в следующих примерах.

Пример 1. Влияние состава композиции исходного препарата (препарат для внутримышечного введения) на изменение активности интерферона - альфа-1 (ИНТ) при хранении в виде раствора при температуре +37°С. При этом за основу была взята композиция, содержащая интерферон-альфа2 1×10^-5-5×10^-1 мг; детергент неионный твин-80 - 0.0005 мг; детергент ионный бензалконий хлорид - 0.1 мг; полиглюкин от 0.5 мг; трилон Б - 6,7 мг; альфатокоферола ацетат - 0.05 мг; фосфатный буферный раствор - 31 мг; натрий хлористый - 80 мг; вода для инъекций - до 1 мл. На базе исходного состава осуществляли изменения содержания отдельных ингредиентов. Полученные результаты приведены в таблицах 1-4

Таблица 1 Влияния состава композиции при хранении препарата. Исходная активность 1.1×10³ МЕ/мл, что соответствует 5.5×10^-6 мг/мл Детергент неионный твин-80, мг/мл Полиглюкин, мг/мл Альфа-токоферол, мг/мл Активность ИНТ в начале хранения, МЕ/мл (мг/мл) Активность ИНТ после 12 недель хранения, МЕ/мл Сохранение активности ИНТ, % 0.05 0.1 0.05 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.95×10⁶ 86.3 0.1 1 0.5 1.1×10³ (5.5х10^-6) 0.86x10⁶ 78.2 0.5 0.5 0.05 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.98±10⁶ 89.1 0.01 0.1 0.5 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.97×10⁶ 88.2 0.1 1 0.1 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.94х10⁶ 85.5 нет 1 0.5 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.75×10⁶ 68.2 0.1 нет 0.1 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.68х10⁶ 61.8 0.5 0.5 Нет 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.57×10⁶ 51.8 5 1 0.05 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.88×10⁶ 80.0 0.1 10.0 0.05 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.8310⁶ 75.5

Таблица 2 Влияния состава композиции при хранении препарата. Исходная активность 1.1×10⁸ МЕ/мл, что соответствует 0.55 мг/мл Детергент неионный твин-80, мг/мл Полиглюкин, мг/мл Альфа-токоферол, мг/мл Активность ИНТ в начале хранения, МЕ/мл (мг/мл) Активность ИНТ после 12 недель хранения, МЕ/мл Сохранение активности ИНТ, % 0.05 0.1 0.05 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 0.93×10⁸ 84.2 0.1 1 0.5 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 0.8×10⁸ 73.1 0.5 0.5 0.05 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 1.01×10⁸ 92.4 0.01 0.1 0.5 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 0.86×10⁸ 78.3 0.1 1 0.1 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 0.91×10⁸ 82.6 нет 1 0.5 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 0.66×10⁸ 59.8 0.1 нет 0.1 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 0.76×10⁸ 68.8 0.5 0.5 Нет 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 0.55×10⁸ 49.7 5 1 0.05 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 0.87×10⁸ 79.9 0.1 10.0 0.05 1.1×10⁸ (5.5×10^-1) 0.77×10⁸ 69.8

Таблица 3 Влияние хлорида натрия и ионного детергента в исходном препарате на изменение активности ИНТ при хранении в виде раствора при температуре +37°С. Детергент ионный бензалконий хлорид, мг/мл Натрий хлористый, мг/мл Активность ИНТ в начале хранения, МЕ/мл (мг/мл) Активность ИНТ после 12 недель хранения, МЕ/мл (мг/мл) Сохранение активности ИНТ, % 0.05 1 1.1×10³ (5.5×10^-6) 1.24×10³ 112 0.5 5 1.1×10³ (5.5×10^-6) 1.32×10³ 120 0.05 5 1.1×10³ (5.5×10^-6) 1.22×10³ 111 5 1 1.1×10³ (5.5×10^-6) 1.34×10³ 122 Нет 5 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.64×10³ 58.2 0.05 Нет 1.1×10³ (5.5×10^-6) 0.23×10³ 20.9

Таблица 4 Влияние состава композиции препарата для аэрозольного применения на активность интерферона при хранении. Состав композиции препарата Результаты хранения Активность ИНТ вначале хранения, МЕ/мл (мг/мл) Полиглюкин,
мг/мл АТА,
мг/мл Трилон Б, мг/мл Детергент неионный твин-80, мг/мл pH Активность ИНТ, МЕ/мл (мг/мл) Степень сохранения активности, % Хранение жидкой формы в течении 12 недель при +37°С 1.19×10⁵ (5.9×10^-4) Нет 0.05 5 0.1 6.0 0.39×10⁵ 32.7 1.27×10⁵ (6.3×10^-4) 0.1 0.05 5 0.1 6.0 0.94×10⁵ 74.0 1.31×10⁵ (6.5×10^-4) 1 0.05 5 0.1 6.0 0.91×10⁵ 69.5 1.23×10⁵ (6.1×10^-4) 5 0.05 5 0.1 6.0 0.95×10⁵ 77.2 1.10×10⁵ (5.5×10^-4) 10 0.05 5 0.1 6.0 0.92×10⁵ 83.6 1.26×10⁵ (6.4×10^-4) 100 0.05 5 0.1 6.0 0.82×10⁵ 65.1 1.31×10⁵ (6.5×10^-4) 1 0.5 5 0.1 7.0 0.89×10⁵ 67.9 1.33×10⁵ (6.6×10^-4) 1 0.05 5 0.1 7.0 0.96×10⁵ 72.2 1.19×10⁵ (5.9×10^-4) 1 0.05 5 0.1 7.0 0.91×10⁵ 76.5 1.23×10⁵ (6.1×10^-4) 1 0.05 5 0.1 7.0 0.93×10⁵ 75.6 1.18×10⁵ (5.9×10^-4) 1 0.1 5 0.1 7.0 0.96×10⁵ 81.4 1.23×10⁵ (6.1×10^-4) 1 0.5 5 0.2 7.0 0.19×10⁵ 15.4 1.32×10⁵ (6.6×10^-4) 1 2.0 5 0.2 7.0 0.29×10⁵ 22.0 1.26×10⁵ (6.3×10^-4) 1 0.05 нет 0.2 7.5 1.09×10⁵ 86.5 1.15×10⁵ (5.7×10^-4) 1 0.05 1 0.2 7.5 0.97×10⁵ 84.3 1.05×10⁵ (5.1×10^-4) 1 0.05 2 0.2 7.5 0.88×10⁵ 83.8 1.08×10⁵ (5.2×10^-4) 1 0.05 4 0.2 7.5 0.79×10⁵ 73.1 1.24×10⁵ (6.2×10^-4) 1 0.05 8 0.2 7.5 0.89×10⁵ 71.8 1.26×10⁵ (6.3×10^-4) 1 0.05 12 0.4 7.5 1.05×10⁵ 83.3 1.25×10⁵ (6.2×10^-4) 1 0.05 16 0.4 7.5 1.01×10⁵ 80.8 1.14×10⁵ (5.6×10^-4) 1 0.05 20 0.4 7.5 0.71×10⁵ 62.3 1.18×10⁵ (5.7×10^-4) 1 0.05 5 0.1 7.5 1.05×10⁵ 89.0 1.25×10⁵ (6.3×10^-4) 1 0.05 5 0.2 7.5 1.03×10⁵ 82.4 1.26×10⁵ (6.3×10^-4) 1 0.05 5 2.0 7.5 0.78×10⁵ 61.9 1.29×10⁵ (6.4×10^-4) 1 0.05 5 0.1 5.0 1.09×10⁵ 84.5 1.38×10⁵ (6.9×10^-4) 1 0.05 5 0. 1 8.4 1.21×10⁵ 87.7

Полученные результаты свидетельствуют о хорошем сохранении свойств препарата при его хранении в жидкой форме и при аэрозолировании.

Пример 2. Изучение клинической эффективности аэрозольного препарата интерферона с добавлением бензалкония хлорида (БАХ) у больных с гриппом в остром периоде болезни (на 1-2 день от начала заболевания), средней степени тяжести, при отсутствии осложнений. Больной Ц. обратился с жалобами на общую слабость, озноб, мышечные и суставные боли, головную боль, заложенность носа, выделения из носа серозно-слизистого характера, повышенное потоотделение, чувство инородного тела в ротоглотке, сухой кашель.

Диагноз «грипп» на основании комплексного клинико-анамнестического обследования, включая эпидемические данные, тщательный сбор анамнеза на предмет отсутствия хронической патологии ЛОР-органов в виде хронических аллергических реакций на лекарственные препараты, данных ЛОР-осмотра.

При осмотре у больного интоксикация выражена умеренно, температура 38,5°С, ринит, фарингит, сухой мучительный кашель с болями за грудиной. Применение препарата аэрозольного интерферона начато в день обращения пациента по 1 дозе в каждую половину носа через каждые 2 часа, исключая время сна. Курс лечения составлял 5 дней.

Оценка клинической эффективности препарата осуществлялась на основании динамики наступления субъективного (исчезновения жалоб на недомогание, слабость, головной боли) и объективного улучшения (нормализация температуры, исчезновения катарального синдрома, определяемого при эндовидеоскопическом исследовании ЛОР-органов) улучшения состояния больных, отсутствия осложнений.

При применении аэрозольного интерферона у больного отмечено полное купирования лихорадки на второй день применения препарата. При этом у пациентов, получавших стандартную симптоматическую терапию, включающую применение НПВП (парацетамол по 0,5 г 1-3 раза в сутки), полное купирование лихорадки наблюдалось на четвертые - шестые сутки. Кроме того отмечено быстрое снижение явлений интоксикации, что проявлялось в исчезновении жалоб на головную боль, слабость, боль в мышцах и суставах на второй-третий день.

Это сопровождалось как отсутствием жалоб на заложенность носа и выделений из носа, так и данными передней риноскопии, при которой наблюдалось регрессирование гиперемии, отека слизистой носовой полости и отсутствие выделений в общих носовых ходах. При применении стандартной терапии эти симптомы держались значительно дольше - 5-8 дней.

Препарат переносился хорошо, побочных явлений, нежелательных эффектов и аллергических реакций, связанных с применением данного лекарственного средства, не наблюдалось.

Таким образом, наблюдалось существенное ускорение купирования всех основных симптомов гриппа.

Пример 3. Изучение клинической эффективности аэрозольного препарата интерлейкина-1 у больных с острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) в остром периоде болезни (не позднее 2 дня от начала заболевания), при отсутствии осложнений. Больная Г., 28 лет обратилась в ЛОР-отделение с жалобами на озноб, головную боль, заложенность носа, выделения из носа серозно-слизистого характера, сухой кашель.

Диагноз ОРВИ поставлен на основании комплексного клинико-анамнестического обследования, включая эпидемические данные, тщательный сбор анамнеза на предмет отсутствия хронической патологии ЛОР-органов в виде хронических аллергических реакций на лекарственные препараты, данных ЛОР-осмотра. При осмотре у больной признаки умеренной интоксикация, температура 37,5°С, ринит.

Применение препарата аэрозольного рекомбинантного интерлейкина-1 бета человека (концентрация - 1 мкг/мл, детергент неионный твин-80 0.0005 мг; детергент ионный бензалконий хлорид - 0.1 мг; полиглюкин от 0.5 мг; трилон Б - 6,7 мг; альфа-токоферола ацетат - 0.05 мг; фосфатный буферный раствор - 31 мг; натрий хлористый - 80 мг; вода для инъекций - до 1 мл) начато в день обращения по 1 дозе в каждую половину носа через каждые 2 часа, исключая время сна. Курс лечения составлял 3 дня.

Оценка клинической эффективности препарата осуществлялась на основании динамики наступления субъективного улучшения состояния больных, отсутствия осложнений.

При применении аэрозольного ИЛ-1 у больной отмечено полное купирования лихорадки на третий день применения препарата. На 2-3 день лечения постепенно исчезли жалобы на недомогание, слабость, головную боль. Объективно при эндовидеоскопическом исследовании ЛОР-органов отмечено исчезновение катарального синдрома, регрессирование гиперемии, отека слизистой носовой полости и отсутствие выделений в общих носовых ходах. При этом у пациентов, получавших стандартную симптоматическую терапию, включающую применение НПВП (парацетамол по 0,5 1-3 раза в сутки), полное купирование лихорадки и исчезновение клинических проявлений ОРВИ наблюдалось на четвертые-шестые сутки.

Препарат переносился хорошо, побочных явлений, нежелательных эффектов и аллергических реакций, связанных с применением данного лекарственного средства, не наблюдалось.

Таким образом, наблюдалась выраженная тенденция к ускорению купирования всех основных симптомов ОРВИ.

Пример 4. Изучение специфической активности аэрозольных препаратов рецепторного антагониста интерлейкина-1 (РАИЛ) с добавлением бензалкония хлорида (БАХ) на модели острого легочного воспаления у мышей, вызванного механической пылью. Использовался препарат РАИЛ, полученный по методике примера 1, имеющий следующий состав: (концентрация - 1 мг/мл, детергент неионный твин-80 - 0.0005 мг: детергент ионный бензалконий хлорид - 0.1 мг; полиглюкин от 0.5 мг; трилон Б - 6,7 мг; альфа-токоферола ацетат - 0.05 мг; фосфатный буферный раствор - 31 мг; натрий хлористый - 80 мг вода для инъекций - до 1 мл). На модели острого легочного воспаления, вызываемого введением ультрадисперсного препарата железа Fe79, проводили исследование лечебной эффективности аэрозольного препарата на основе РАИЛ, содержащего добавки бензалкония хлорида и без него.

Через 10 мин после введения в легкие беспородных белых мышей металлической пыли проводили экспозицию животных с аэрозольными препаратами РАИЛ в дозе 100 мкг/мышь в течение 30 мин. Лечебное действие аэрозоля оценивали по степени снижения показателей воспаления, судя по изменениям общего количества клеток, относительного содержания (%) сегментоядерных нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), индекса люминол-зависимой хемилюминесценции (ЛЗХЛ) клеток БАЛ. Результаты исследования представлены в таблице 1. Средний диаметр частиц аэрозоля в случае композиции без БАХ составил 6,8 мкм, при использовании композиции с БАХ при аэрозолировании в тех же условиях - 3,8 мкм.

Таблица 5 Изменение общей клеточности (кл/мл БАЛ), количества зрелых нейтрофилов (%) и индекса ЛЗХЛ при лечении аэрозольным препаратом РАИЛ. Показатель воспаления Контроль Воспаление Композиция без БАХ Композиция с БАХ Кол-во кл. в БАЛ (×10⁶), кл/мл 1,16±0,15 31,05±1,74 16,7±1,2* 10,4±1,0** Нейтрофилы зрелые, % 3,8±1,7 32,8±11,4 21,4±10,7* 15,26±5,76* ЛЗХЛ, индекс 1,1±0,1 3,7±1,7 3,4±0,3 2,3±0,2** Примечания *- Достоверное отличие от воспаления, Р<0,05 **- Достоверное отличие между Композициями с БАХ и без БАХ, Р<0,05

Таким образом, аэрозольный препарат РАИЛ обладает противовоспалительным действием в использованной модели легочного воспаления. Эффективность лечебного противовоспалительного действия аэрозольной формы возрастает при добавлении в состав препарата бензалкония хлорида, что может быть связано с улучшением показателей дисперсности препарата, приводящим к улучшению распределения в легких и более выраженному противовоспалительному действию.

Изобретение относится к области медицины, а именно к аэрозольным препаратам интерферона, которые могут использоваться для лечения вирусных и онкологических заболеваний. Композиция содержит цитокин, декстран, хлорид натрия, альфа-токоферол ацетат, трилон Б, бензалконий хлорид, полисорбат и фосфатную смесь при следующем соотношении ингредиентов:

цитокин 1×10^-5-5×10^-1 мг/мл; ацетат альфа-токоферола 0,05-0,1 мг/мл; гидролизованный декстран 0,1-0,5 мг/мл; бензалкония хлорид 0,1-0,2 мг/мл; полисорбат 0,3-1,0 мг/мл; натрия хлорид 50-100 мг/мл; трилон Б 5-10 мг/мл; раствор буферобразующих фосфатных солей остальное.

В качестве цитокина используют интерферон, интерлейкин или их рецепторный антагонист. Композиция обладает улучшенными характеристиками при хранении в жидком виде и повышенными реологическими свойствами. 5 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция, содержащая цитокин, декстран, хлорид натрия, фосфатную смесь и иные вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит альфа-токоферол ацетат, трилон Б, бензалконий хлорид и полисорбат при следующем соотношении ингредиентов:
цитокин 1·10^-5-5·10^-1 мг/мл ацетат альфа-токоферола 0,05-0,1 мг/мл гидролизованный декстран 0,1-0,5 мг/мл бензалкония хлорид 0,1-0,2 мг/мл полисорбат 0,3-1,0 мг/мл натрия хлорид 50-100 мг/мл трилон Б 5-10 мг/мл раствор буферобразующих фосфатных солей остальное

2. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве полисорбата она содержит полисорбат-80 или Твин-20.

3. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве буферобразующих фосфатных солей она содержит натрий гидрофосфат и натрий дигидрофосфат.

4. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве цитокина она содержит интерферон-альфа.

5. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве цитокина она содержит интерлейкин.

6. Цитокинсодержащая аэрозольная композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве цитокина она содержит антагонист интерлейкина.