РЕПАРАТИВНОЕ СРЕДСТВО ПРИ ОЖОГОВЫХ ПОРАЖЕНИЯХ Российский патент 2011 года по МПК A61K36/48 A61P17/02 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к репаративному средству растительного происхождения при ожоговых поражениях.

Наиболее близким аналогом к заявленному изобретению (прототипом) является документ KZ 11695 А, 15.07.2007, в котором раскрыто средство на основе экстракта тысячелистника густого для лечения ожогов, обладающего репаративным, ранозаживляющим, противовоспалительным, антибактериальным и противовирусным действием [1].

Недостатками прототипа являются:

1. Компоненты, содержащиеся в прототипе (воск желтый, тысячелистника экстракт густой), вызывают нежелательные побочные эффекты в виде аллергических реакций.

2. Масло полифитовое, входящее в состав лекарственной формы, ограничивает срок годности данного препарата.

3. В отличие от Хелепина или Хелепина Д Олеогель (прототип) в соответствии с его показаниями применяется для лечения ожогов только II-III степени, в то время как заявленная фитосубстанция оказывает лечебное действие при более тяжелых ожоговых поражениях - III-IV степени.

3. Хелепин или Хелепин Д проявляет репаративные свойства на модели ожоговых поражений при внутрибрюшинном введении (общерезорбтивное действие) лабораторным животным, в то время как Олеогель (прототип) при лечении ожогов оказывает лечебный эффект только при местном применении.

Задачей данного изобретения является расширение ассортимента репаративных средств для лечения ожогов, а также создание лекарственного средства, не обладающего имеющимися у прототипа недостатками, проявляющего эффективное репаративное действие при лечении ожоговых поражений, в том числе сопровождающихся инфекционными осложнениями.

Данная задача решается тем, что предложено применение Хелепина или Хелепина Д в качестве репаративного средства при ожоговых поражениях.

Ранее авторы в результате исследований по поиску и созданию эффективных лекарственных противоинфекционных (противовирусных и антимикробных) средств растительного происхождения, обладающих репаративными свойствами, выявили активность флавоноидных соединений, проявляющих противогерпетическую активность в отношении вируса простого герпеса I типа (ВПГ-1), грамположительных бактерий и являющихся потенциальными объектами для разработки репаративных препаратов, обладающих также противоинфекционным действием. На основе данного класса соединений проводили поиск и разработку лекарственных препаратов противовирусного действия, в результате которой было создано лекарственное противовирусное средство флавоноидной природы, далее по тексту Фитосубстанция, представляющая собой сухой очищенный стандартизованный экстракт (содержание не менее 55% суммы флавоноидов), получаемый из надземной части (травы) двух растений семейства бобовые (Fabaceae): дикорастущей леспедецы копеечниковой (Lespedeza hedysaroides Rall. Kitag) и травы культивируемого растения десмодиум канадский (Desmodium canadense D.С.) [2].

Фитосубстанцию из обоих видов растений получали по следующей схеме: надземную часть экстрагировали водно-спиртовой смесью, очищали от балластных веществ липофильного характера. Сумму флавоноидов из очищенного водного экстракта извлекали н-бутиловым спиртом, насыщенным водой. Извлечение частично упаривали, очищали и сушили при t 70-75°С в вакуум-сушильном шкафу [3].

Биологическая активность Фитосубстанции, выделенной из травы леспедецы копеечниковой («Хелепин») или из травы десмодиума канадского («Хелепин Д»), обусловлена наличием суммы флавоноидов, близкой по составу, основными компонентами которой являются изовитексин, витексин, изоориентин. Предварительные исследования показали, что фармакологическая активность отдельных компонентов не превышала таковой по сравнению с суммой природных флавоноидов.

Фитосубстанция представляет собой аморфный порошок от светло-коричневого до темно-коричневого цвета со специфическим запахом.

В экспериментальных и клинических исследованиях разных лет, связанных с Фитосубстанцией, полученной из обоих растений, для объективной сравнительной оценки результатов использовали наименования (под которыми произошло их разрешение для применения в медицинской практике); Фитосубстанция из леспедецы копеечниковой - «Хелепин», а к аналогичной Фитосубстанции из десмодиума канадского добавлена буква Д - «Хелепин Д» [4, 5].

Исследования показали наличие одинаковой фармакологической активности, отсутствие токсических свойств и высокую равнозначную клиническую эффективность при одинаковых инфекционно-воспалительных нозологических формах, на основании которых Хелепин и Хелепин Д разрешены к применению в медицинской практике в качестве противовирусного средства [6, 7].

Экспериментальное изучение Хелепина или Хелепина Д проводили в отношении вируса простого герпеса (в опытах in vitro и in vivo) и патогенных бактерий (в опытах in vitro).

Сравнительное экспериментальное изучение в опытах in vitro показало наличие у Хелепина и Хелепина Д одинаковых фармакологических свойств.

Дальнейшие экспериментальные исследования позволили выявить у Хелепина или Хелепина Д дополнительные фармакологические свойства, а именно противовоспалительные, гепатозащитные, диуретические и гипоазотемические, известные к настоящему времени.

Изучение острой (при однократном введении) и хронической (при введении в течение 3 месяцев) токсичности Хелепина или Хелепина Д показало одинаковую безопасность и отсутствие какого-либо токсического влияния на основные органы и системы организма лабораторных животных: кровь, гематологические и биохимические показатели, функциональное состояние печени и почек, ЦНС и сердечно-сосудистую и иммунную системы.

Экспериментальные токсикологические исследования лекарственных форм Хелепина и Хелепина Д не выявили противопоказаний для клинических исследований как при приеме внутрь (таблетки 0,1 г), так и при наружном применении (5% и 1% мазь).

Клиническое применение Хелепина или Хелепина Д в качестве общерезорбтивного (таблетки) и местного (мазь) противовирусного средства при инфекционно-воспалительных заболеваниях вирусной, поствирусной или предположительно вирусной этиологии у 936 пациентов взрослого и детского (старше 7 лет) возраста и 149 детей в возрасте от 1 года до 14 лет показало хорошую переносимость (ни в одном случае не было побочных явлений) и высокий (от 80% до 100%) лечебный эффект.

Изучение специфических видов токсичности не выявило у Хелепина или Хелепина Д аллергизирующих, местнораздражающих, мутагенных, тератогенных и эмбриотоксических свойств.

Последующее экспериментальное исследование Фитосубстанции, выделенной из обоих видов растительного сырья, неожиданного позволило выявить новое фармакологическое свойство - репаративное действие, которое может способствовать не только повышению качества противоинфекционного лечения, но и расширению спектра применения в медицинской практике, в том числе при ожоговых поражениях (пример 1).

Пример 1. Изучение противовоспалительных и репаративных свойств Фитосубстанции, полученной из леспедецы копеечниковой (Хелепин) или десмодиума канадского (Хелепин Д)

Методика. Противовоспалительные и репаративные свойства изучали с использованием модели термического ожога различной интенсивности. Опыты проводили на 60 белых нелинейных мышах (самцы, 22-25 г) на полуавтоматической установке, позволяющей создать дозируемые ожоги (регулируемая площадь, температура и экспозиция термического воздействия - ожоги IIIA-IIIБ (105°С) и IIIБ-IVA (130°С) степени). Ожоги создавали на депилированной коже поясничного отдела животных. Площадь ожога, составляющую 2% поверхности тела мышей, определяли планометрически каждые 3-4 суток с оценкой состояния ожоговой раны. Влияние Фитосубстанции на процессы регенерации при термическом повреждении кожи у мышей исследовали при профилактическом и лечебном применении.

Профилактическое действие Фитосубстанции определяли при однократном внутрибрюшинном введении мышам в дозах 200 и 100 мг/кг (1/10 ЛД₅₀) за 60 минут до термического воздействия при температуре 105°С. Лечебный эффект Фитосубстанции определяли на модели более тяжелого ожога (130°С) при ее внутрибрюшинном ежедневном введении и лекарственной формы - мази 5%, начиная с первых суток после термического воздействия до полного заживления ожоговой раны.

Результаты. При профилактическом однократном введении Фитосубстанции отмечали начиная с первой недели наблюдения статистически достоверное уменьшение ожоговой поверхности у всех опытных мышей по сравнению контролем. На 14-17-е сутки у мышей, получавших Фитосубстанцию (Хелепин или Хелепин Д), установили полное заживление ожоговой раны с образованием нежного рубца (при заживлении в контроле через 20-22 суток) (фиг.1). При лечебном многократном введении Фитосубстанции наблюдали заживление ожогов начиная с 8 суток опыта с эпителизацией ожоговой поверхности к 20-м суткам (в контроле - к 33-м суткам) (фиг.2).

Применение Хелепина или Хелепина Д мази 5% начиная с первых суток после нанесения термического ожога IIIБ-IVA степени показало, что у леченных мышей к 16 суткам эксперимента наблюдали статистически достоверное уменьшение площади ожога по сравнению с контролем. В последующие периоды наблюдения заживление ожога еще более ускорялось и заканчивалось к 25 суткам, а в контроле к 31 суткам (фиг.3).

Следует отметить, что заживление ожогов у животных, получавших с лечебной целью Фитосубстанцию, происходило без инфицирования ожоговой раны с образованием нежного рубца. У контрольных мышей заживление ожогов осложнялось инфицированием раны и существенным по сравнению с леченными животными удлинением срока эпителизации ожога.

Таким образом, опыты, проведенные на модели термического повреждения кожи (ожоги III-IV степени), показали наличие противовоспалительных и репаративных свойств у Фитосубстанции, выделенной из травы леспедецы копеечниковой (Хелепин) или десмодиума канадского (Хелепин Д), проявляющихся в ослаблении выраженности ожоговой травмы и ускорении процесса регенерации ожоговой раны.

Положительный эффект заключается в установлении помимо выявленных ранее противовирусных, антимикробных, противовоспалительных, гепатозащитных, диуретических и гипоазотемических свойств нового вида фармакологической активности, а именно репаративных свойств, на экспериментальной модели ожогового поражения.

В отличие от Хелепина или Хелепина Д Олеогель (прототип) в соответствии с его показаниями применяется для лечения ожогов только II-III степени, в то время как заявленная фитосубстанция оказывает лечебное действие при более тяжелых ожоговых поражениях - III-IV степени. Кроме того, Хелепин или Хелепин Д проявляет репаративные свойства на модели ожоговых поражений при внутрибрюшинном введении (общерезорбтивное действие) лабораторным животным, в то время как Олеогель (прототип) при лечении ожогов оказывает лечебный эффект только при местном применении.

Пояснения к чертежам

Фиг.1 - влияние Фитосубстанции при профилактическом введении на величину термического ожога и скорость его заживления. Обозначения: 1 - контроль (вода), 2 - Фитосубстанция (Хелепин и Хелепин Д) (средние данные).

Фиг.2 - влияние Фитосубстанции на скорость заживления ожога при лечебном внутрибрюшинном введении. Обозначения: 1 - контроль (вода), 2 - Фитосубстанция (Хелепин и Хелепин Д) (средние данные).

Фиг.3 - влияние Хелепина или Хелепина Д мази 5% для наружного применения на скорость заживления ожога. Обозначения: 1 - контроль (основа), 2 - Хелепина или Хелепина Д мази 5%.

Источники информации

1. KZ 11695 A, 15.07.2007.

2. Вичканова С.А., Шипулина Л.Д., Баньковский А.И., Глызин В.И., Шелюто В.Л. Флавоноидные соединения, проявляющие противогерпетическую активность. Авторское свидетельство №491387 с приоритетом от 18.07.1974 г. Гос. реестр изобр. СССР 22.07.1975 г.

3. Глызин В.И., Янулис В.П., Вичканова С.А., Шипулина Л.Д., Перельсон М.Е. Способ получения противовирусного препарата «Хелепин». Авторское свидетельство №648032 с приоритетом от 20.09.1977 г. Гос. реестр изобр. СССР 20.10.1978 г.

4. Государственный реестр лекарственных средств. - Том 1. - М. - 2006. - С.88, 514 (хелепин).

5. Государственный реестр лекарственных средств. - Том 1. - М. - 2006. - С.88, 514 (хелепин Д).

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Часть II. - М. - 1993. - С.402.

7. Шипулина Л.Д., Глызин В.И., Быков В.Н., Вичканова С.А., Фатеева. Т.В. Средство, обладающее действием против инфекционных агентов. Патент №2092177. Приор. 19.08.1994 г. Гос. реестр изобр. 10.10.1997 г., Бюл. №28.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к репаративному средству при ожоговых поражениях. Описано применение Хелепина Д или Хелепина в качестве репаративного средства при ожоговых поражениях. Хелепин Д или Хелепин эффективны в качестве репаративного средства при ожоговых поражениях, также при тяжелых поражениях III-IV степени. 3 ил.

Применение Хелепина Д или Хелепина в качестве репаративного средства при ожоговых поражениях.