НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПИПЕРАЗИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА HCV ПОЛИМЕРАЗЫ Российский патент 2011 года по МПК C07D241/04 C07D401/04 C07D401/06 C07D401/12 C07D401/14 C07D403/04 C07D403/06 C07D403/12 C07D405/12 C07D409/12 C07D409/14 C07D413/12 C07D417/04 C07D417/12 C07D471/04 C07D475/00 C07D487/04 C07D491/52 C07D498/04 C07D513/04 C07D519/00 A61K31/495 A61K31/496 A61K31/497 A61K31/4985 A61K31/501 A61K31/5025 A61K31/506 A61K31/519 A61K31/53 A61K31/5365 A61K31/5377 A61K31/549 A61P31/14 A61P43/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I-D1] или к его фармацевтически приемлемой соли:

где каждый символ определен в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующей активностью в отношении HCV полимеразы, содержащим указанное соединение. Соединение настоящего изобретения проявляет анти-HCV активность, основанную на ингибирующей активности в отношении HCV полимеразы, и полезно в качестве средства для профилактики и лечения гепатита С. 25 н. и 7 з.п. ф-лы, 497 табл.

1. Соединение, представленное следующей формулой [I-D1] или его фармацевтически приемлемая соль:

где кольцом А является
С_3-12 кольцевая группа из атомов углерода, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы А, или
гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы А,
(где гетероциклическая группа имеет, кроме атомов углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где число атомов, образующих кольцо, составляет от 4 до 9),
n равен целому числу от 1 до 3,
кольцом В1 является фенильная группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы А,
кольцом С2 является гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы А' (где гетероциклическая группа имеет, кроме атомов углерода, 1-6 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где число атомов, образующих кольцо, составляет от 4 до 13),
группа А:
атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа,
-OR^a1,
-SR^a2,
-NR^a3R^a4,
-NHCOR^a5,
-NSO₂R^a14,
-COOR^a6,
-CONR^a7R^a8,
-SO₂NR^a9R^a10,
-SO₂NHCOR^a15,
-COR^a11,
-SO₂R^a12,
-CONHSO₂R^a13,
-COCOOR^a16,
-COCONR^a17R^a18,
-CONR^a19(OR^a20),
-SF₅,
(где R^a1-R^a20 являются одинаковыми или различными, и каждый является
атомом водорода,
С_1-10алкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы В,
С₆ кольцевой группой из атомов углерода, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С, или
гетероциклической группой
(где гетероциклическая группа имеет, кроме атомов углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где число атомов, образующих кольцо, составляет 5 или 6)),
С_1-10алкильная группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы В,
С_2-10алкильная группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы В,
С_3-12кольцевая группа из атомов углерода, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С, и
гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из следующей группы С,
(где гетероциклическая группа имеет, кроме атомов углерода, 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где число атомов, образующих кольцо, составляет от 4 до 6),
группа А':
атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа,
-OR^a1,
-SR^a2,
-NR^a3R^a4,
-NHCOR^a5,
-NHSO₂R^a14,
-COOR^a6,
-CONR^a7R^a8,
-SO₂NR^a5R^a10,
-SO₂NHCOR^a15,
-COR^a11,
-SO₂R^a12,
-CONHSO₂R^a13,
-COCOOR^a16,
-COCONR^a17R^a18,
-CONR^a19(OR^a20),
-SF₅,
(где R^a1-R^a20 являются одинаковыми или различными, и каждый является
атомом водорода,
С_1-10алкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы В,
С_3-6 кольцевой группой из атомов углерода, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С, или
С_6-12арил-С_1-4алкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С),
С_1-10алкильная группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы В,
С_2-10алкинильная группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы В,
С_3-12 кольцевая группа из атомов углерода, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С,
С_6-12арил-С_1-4алкильная группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С,
гетероциклил-С_1-4алкильная группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С,
(где гетероциклический фрагмент имеет, кроме атомов углерода, 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, где число атомов, образующих кольцо, составляет 5 или 6), и
С_3-10циклоалкил-С_1-4алкильная группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С,
группа В:
атом галогена, цианогруппа, гидроксигруппа,
С_1-4алкоксигруппа,
аминогруппа,
С_1-4алкиламиногруппа,
ди(С_1-4алкил) аминогруппа,
карбоксильная группа,
С_1-4алкоксикарбонильная группа,
карбамоильная группа,
С_1-4алкиламинокарбонильная группа,
ди(С_1-4алкил) аминокарбонильная группа и
три(С_1-4алкил) аммонийильная группа,
группа С:
атом галогена, цианогруппа, гидроксигруппа,
карбоксильная группа,
С_1-4алкильная группа,
галоген-С_1-4алкильная группа,
гидрокси-С_1-4алкильная группа,
карбокси-С_1-4алкильная группа,
С_1-4алкокси-С_1-4алкильная группа,
С_1-4алкоксигруппа и
карбокси-С_1-4алкоксигруппа.

2. Соединение по п.1, где кольцом А является фенильная группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы А, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, где n равен 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, где кольцом С2 является гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы А', и гетероциклическую группу выбирают из группы, состоящей из имидазолинильной группы, тиазолинильной группы, оксазолинильной группы, тиенильной группы, диоксопирролидинильной группы, диоксопирролинильной группы, оксопирролидинильной группы, оксотиадиазолинильной группы, тетрагидробензотиазолильной группы, тиазолильной группы, тиадиазолильной группы, пиразолильной группы, имидазолильной группы, триазолильной группы, оксазолильной группы, пиридильной группы, пиримидильной группы, пиразинильной группы, пиридазинильной группы,
хинолильной группы,
[1,5]нафтиридинильной группы,
[1,6]нафтиридинильной группы,
оксопиперидинильной группы,
оксодигидропиридинильной группы,
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидильной группы,
бензимидазолильной группы,
имидазо[4,5-с]пиридинильной группы,
хиноксалинильной группы,
пиридо[2,3-b]пиразинильной группы,
пиридо[3,4-b]пиразинильной группы,
птеридинильной группы,
пиразино[2,3-b]пиразинильной группы,
имидазо[4,5-b]пиразинильной группы,
2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиразино[2,3-с][1,2,6]тиадиазинильной группы,
2-оксо-1,4-дигидропиразино[2,3-d][1,3]оксазинильной группы,
2-оксо-2,3-дигидроимидазо[4,5-b]пиразинильной группы,
[1,2,5]тиадиазоло[3,4-b]пиразинильной группы,
бензотиазолильной группы,
4,5,6,7-тетрагидробензотиазолильной группы,
тиазоло[5,4-b]пиридинильной группы,
тиазоло[5,4-с]пиридинильной группы,
тиазоло[4,5-d]пиримидильной группы,
тиазоло[5,4-d] пиримидильной группы,
тиазоло[4,5-d]пиридазинильной группы, -
тиазоло[4,5-b]пиразинильной группы,
тиазоло[4,5-d][1,2,3]триазинильной группы,
5-оксо-4,5-дигидротиазоло[5,4-b]пиридинильной группы,
пиразоло[3,4-d]тиазолильной группы,
4,6-диоксо-5,6-дигидропирроло[3,4-d]тиазолильной группы,
4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинильной группы,
4-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридинильной группы,
4-оксо-4,5-дигидротиазоло[5,4-с]пиридинильной группы,
7-оксо-6,7-дигидротиазоло[4,5-d]пиримидильной группы,
4-оксо-4,5-дигидротиазоло[4,5-d]пиридазинильной группы,
7-оксо-6,7-дигидротиазоло[4,5-d]пиридазинильной группы,
4,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазинильной группы,
4-оксо-3,4-дигидротиазоло[4,5-d][1,2,3]триазинильной группы,
5-оксо[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]пиримидильной группы,
7-оксо[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]пиримидильной группы,
4-оксо[1,3,4]тиадиазоло[2,3-с][1,2,4]триазинильная группа,
[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазолильной группы и
инденотиазолильной группы,
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4, где кольцом С2 является тиазол-2-ильная группа, необязательно замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из группы А', или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п.4, где кольцом С2 является гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы А', и гетероциклическую группу выбирают из группы, состоящей из
бензотиазол-2-ильной группы,
4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ильной группы,
тиазоло [5,4-b] пиридин-2-ильной группы,
тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильной группы,
тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ильной группы,
тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ильной группы,
тиазоло[4,5-d]пиридазин-2-ильной группы,
тиазоло[4,5-b]пиразин-2-ильной группы,
тиазоло[4,5-d][1,2,3]триазин-6-ильной группы,
5-оксо-4,5-дигидротиазоло[5,4-b]пиридин-2-ильной группы,
1Н-пиразоло[3,4-d]тиазол-5-ильной группы,
4,6-диоксо-5,6-дигидро-4Н-пирроло[3,4-d]тиазол-2-ильной группы,
4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильной группы,
4-оксо-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильной группы,
4-оксо-4,5-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ильной группы,
7-оксо-6,7-дигидротиазоло[4,5-d]пиримидин-2-ильной группы,
4-оксо-4,5-дигидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-ильной группы,
7-оксо-6,7-дигидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-ильной группы,
4,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[4,5-d]пиридазин-2-ильной группы,
4-оксо-3,4-дигидротиазоло[4,5-d][1,2,3]триазин-6-ильной группы,
5-оксо-5Н-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ильной группы,
7-оксо-7Н-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ильной группы,
4-оксо-4Н-[1,3,4]тиадиазоло[2,3-с][1,2,4]триазин-7-ильной группы,
[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тиадиазол-6-ильной группы и инденотиазолильной группы,
или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.4, где кольцом С2 является пиразин-2-ильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы А', или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.4, где кольцом С2 является гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы А', и гетероциклическую группу выбирают из группы, состоящей из
хиноксалин-2-ильной группы,
пиридо[2,3-b]пиразин-2-ильной группы,
пиридо[2,3-b]пиразин-3-ильной группы,
пиридо[3,4-b]пиразин-2-ильной группы,
птеридин-6-ильной группы,
птеридин-7-ильной группы,
пиразино[2,3-b]пиразин-2-ильной группы,
1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ильной группы,
2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиразино[2,3-с][1,2,6]тиадиазин-7-ильной группы,
2-оксо-1,4-дигидро-2Н-пиразино[2,3-d][1,3]оксазин-7-ильной группы,
2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-5-ильной группы и
[1,2,5]тиадиазоло[3,4-b]пиразинильной группы,
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении HCV полимеразы, содержащая соединение по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

25. Противовирусное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Терапевтическое средство для лечения гепатита С, содержащее в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемую соль.

27. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения анти-HCV средства.

28. Применение соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора HCV полимеразы.

29. Способ лечения гепатита С у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

30. Способ ингибирования HCV полимеразы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемой соли.

31. Фармацевтическая композиция для лечения гепатита С, содержащая соединение по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

32. Фармацевтическая композиция для ингибирования HCV полимеразы, содержащая соединение по любому из пп.1-23 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.