СТАБИЛЬНАЯ ТВЕРДАЯ ДИСПЕРСИЯ ПРОИЗВОДНОГО ВИНКА-АЛКАЛОИДА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K8/04 A61K9/16 A61K9/48 A61K31/4375 

Настоящее изобретение относится к твердым и стабильным дисперсиям водорастворимых производных винка-алкалоидов, и более конкретно производных винорелбина, особенно дитартрата винорелбина, в по меньшей мере одном полиэтиленгликоле, которые предназначаются для введения в фармацевтические составы для перорального введения такого винка-производного.

Противоопухолевая химиотерапия первоначально была разработана с использованием внутривенных методов. Аргументами в пользу такого метода введения являются:

уменьшенная желудочно-кишечная токсичность,

суммарная биодоступность и

потенциально уменьшенные колебания воздействия на разных пациентов и на одного пациента чем при пероральном методе.

Однако внутривенный метод ассоциируется с серьезными недостатками, которые ограничивают его применение: болезненность доступа к вене, возможные осложнения центральных венозных каналов (инфекция, тромбоз), риск кровоизлияния.

В течение нескольких лет усиленно разрабатывались пероральные формы противоопухолевой химиотерапии из-за реальной выгоды, возможной для пациента. Более того, фармако-экономические соображения, которые становятся все более важными в выборе терапевтических стратегий, также направлены на разработку пероральных методов лечения.

Ряд исследовательских работ был посвящен возможности применения молекул, предназначенных для лечения рака и вводимых через рот, прежних активных веществ (например, этопозида, циклофосфамида и идарубицина), новых синтетических производных фторпиридинов (например, UFT, капецитабина, S-1), производных платины (например, JM-216) или винка-алкалоидов (например, винорелбина).

Поэтому данное изобретение также касается стабильных фармацевтических составов для перорального введения винка-алкалоидов и, особенно, винорелбина в дисперсной форме.

Винорелбин или 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-8'-норвинкалейкобластин является алкалоидным производным винка, которое привносит цитостатический эффект путем ингибирования полимеризации тубулина.

Винорелбин и, более конкретно, соль винорелбина, дитартрат винорелбина, является также активным веществом при лечении крупноклеточной карциномы легких и рака молочной железы. Форма для инъекций продавалась сначала во Франции с 1989 года. В настоящее время продается по всему миру в форме раствора, который должен быть разбавлен для вливания до концентрации 10 мг/мл в расчете на винорелбин, и распространяется в склянках с унифицированными объемами от 1 до 5 мл.

Позднее был разработан состав для перорального введения винорелбина в растворе, и он поступил на рынок под наименованием NAVELBINE Oral® в мягких капсулах. Он находится в форме мягкой желатиновой капсулы, содержащей дитартрат винорелбина и смесь наполнителей, содержащую полиэтиленгликоль, глицерин, этанол и воду. Средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля между 200 и 600: это жидкие полиэтиленгликоли, такие как MACROGOL 400. Унифицированные дозы в расчете на винорелбин между 5 мг и 100 мг и, более предпочтительно, равны 20 мг, 30 мг, 40 мг и 80 мг.

Такие мягкие капсулы описаны в патентной заявке R.P. Scherer Technologies, Inc. WO 03/101383.

Фармацевтические составы по данному изобретению предназначены для перорального введения алкалоидных производных винка и, в частности, винорелбина, в дисперсной форме. Они содержат водорастворимое производное винка-алкалоида, предпочтительно, соль винорелбина и, более предпочтительно, дитартрат, диспергированное в полутвердых или твердых полиэтиленгликолях.

Точнее, стабильная твердая дисперсия по изобретению связана с водорастворимым производным винка-алкалоида, особенно в по меньшей мере одном полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 800 и 30000 и, более предпочтительно, в полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 1000 и 6000.

Полиэтиленгликоли, выбранные по изобретению, имеют среднюю молекулярную массу более около 800. Когда молекулярная масса находится между 800 и 2000, они являются полутвердыми, а когда молекулярная масса более высокая, они находятся в твердой форме. Они отличаются друг от друга по их температуре плавления, как указано в таблице ниже.

Полиэтиленгликоль (средняя молекулярная масса) 1000 1500 4000 6000 8000 20000 30000 Температура плавления 37°С до 40°С 44°С до 48°С 50°С до 58°С 55°С до 63°С 60°С до 63°С 60°С до 63°С 65°С до 70°С

Согласно одному предпочтительному варианту воплощения данного изобретения, отношение масс водорастворимого производного винка-алкалоидов и, более конкретно, во-первых, дитартрата винорелбина и, во-вторых, полиэтиленгликоля находится между 1,5:1 и 1:10 и, предпочтительно, между 1:3 и 1:6.

Такие дисперсии производного винка-алкалоидов или соли винорелбина в полиэтиленгликолях по данному изобретению образуют твердую дисперсию. В основном, применение технологии твердых дисперсий в области получения фармацевтических составов известно. Первая причина для разработки твердых дисперсий основана на возможности усовершенствования растворения и, следовательно, потенциальной биодоступности активных веществ, которые не очень растворимы в воде и вводятся через рот.

Применение гидрофильных полимеров, таких как полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон или производные целлюлозы, ведет к такой гидросолюбилизации. В контексте данного изобретения твердые дисперсии не используются в целях усиления скорости растворения активных компонентов. Водорастворимые производные винка-алкалоидов и, особенно, соли винорелбина и, более конкретно, дитартрат являются хорошо растворимыми в воде, и их характеристики смачиваемости не вызывают никакой проблемы.

Однако неожиданно галеновы препараты водорастворимых производных винка-алкалоидов и, особенно, солей винорелбина по данному изобретению являются более стабильными.

Так, дитартрат винорелбина требует хранения при температуре ниже -15°С, несмотря на его форму (аморфный или кристаллический) и степень его измельчения (неизмельченный, измельченный или микронизированный).

С одной стороны, растворы дитартрата винорелбина могут храниться при температурах между +5°С и ±3°С. Это относится и к раствору на основе воды для инъекций для препаратов для инъекций, и к раствору для заполнения мягких капсул, содержащему жидкий полиэтиленгликоль, глицерин, этанол и воду. Поэтому предполагают, что операция солюбилизации ответственна за улучшенную стабильность.

Неожиданно, в фармацевтических составах по данному изобретению водорастворимые производные винка-алкалоидов и, особенно, дитартрат винорелбина, которые находятся в диспергированном порошкообразном состоянии, являются по меньшей мере такими же стабильными или даже более стабильными, чем в мягких капсулах, в которых они находятся в растворенном состоянии.

Получение дисперсий водорастворимых производных винка-алкалоида и, особенно, винорелбина, и более конкретно, дитартрата винорелбина всегда начинают со смеси этого активного вещества с полиэтиленгликолем в расплавленном состоянии. Чтобы достичь этого, указанный полиэтиленгликоль предварительно нагревают до температуры чуть выше его температуры плавления, чтобы перевести его в жидкое состояние с тем, чтобы его можно было смешать с водорастворимым производным винка-алкалоида при перемешивании. Процесс прекращают операцией охлаждения указанной дисперсии, чтобы перевести ее в твердое состояние. Если используют полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, предпочтительно нагревать его в присутствии пластификатора, который будет переводить указанный твердый полиэтиленгликоль в жидкое состояние без превышения температуры порядка 80°С.

Первая стадия получения твердой дисперсии может быть удобно осуществлена следующим образом:

или периодически: приготовлением в резервуаре перед распределением смеси, например, в твердые желатиновые капсулы или путем применения технологий, таких как литье под давлением,

или непрерывно с использованием технологий горячей экструзии.

Эти технологии имеют два преимущества:

- концентрация активного вещества в конечной смеси может быть так высока, как 60%, что дает, например, возможность больших унифицированных доз,

- время пребывания активного вещества в экструдере, при котором длительность подвергания вещества высоким температурам невелика, так что соль винорелбина может быть использована, хотя она чувствительна к нагреванию с полиэтиленгликолями с высокой молекулярной массой.

Полученные дисперсии могут быть в дробной форме, например, в форме гранул, или в монолитной форме, например, в форме таблеток. Чтобы защитить работающий персонал или пациента от рисков подвергания воздействию цитотоксичных солей винорелбина, конечные фармацевтические формы будут распределены в твердые желатиновые капсулы или они будут покрытыми таблетками.

После смешивания и охлаждения полиэтиленгликоль и винорелбин дают массу, которая может быть обработана по-разному, в зависимости от конкретной найденной формы. Она может быть непосредственно разлита в твердые желатиновые капсулы, что приводит к монолитной форме после того, как указанные твердые желатиновые капсулы охладятся.

Традиционно твердые желатиновые капсулы состоят из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы или внеклеточного бактериального полисахарида, полученного с использованием Aureobasidium pullulans, известного под названием пуллулан.

Согласно одному варианту способа по данному изобретению стабильную твердую дисперсию экструдируют, чтобы получить гранулы для использования для получения твердых желатиновых капсул или таблеток. В последнем случае наносят покрытие во время реальной производственной операции, например, с применением технологии совместного экструдирования, дисперсию эффективно экструдируют совместно с натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером, чтобы получить непосредственно покрытые пленкой таблетки.

В качестве варианта такой тип операции покрытия может быть также осуществлен во время более поздней дополнительной производственной стадии, например, требующей технологий покрытия в псевдоожиженном слое или в барабане.

В обоих вариантах покрытия покрытие может быть удобно осуществлено с использованием пленкообразующего полимера натурального или синтетического происхождения и, особенно, производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, или сополимеров акрилового сложного эфира или модифицированного метакрилового сложного эфира, или полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой.

Когда в указанной стабильной твердой дисперсии используют полиэтиленгликоли с низкой молекулярной массой (800-2000), могут быть введены технологические добавки, такие как структурирующие агенты и, в частности, диоксид кремния, полиэтиленоксид, микрокристаллическая целлюлоза. Относительные количества, в которых указанные дополнительные структурирующие агенты будут представлены, изменяются между 0,05% и 10% и, предпочтительно, между 0,5% и 5%.

Наконец, необходимо отметить, что, когда используют полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой, может быть предпочтительно добавлять пластификаторы, чтобы избежать чрезмерного повышения температуры плавления, с тем, чтобы они могли быть получены в жидком состоянии в контексте первой операции смешивания с винка-производными. Примеры пластификаторов включают сложные эфиры цитратов, триацетин и т.п.

Следующие примеры описывают некоторые возможные составы и способы получения:

Пример 1

Применение полутвердого полиэтиленгликоля предусматривает включение структурирующего агента, такого как диоксид кремния, как описано в следующем составе:

Дитартрат винорелбина (в аморфной форме) 55,40 мг то есть винорелбин 40,00 мг Диоксид кремния 3,00 мг Полиэтиленгликоль 1000 qsq 330,00 мг

Процесс получения является периодическим с применением предварительного горячего смешивания в резервуаре перед распределением в желатиновые капсулы.

Пример 2

Применение твердого полиэтиленгликоля с высокой температурой плавления предусматривает применение пластификатора и применение производственного процесса горячей экструзии.

Следующую горячую смесь готовят непрерывно в двухшнековом экструдере для совместного экструдирования:

Дитартрат винорелбина (в аморфной форме) 55,40 мг то есть винорелбин 40,00 мг Триэтилцитрат 6,00 мг Полиэтиленгликоль 6000 qsq 150,00 мг

Пример 3, приведенный ниже, дает полное пояснение данного изобретения и описывает способ получения. Он относится к желатиновой капсуле, содержащей 40 мг винорелбина, диспергированного в полиэтиленгликоле 1500.

Пример 3

Точный состав компонентов:

Дитартрат винорелбина (в аморфной форме) 55,40 мг то есть винорелбин 40,00 мг Полиэтиленгликоль 1500 qsq 330,00 мг Желатиновая капсула размера 2 1

Производственный процесс включает следующие стадии:

- полиэтиленгликоль 1500 нагревают до температуры между 55°С и 60°С,

- дисперигирование при механическом перемешивании дитатрата винорелбина,

- заполнение желатиновых капсул размера 2 330 мг смеси на твердую желатиновую капсулу,

- охлаждение до температуры окружающей среды.

Существенным компонентом оболочки желатиновой капсулы является гидрофильный полимер, которым, как упоминалось выше, может быть желатин, или гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), или пуллулан.

Нет необходимости герметизировать желатиновые капсулы, так как никакой утечки не происходит при хранении. Однако, что касается цитотоксичности винорелбина, рекомендуется его изолировать по причинам безопасности. Это делают или обертыванием в растягивающуюся пленку, или напылением водно-спиртового спрея.

Этот состав имеет превосходную физико-химическую стабильность: деградация дисперсного винорелбина, изготовленного по рецептуре в виде твердых желатиновых капсул, после 6 месяцев хранения при 25°С/60% относительной влажности (тяжелое температурное условие):

- весьма значительно меньше деградации, наблюдаемой для одного винорелбина,

- меньше деградации, наблюдаемой в мягких капсулах, или равна ей.

Результаты представлены ниже:

  Дитартрат винорелбина Полученный по рецептуре винорелбин   Твердая желатиновая капсула Капсула HPMC Мягкая капсула Физическое состояние дитартрата винорелбина Порошок Диспергированный порошок Диспергированный порошок Раствор Суммарные примеси +1,87 +0,70 +0,62 +0,76 включая идентифицированные примеси:         - S/D6 +1,02 - - - - 6'-N-оксивинорелбин +0,37 - - - - 6'-N-метилвинорелбин +0,05 +0,10 +0,10 +0,15 - 4-О-диацетилвинорелбин +0,05 +0,04 +0,08 +0,37 - 23-О-деметилвинорелбин - +0,15 +0,17 +0,16

Изменение содержания примесей (в % отношении) после 6 месяцев 25°С/60% относительной влажности по сравнению с t0

Испытывали другие гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоли. Стабильность винорелбина в присутствии указанных других полимеров значительно ниже: после только 1 месяца при 25°С/60% относительной влажности изменение содержания примесей, по сравнению с t0, было +7,63% и +29,08% для поливинилпирролидона и простого эфира целлюлозы, соответственно.

Более того и к тому же неожиданно, скорость растворения дитартрата винорелбина, заключенного в твердую желатиновую капсулу в примере 3, приведенном выше, в диспергированном состоянии, очень сходна с динамикой растворения дитартрата винорелбина, заключенного в растворенном состоянии в мягкую желатиновую капсулу. Профили растворения в 900 мл воды при 37°С, 50 оборотов в минуту для шести образцов партии каждой галеновой формы даны на прилагаемых фиг.1А и 1В. Использован процесс покрытия при вращении, приведенный в European Pharmacopoeia 2.9.3. Растворение дитартрата винорелбина происходит полностью на 100% менее, чем за 30 минут.

Унифицированные дозы твердых желатиновых капсул, выраженные на основе винорелбина, находятся между 5 и 100 мг и, предпочтительно, равны 20 мг, 30 мг, 40 мг и 80 мг.

Однако данное изобретение может быть использовано, в частности, для получения унифицированных доз более 100 мг и вплоть до 300 мг литьем под давлением.

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой твердую и стабильную дисперсию водорастворимого производного винка-алкалоида, в частности, винорелбина в по меньшей мере одном полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 1000 и 6000 для перорального введения, где отношение масс водорастворимого винорелбина и, более конкретно, во-первых, дитартрата винорелбина и, во-вторых, полиэтиленгликоля находится между 1,5:1 и 1:10 и, предпочтительно, между 1:3 и 1:6. Изобретение обеспечивает повышенную стабильность производных винка-алкалоида, и особенно, солей винорелбина, в частности, дитартрата винорелбина, 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

1. Твердая и стабильная дисперсия водорастворимого производного винка-алкалоида, в частности винорелбина в по меньшей мере одном полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 1000 и 6000 для перорального введения, где отношение масс водорастворимого винорелбина и, более конкретно, во-первых, дитартрата винорелбина и, во-вторых, полиэтиленгликоля находится между 1,5:1 и 1:10 и, предпочтительно между 1:3 и 1:6.

2. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что водорастворимое производное винка-алкалоида, в частности винорелбин, представляет собой дитартрат винорелбина.

3. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что указанная дисперсия также содержит пластификатор или структурирующий агент.

4. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что она находится в монолитной форме.

5. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что указанная твердая дисперсия распределена в твердую желатиновую капсулу.

6. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что указанная твердая дисперсия, связанная с прессованными наполнителями, находится в форме таблетки.

7. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что она находится в форме раздельных гранул.

8. Твердая и стабильная дисперсия по п.1, характеризующаяся тем, что указанная твердая дисперсия находится в форме раздельных гранул, распределенных в твердую желатиновую капсулу.

9. Способ производства стабильной фармацевтической композиции для перорального введения водорастворимого производного винка-алкалоида, в частности винорелбина, в форме твердой дисперсии по п.1, характеризующийся тем, что проводят следующие операции:
- полиэтиленгликоль нагревают до температуры чуть выше его температуры плавления, чтобы перевести его в жидкое состояние, и
- водорастворимое производное винка-алкалоида, в частности винорелбина в порошкообразной форме смешивают при перемешивании с полиэтиленгликолем, полученным на предварительной стадии, до образования дисперсии, и
- указанную дисперсию охлаждают, чтобы перевести ее в твердое состояние.

10. Способ по п.9, характеризующийся тем, что полиэтиленгликоль нагревают в присутствии пластификатора, когда используют твердый полиэтиленгликоль, вплоть до максимальной температуры 80°С.

11. Способ по п.9, характеризующийся тем, что структурирующий агент, такой как диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза или полиэтиленоксид, добавляют к дисперсии, когда используют полутвердый полиэтиленгликоль.

12. Способ по п.9, характеризующийся тем, что он требует распределения указанной дисперсии в твердые желатиновые капсулы, особенно путем операции разливания.

13. Способ по п.9, характеризующийся тем, что дисперсию экструдируют, чтобы получить гранулы для получения таблеток или твердых желатиновых капсул.

14. Способ по п.9, характеризующийся тем, что дисперсию экструдируют совместно с натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером, чтобы получить покрытые пленкой таблетки.