МЕТИЛ 6-АЦЕТИЛ-7-(2,5-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИГИДРОТЕТРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-5-КАРБОКСИЛАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ Российский патент 2011 года по МПК C07D487/06 A61P29/00 

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидинотетразола, а именно новому биологически активному метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилату (1) формулы:

обладающему жаропонижающим действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве жаропонижающего средства.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является метил 6-ацетил-7-фенил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат, не обладающий жаропонижающим действием [Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метокси)карбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидинов / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Е.П.Цыплякова, О.С.Панова // Журн. органич. химии. - 2007. - Т.43. - №9. - С.1386-1390].

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных пиримидинотетразола соединений, обладающих жаропонижающим действием. Поставленная цель достигается получением метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилата (1), который синтезируют реакцией метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью 5-аминотетразола и 2,5-диметоксибензальдегида.

Методика получения метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилата. Смесь 1,44 г (0.01 моль) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, 1,03 г (0.01 моль) 5-аминотетразола моногидрата и 1,66 г (0.01 моль) 2,5-диметоксибензальдегида сплавляли при 110-130°С до прекращения газовыделения, охлаждали, обрабатывали этанолом, осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход 1 составляет 1,12 г (31%).

Заявляемое соединение представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, нерастворимое в воде, при нагревании растворимое в этаноле, уксусной кислоте, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА. Т_пл 176-178°С. Вычислено, % С 53,48; Н 4,77; N 19,49. C₁₆H₁₇N₅O₅. Найдено, % С 53,38; Н 4,91; N 19,39.

В спектре ЯМР ¹H (Varian Mercury-300 (300 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС) соединения 1 имеются: синглеты метильной группы ацетильного остатка при 1.99 м.д., трех протонов метоксигруппы при 3.77 м.д., метинового протона в положении 7 гетероцикла при 6.90 м.д., группа линий ароматических протонов с центром при 6.99 м.д., синглет NH протона в положении 4 при 11.81 м.д., а также сигналы двух метоксигрупп арильного остатка при 3.62 и 3.65 м.д.

В ИК спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями, кетонной и сложноэфирной групп в областях 1656 и 1740 см^-1, соответственно, а также полоса поглощения группы NH в области 3180 см^-1.

Соединение 1 исследовали на наличие жаропонижающего действия [Шварц Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я.Шварц, Р.Д.Сюбаев / в кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С.234-241]. Исследования проводили на беспородных белых крысах обоего пола, массой 220-280 грамм, лихорадочную реакцию вызывали внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром OMRON Eco Temp (MC-203-E) до введения пирогенала (исходная температура) и через 3 часа после него (разница этих измерений представляет собой оцениваемую гипертермическую реакцию). Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 часа после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермии через 30 мин, 1, 2 и 3 ч после введения исследуемого вещества. В качестве препарата сравнения использовали ацетилсалициловую кислоту в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Каждое соединение исследовалось на шести животных.

Таблица Жаропонижающее действие заявляемого соединения и эталона сравнения Соединение Доза, мг/кг Исходная температура (°С) Температура при лихорадочной реакции (°С) Изменение температуры (°С) под влиянием изучаемых веществ 0,5 ч 1 ч 2 ч 3 ч метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат (заявляемое соединение) 50 37,85±0,19 38,72±0,22
(+0,87) 38,3±0,19**
(-0,42) 38,48±0,16*** (-0,23) 38,85±0,15** (+0,13) 39,2±0,19
(+0,48) метил 6-ацетил-7-фенил-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат (аналог по структуре) 50 37,83±0,16 38,72±0,17
(+0,88) 38,58±0,15**
(-0,13) 38,68±0,13*
(-0,03) 38,97±0,16** (+0,25) 39,3±0,14
(+0,58) Контроль 37,95±0,13 38,78±0,10
(+0,83) 39,35±0,17
(+0,58) 39,38±0,19
(+0,68) 39,65±0,13
(+0,88) 39,4±0,14
(+0,63) Ацетилсалициловая кислота (эталон сравнения) 50 37,98±0,18 38,95±0,15
(+0,98) 38,9±0,09*
(-0,05) 38,62±0,10**
(-0,33) 39,23±0,10*
(+0,28) 39,48±0,21
(+0,53) * - достоверно отличается от контроля при p<0,05 ** - достоверно отличается от контроля при p<0,01 *** - достоверно отличается от контроля при p<0,001

Как видно из таблицы, под влиянием заявляемого соединения температура снижается во все сроки наблюдения по сравнению с контролем, жаропонижающий эффект заявляемого соединения превышает эталон сравнения - ацетилсалициловую кислоту.

Острую токсичность изучали по методике В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502] на белых беспородных мышах. Исследуемые соединения вводили животным внутрибрюшинно в различных дозах, и затем регистрировали клиническую картину и время гибели. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀) при P=0,05.

Острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения составила 3550,0 (3100,0÷4000,0) мг/кг, ацетилсалициловой кислоты - 179,6 (109,1÷295,5) мг/кг [Eagle, E. Toxicity antipyretic and analgetic on 39 compounds including Aspirin, Phenacetin and 27 derivatives of Carbazole and Tetrahydrocarbazole / E.Eagle, A.J.Carlson // J. Pharmacol. exp. Ther. - 1950. - V.99. - P.450-457].

Таким образом, заявляемое соединение 1 - метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-a]пиримидин-5-карбоксилат - проявляет жаропонижающее действие, по силе действия не уступает препарату сравнения ацетилсалициловой кислоте при меньшей токсичности, и поэтому может найти применение в медицине в качестве жаропонижающего средства.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метокси)карбонил-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-a]пиримидинов / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Е.П.Цыплякова, О.С.Панова // Журн. органич. химии. - 2007. - Т.43. - №9. - С.1386-1390.

2. Шварц Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я.Шварц, Р.Д.Сюбаев / в кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С.234-241.

3. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.

4. Eagle, E. Toxicity antipyretic and analgetic on 39 compounds including Aspirin, Phenacetin and 27 derivatives of Carbazole and Tetrahydrocarbazole / E.Eagle, A.J.Carlson // J. Pharmacol. exp. Ther. - 1950. - V.99. - P.450-457.

Описывается новое производное пиримидинотетразола - метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилат формулы:

обладающее жаропонижающим действием.

1 табл.

Метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилат формулы:

проявляющий жаропонижающее действие.