5-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-4-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2011 года по МПК C07D207/38 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2429229C1

Изобретение относится к области органической химии, производным 3-гидрокси-3-пирролин-2-онам, а именно новому биологически активному 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-ону (1) формулы

обладающему анальгетическим и жаропонижающим действиями, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве анальгетического и жаропонижающего препарата.

Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является соединение 4-бензоил-5-фенил-3-гидрокси-1-(2-метоксиэтил)-3-пирролин-2-он общей формулы 2, которое не обладает анальгетическим действием. Исследования на жаропонижающую активность не проводились [Гейн В.Л., Михалев В.А., Касимова Н.Н. [и др.] / Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т.41., №4. - С.30-32].

Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов соединений, обладающих анальгетическим и жаропонижающим действиями. Поставленная цель достигается получением 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она (1), который синтезируют реакцией метилового эфира 4-метоксибензоилпировиноградной кислоты со смесью 4-гидроксибензальдегида и диметилацеталя аминоацетальдегида в эквимолярном соотношении в среде диоксана при комнатной температуре.

Методика получения 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она

К смеси 0,02 моль 4-гидроксибензальдегида и 0,02 моль диметилацеталя аминоацетальдегида в 10 мл диоксана приливают раствор 0,02 моль метилового эфира 4-метоксибензоилпировиноградной кислоты в 10 мл диоксана. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Выпавший осадок отфильтровывают, полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола. Выход 3-пирролин-2-она (1) составляет 5,29 г (64%).

Заявляемое соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, не растворимое в воде. Тпл. 221-223°C. Вычислено, %: C 63.89; H 5.59; N 3.35. C22H23NO7. Найдено, %: C 63.91; H 5.61; N 3.39.

В спектре ЯМР 1H (Bruker DRX 500 (500,13 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ТМС) 3-пирролин-2-она (1) имеются: 2,60 3,15 (с, 3H, CH3O), 3,21 (с, 3H, CH3O), 3,60 3,76 4,38 (м, 1H, C2Hα), 5,35 (с, 1Н, C5H), 6,58-7,66 (м, 8Н, 2C6H4), 9,32

В ИК-спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются следующие полосы поглощения: 1624 см-1 (C=O), 1688 см-1 (CON), 3135 см-1 (OH).

Соединение 1 исследовали на наличие анальгетической активности [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.701-703]. Анальгетическая активность изучалась на беспородных белых мышах массой 16-22 г по методике «уксусные корчи».

Специфическую болевую реакцию «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (0,1 мл/10 г массы тела). Исследуемые соединения и эталон сравнения (метамизол натрия) вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту. В течение последующих 15 мин после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента; эффект считали достоверным при P<0,05.

Таблица 1 Анальгетическая активность 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она Исследуемое вещество Количество корчей % уменьшения корчей к контролю 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он 1,2±0,75 P<0,001 95,2 Метамизол натрия 10,5±1,41 P<0,001 58,0 Контроль 25,0±2,29 - P - в сравнении с контролем

Проведенные исследования показали, что исследуемое соединение уменьшает количество корчей на 95,2% и по активности значительно превосходит эталон сравнения - метамизол натрия.

Жаропонижающее действие изучали на беспородных белых крысах обоего пола, массой 220-280 г, лихорадочную реакцию вызывали внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.703-704]. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром OMRON Есо Temp (МС-203-Е) до введения пирогенала (исходная температура) и через 3 ч после него. Исследуемое вещество и препарат сравнения (ацетилсалициловую кислоту) вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 часа после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермии через 30 мин и 1 ч после введения исследуемого вещества.

Таблица 2 Жаропонижающее действие 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-она Исследуемое вещество Исходная температура, °C Температура на пике лихорадочной реакции, °C Изменение температуры под влиянием изучаемых веществ, °C 0,5 ч 1 ч 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он 36,5±0,23 37,5±0,15 (+1,0) 36,3±0,32 (-1,2) Р<0,01 36,7±0,31 (-0,8) P<0,05 Ацетилсалициловая кислота 38,0±0,18 39,0±0,15 (+1,0) 38,9±0,09 (-0,1) 38,6±0,10 (-0,4) Контроль 37,9±0,13 38,8±0,10 (+0,9) 39,3±0,17 (+0,5) 39,4±0,19 (+0,6) P - в сравнении с контролем

Проведенные исследования показали, что под влиянием исследуемого соединения через 0,5 ч температура снизилась на 1,2°C, через 1 ч - на 0,8°C, в то время как ацетилсалициловая кислота изменила температуру на 0,1 и 0,4°C соответственно.

Острую токсичность определяли при внутрибрюшинном введении на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно в взвеси 2% крахмальной слизи из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при P=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].

Острая токсичность (ЛД50) заявляемого соединения составила 3250 (1716-5020) мг/кг.

Таким образом, заявляемое соединение 1 - 5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он проявляет анальгетическое и жаропонижающее действия.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Гейн В.Л., Михалев В.А., Касимова Н.Н. [и др.] / Синтез и противомикробная активность 1-алкоксиалкил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов // Хим.-фармац. журн. - 2007. - Т.41., №4. - С.30-32.

2. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.

3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.701-704.

Похожие патенты RU2429229C1

название год авторы номер документа
Анальгетические средства на основе 5-арил-4-бензоил-3-гидрокси-1-(4-гуанидилсульфонилфенил)-3-пирролин-2-онов 2016
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Бобровская Ольга Васильевна
  • Ковтоногова Ирина Валерьевна
  • Чащина Светлана Викторовна
  • Яковлев Игорь Борисович
RU2644161C2
Применение 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-карбоксиметил-3-пирролин-2-онов в качестве анальгетических средств 2023
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Пастухова Евгения Валерьевна
  • Чащина Светлана Викторовна
RU2816900C1
Применение 4-[1-(4-метилфенил)аминоэтилиден]-5-фенил-1-цианометилтетрагидропиррол-2,3-диона в качестве анальгетического средства 2023
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Булдакова Евгения Анатольевна
  • Гейн Оксана Николаевна
RU2806330C1
МЕТИЛ 4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛ-6-ФЕНИЛ-2-ЦИАНОАЦЕТИЛГИДРАЗОНОЦИКЛОГЕКСАН-1-КАРБОКСИЛАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2010
  • Вагапов Алексей Владимирович
  • Носова Наталья Владимировна
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Вахрин Михаил Иванович
  • Данилова Наталия Владимировна
RU2446150C2
Применение 5-бензоил-4-гидрокси-N-(4-йодфенил)-6-(4-хлорфенил)-2-оксогексагидропиримидин-4-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью 2023
  • Горгопина Екатерина Владимировна
  • Замараева Татьяна Михайловна
  • Рудакова Ирина Павловна
  • Гейн Владимир Леонидович
RU2811249C1
Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие 2019
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Горгопина Екатерина Владимировна
  • Замараева Татьяна Михайловна
  • Рудакова Ирина Павловна
  • Дозморова Наталья Викторовна
RU2717246C1
4-МЕТИЛ-N-2,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ-6-(3-ФТОРФЕНИЛ)-2-ТИОКСО-1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-5-КАРБОКСАМИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 2015
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Замараева Татьяна Михайловна
  • Бузмакова Надежда Альбертовна
  • Сыропятов Борис Яковлевич
  • Аликина Наталия Викторовна
RU2653511C2
Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью 2022
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Замараева Татьяна Михайловна
  • Рудакова Ирина Павловна
RU2793550C1
Применение 1,6-диметил-N-фенил-4-(4-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью 2022
  • Гейн Владимир Леонидович
  • Замараева Татьяна Михайловна
  • Рудакова Ирина Павловна
RU2796070C1
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ ИЗОПРОПИЛАМИДА 1,2-ДИГИДРО-1Н-2-ОКСОЦИНХОНИНОВОЙ КИСЛОТЫ 2012
  • Михалев Александр Иванович
  • Дубровин Андрей Николаевич
  • Ухов Сергей Вениаминович
  • Коньшина Татьяна Михайловна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Вахрин Михаил Иванович
RU2545056C2

Реферат патента 2011 года 5-(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-4-(4-МЕТОКСИБЕНЗОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)-3-ПИРРОЛИН-2-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЯ

Изобретение относится к новому 5-(4-Гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-ону формулы

Соединение обладает анальгетическим и жаропонижающим действиями. ЛД50 при внутрибрюшинном введении белым мышам составляет 3250 (1716-5020) мг/кг. Описан способ его получения. 2 табл.

Формула изобретения RU 2 429 229 C1

5-(4-гидроксифенил)-4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия:

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2429229C1

Корреляционный обнаружитель 1978
  • Кузнецов Василий Иванович
  • Морозов Юрий Игоревич
SU696614A1
Химико-фармацевтический журнал, т.41, №4, 2007, стр.30-32
Способ получения производных N-алкил(арил)-3-амидинопирролинонов-2 1979
  • Аветисян Аида Аветисовна
  • Карагез Сирануш Хинганосовна
  • Дангян Мамикон Тигранович
SU883028A1

RU 2 429 229 C1

Авторы

Левандовская Елена Болеславовна

Гейн Владимир Леонидович

Сыропятов Борис Яковлевич

Вычегжанина Виктория Николаевна

Ковалева Марина Юрьевна

Данилова Наталия Владимировна

Даты

2011-09-20Публикация

2009-12-28Подача