МЕТИЛ 4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛ-6-ФЕНИЛ-2-ЦИАНОАЦЕТИЛГИДРАЗОНОЦИКЛОГЕКСАН-1-КАРБОКСИЛАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК C07C255/66 A61P29/00 

Изобретение относится к биологически активному веществу ряда алкил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогсксан-1-карбоксилатов, а именно к метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилату формулы:

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве обезболивающего препарата.

Ближайшим структурным аналогом заявляемого соединения является диметил 6-гидрокси-6-метил-4-тиосемикарбазоно-2-фенилциклогексан-1,3-дикарбоксилат [Зорина А.А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил) 2-арил-6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных: Дисс.… канд. фармац. наук / Перм. гос. фармац. акад. - Пермь, 2006. - С.29] формулы:

который взят за прототип и не обладает анальгетическим действием. Эталоном сравнения является метамизол натрия [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д.Машковский. - 15 изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна» 2007. - С.159], который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию.

Сущность изобретения - поиск в ряду алкил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилатов соединения с выраженным анальгетическим действием. Это достигается синтезом метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетил гидразоноциклогексан-1-карбоксилата, обладающего анальгетическим действием. Заявляемое соединение получают взаимодействием метил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилата с гидразидом цианоуксусной кислоты по схеме:

Пример получения заявляемого соединения:

Пример 1. Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат: к смеси 2,62 г (0,01 М) метил 4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилата и 0,99 г (0,01 М) гидразида цианоуксусной кислоты добавляют 10 мл этилового спирта и кипятят с обратным холодильником 45 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, моют в 50 мл этанола и высушивают. Выход: 2,6 г (75,71%). Т.пл.: 169-171°C. Найдено, %: C 63,88; H 6,30; N 12,09; C₁₈H₂₁N₃O₄. Вычислено, %: C 63,97; H 6,12; N 12,24.

Заявляемое соединение представляет собой слабоокрашенное кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, растворимое в ДМСО, ДМФА, при нагревании - в этиловом спирте.

В ИК-спектре заявляемого соединения присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной группы при 3496 см^-1, вторичной аминогруппы при 3264 см^-1, сложноэфирной группы при 1728 см^-1, амидной группы (Амид I) при 1680 см^-1.

В спектре ЯМР ¹H заявляемого соединения присутствует синглет протонов группы СН₃ в положении 4 алицикла при 1.22 м.д., два сигнала двух протонов группы СН₂ в положении 5 алицикла при 1.70 м.д. и 1.84 м.д. с J 13.06 Гц, два дублета двух протонов группы СН₂ в положении 3 алицикла при 2.08 м.д. и 3.10 м.д. с J 14.16 Гц, синглет протонов группы OCH₃, при 3.46 м.д., мультиплет протона группы СН в положении 6 алицикла при 3.10 м.д., дублет протона группы СН в положении 1 алицикла при 3.70 м.д. с J 13.06, два дублета двух протонов группы СН₂ цианоацетильного фрагмента при 3.78 м.д. и 3.86 м.д. с J 19 Гц, синглет протона гидроксильной группы при 4.50 м.д., мультиплет ароматических протонов при 7.25 м.д., синглет протона группы NH при 10.82 м.д.

В масс-спектре заявляемого соединения присутствует пик молекулярного иона с m/z 343 (1.7%), а также пики фрагментарных ионов с m/z 216 [M-COCH₂CN-COOCH₃]⁺ (5.71%), 200 [M-NHCOCH₂CN-СООСН₃-Н]⁺ (48.75%), 77 [Ph]⁺ (18.22%), 68 [COCH₂CN]⁺ (37.84%), 59 [COOCH³]⁺ (12.21%), 43 [NHCO]⁺ (100%) полностью подтверждающих данную структуру.

Заявляемое соединение исследовали на наличие анальгетической активности. Опыты проводили на беспородных белых мышах методом «уксусных корчей» [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М: Медицина, 2005, с.701-702]. Для эксперимента использовались животные массой от 24 до 35 грамм. Исследуемые соединения вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Через 30 мин тем же мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% уксусную кислоту из расчета 0,1 мл на 10 г веса животного. В течение последующих 15 мин после инъекции подсчитывали количество корчей для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества корчей в процентах к контролю. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Каждое соединение исследовалось на десяти животных. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., 2000. - С.312-313]; эффект считали достоверным при P<0,05. Результаты представлены в таблице.

Таблица Соединение Количество корчей % уменьшения корчей к контролю P метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат 1,0±0 96,0 <0,001 метамизол натрия 10,5±1,41 58,0 <0,001 контроль 25,0±2,29    

Как видно из таблицы, заявляемое соединение проявляет анальгетическое действие, так как достоверно уменьшает корчи на 96,0%.

Для заявляемого соединения была изучена острая токсичность. В результате проведенных исследований было установлено, что при внутрибрюшинном пути введения белым мышам по Прозоровскому ЛД₅₀ составляет более 5000 мг/кг [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - С.497-502].

Литература

1. Зорина А.А. Синтез, свойства и биологическая активность диаллил(дибензил)2-арил~6-гидрокси-6-метил-4-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и их производных: Дисс.… канд. фармац. наук / Перм. гос. фармац. акад. - Пермь, 2006. - С.29.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д.Машковский. - 15 изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна», 2007, С.159.

3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005, с.701-702.

4. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н.Серпов, В.В.Гацура, М., 2000, с.312-313.

5. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - с.497-502.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к биологически активному веществу метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетил-гидразоноциклогексан-1-карбоксилату формулы

которое обладает анальгетической активностью и может использоваться в качестве обезболивающего. 1 табл., 1 пр.

Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат формулы
,
проявляющий анальгетическую активность.