СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ХЛОР-N-(2-МОРФОЛИНОЭТИЛ)БЕНЗАМИДА Российский патент 2011 года по МПК C07D295/13 A61K31/5375 A61P25/24 

Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ. 4-Хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамид является субстанцией лекарственного препарата моклобемида.

Известен способ получения соединения (I) ацилированием 2-морфолиноэтиламина 4-хлорбензоилхлоридом. В качестве прототипа можно принять способ, описанный в германском патенте 2706179, кл C07D 295/12, 1977.

По этому способу 35 г 4-хлорбензоилхлорида прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении к раствору 26 г 2-морфолиноэтиламина в 200 мл пиридина и продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, к остатку дважды прибавляют и отгоняют по 200 мл толуола. Затем твердый остаток смешивают с 300 мл льда с водой и 300 мл метиленхлорида, подщелачивают 3N раствором гидроксида натрия и разделяют слои. Метиленхлоридный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 41,5 г 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида, т.пл. 137°С. Выход 76%.

Недостатками известного способа являются сложность и недостаточный выход.

Задачей настоящего изобретения является упрощение известного способа с достижением высокого выхода.

Поставленная задача решается проведением реакции в среде несмешивающегося с водой органического растворителя без использования кислотосвязывающих средств, что приводит к получению продукта в виде гидрохлорида, который выпадает в осадок. Вторым требованием к растворителю является способность достаточно хорошо растворять продукт в виде основания. Благодаря этому основание оказывается в виде раствора в органическом слое при нейтрализации хлор-аниона соли водными щелочными растворами. Наиболее пригодны метиленхлорид и подобные ему растворители, например хлороформ. Реакция протекает быстро и количественно. В органическом слое растворитель заменяется неполярным, например, гексаном, гептаном, циклогексаном, и нерастворимый в них продукт отфильтровывается. При указанных обработках отделяются примеси: водорастворимые уходят в водный слой, а органорастворимые - в фильтрат. В результате получается 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамид с выходом 95% и т.пл. 139°С (против 76% и 137°С по прототипу).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного исполнения:

Пример 1

К раствору 5 г (0,038 моль) 2-морфолиноэтиламина в 50 мл метиленхлорида, охлаждая и поддерживая температуру около 20°С, прибавляют по каплям 6,5 г (0,038 моль) 4-хлорбензоилхлорида и перемешивают 15 минут при комнатной температуре. К образовавшейся суспензии при перемешивании прибавляют 20 мл 10% раствора гидроксида натрия и разделяют слои. Органический слой упаривают, к остатку добавляют 100 мл гексана, отгоняют остаточный метиленхлорид с частью гексана, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают гексаном и сушат на фильтре просасыванием воздуха. Получают 9,7 г (выход 95% от теории) 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида, белые кристаллы, т.пл. 139°С, содержание 100% (ВЭЖХ, ТСХ).

Пример 2

К раствору 5 г (0,038 моль) 2-морфолиноэтиламина в 50 мл хлороформа, постепенно прибавляют 6,5 г (0,038 моль) 4-хлорбензоилхлорида, перемешивают 20 минут, прибавляют 20 мл 15% раствора соды и разделяют слои. Органический слой упаривают, к остатку добавляют 100 мл циклогексана и далее аналогично примеру 1 выделяют 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)-бензамид с такими же выходом и характеристиками чистоты.

Пример 3 (по прототипу)

35 г 4-хлорбензоилхлорида прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении водой со льдом к раствору 26 г 2-морфолиноэтиламина в 200 мл пиридина и продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, к остатку дважды прибавляют и отгоняют по 200 мл толуола. Затем твердый остаток смешивают с 300 мл льда с водой и 300 мл метиленхлорида, подщелачивают 3N раствором гидроксида натрия и разделяют слои. Метиленхлоридный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 41,5 г 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида, т.пл. 137°С. Выход 76%.

Таким образом, при нашем способе сокращается время реакции, исключаются применение нежелательного для технологии пиридина и сложные обработки, связанные с его отделением, продукт получается более высокого качества без перекристаллизации и значительно возрастает выход.

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается улучшенного способа получения 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил) бензамида, являющегося субстанцией лекарственного препарата моклобемида, взаимодействием 4-хлорбензоилхлорида с 2-морфолиноэтиламином в среде несмешивающегося с водой растворителя, в котором продукт растворяют при обработке реакционной смеси водными щелочными растворами с последующим выделением из органического слоя заменой первого растворителя неполярным и фильтрацией. Способ позволяет получать продукт высокого фармакопейного качества (100%, ВЭЖХ) без перекристаллизации и с высоким выходом (95% от теории). 3 з.п. ф-лы.

1. Способ получения 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил)бензамида взаимодействием 4-хлорбензоилхлорида с 2-морфолиноэтиламином, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде несмешивающегося с водой растворителя, в котором продукт растворяют при обработке реакционной смеси водными щелочными растворами, а затем выделяют из органического слоя заменой первого растворителя неполярным и фильтрацией.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве несмешивающегося с водой растворителя используют метиленхлорид, хлороформ.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водных щелочных растворов используют растворы гидроксида натрия, соды.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве неполярного растворителя используют гексан, гептан, циклогексан.