Способ получения производных дифениламина Советский патент 1978 года по МПК C07C87/50 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных дифениламина общей формулы 1

KOj

где R метил, этил или пропил; и R независимо друг .от друга - водород, метил-или трифторметил; Я - водород или метил при условии, что не более,чем один из радикалов К , и К не является водородом, oблa aющим биологической активностью.

В литературе описан способ получения третичных аминов, заключающийся в реакции N -алкилирования вторичных аминов галоидными алкилами l Однако отсутствуют 1гакие-либо сведения о способе получения дифениламинов общей формулы I, обладающих биологической активностью. Целью изобретения является расглирёние ассортимента соединений, обладающих антибиологичёской активностью, в частности, получение дифениламинов общей формулы I, .

Предлагаелмй способ заключается в том, что 2-галоид-3, 5-динитробензотрифториды общей формулы II

N02

OgNvX

№3

где X - атгом галогена, подвергают взаимодействию с производным анилина общей формулы III

Жг HI

-кн

г ;

1 -гэ 2 3

где Я 1 г и Я имеют указанные

значения, в .инертном органическом растворителе в присутствии сильного основания при температуре от -20 до +25 С с последующим N -алкилированием полученного таким образом соединения диалкилсульфатом или гапоидным алкилом с числом углеродных атомов 1-3 в инертном органическом растворителе при температуре 20150с.

Как правило, для успешного протекания этой реакции необходимо присутствие сильного основания, которое выполняет роль.акцептора образующейся кислоты (галоидоводорода).

Гидрид натрия является одним из наиболее предпочтительных оснований для этой цели.

При использовании диалкилсульфата наиболее предпочтительным растворителем для проведения реакции является ацетон. Для этой цели пригодны также другие растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловы эфир, а также, некотороые алканы, такие как гексан и октан. При алкилировании алкилгалогенидами наиболее предпочтительным растворителем является диметилформамид Другие указанные растворители также можно использовать для этой цели. Наиболее предпочтительными основаниями для использования в реакциях К -алкилирования дифениламинов являются те вещества основного характера, которые обладаю дегидратирующим эффектом, в частности, карбонат натрия. Однако для этой цели можно использовать и други неорганические основания, такие как карбонаты, бикарбонаты и гидроокиси щелочных металлов, а также гидриды щелочных металлов,

Количество основания, используемого в том или случае, зависит от температуры реакции. Чем выше температура реакции на стадии алкилирования, тем больший избыток основания необходимо вводить в реакционную смесь. Когда реакцию алкилирования проводят при температурр, приблизительно соответствующей температурере окрух ающей среды, следует использовать небольшой избыток основания - примерно 2 моля основания на 1 моль дифениламина. Когда же реакцию проводят при очень высокой температуре (порядка ) , то следует брать большой избыток основания - около 10 молей основания на 1 моль дифениламина.

Пример 1. W -Метил-2,4-ди нитро-б-трифтормети1щифениламин.

27 г 2-ХЛОР-355-Динитробензотри фторида прибавляют к 20 г анилина и 75 мл этанола. После кратковремен. кого перемешивания при комнатной температуре в реакционную вносят затравку (небольшую порцию) желаемого промежуточного продукта. При этом наблюдается немедленное образование обильного осадка. Этот осадок отделяют фильтрованием и получают 2,4-динитро-б-трифторметилдифениламин(28,5 г) .

Это промежуточное соединение подвергают Н -метилированию двумя различными методами.

Метод А. В 15 мл диметилформамида вносят навеску (3,3 г) дифениламина

прибавляют 1,3 I гидрида натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и прибавляют 1,5 мл йодистого метила. При этом наблюдается заметное выделение тепла Спустя 1,5ч прибавляют еще 2 мл йодистого метила и реакционную смесь слегка подогревают. Спустя еще 2 ч реакционную смесь выливают в большое количество холодной воды и водный слой декантируют. Оставшееся масло обрабатьшают диэтиловьп- эфиром и полченный раствор перемешивают с безводным сульфатом магния и активированным углем. После фильтрации твердых веществ раствор упаривают досуха и получают в остатке 2,4 г темно-красного маслянистого вещества, которое при охлаждении закристаллизовывается„ Это твердое вещество нагревают с петролейны;у1 эфиром, охлаждают и после фильтрования получают 2,4 г целевого N -метил-2,4-динитро-б-трифторметилдифениламина с т.пл. ,84- .

Найдено, %t С 49,24, Н 3,05, У 12,31.

Вычислено, %: С 49,28; Н 2,95, N 12,31,

Метод Б. 11 г промежуточного дифениламина смешивают с 45 мл диоксана, 14 г карбоната натрия и 6 мл диметилсульфата и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. После этого к реакционной смеси добавляют еще 12 мл диметилсульфата и 10 г карбоната натрия и смесь перемешивают при температуре кипения еще в течение 2 ч.

Затем ее выливают в воду и перемешивают в течение 4 ч. Далее водный слой декантируют, а остаток обрабатывают метиленхлоридом и полученный раствор фильтруют. Твердое вещество, полученное в результате упаривания этого раствора, идентифицируют как целевой N -метил-2,4-динитро-б-трифторметилдифениламин. Выход сырого продукта л 10 г.

Пример 2. 2,4-Динитро-N -пропил-б-трифторметилдиФениламин.

5 г промежуточного дифениламина, полученного на первой стадии примера 1, алкилируют пропилиодидом в 80 мл диметилформамида в присутствии 20 г карбоната натрия. Реакционную смесь перемешивают при 110с в течение 72 ч. Продукт выделяют путем охлаждения реакционной смеси водой (посредством смешения реакционной смеси с холодной водой), экстракции метиленхлоридом и упаривания расворителя в вакууме. Сырой продукт очщают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента толуол и получают 1,2 г чистого целевого продукта в виде масла. В спектре протонного магнитного резонанса (ПМР) продукта присутствую при 0,93 (триплет), 1,35 - 2,05, 3,59f 6,45-6,78, 7-82-8,38 и 8,76 м Пример 3, -Метил-2,4-ди.нитро-2,6-бис(трифторметил)дифенил амин, Следуя общей методике примера 1 4,8 г 2-аминобензотрифторида конден сируют с 8,1 г 2-хлор-З,5-динитробензотрифторида и получают 4,5 г 2,4-динитро-2,6-бис(трифторметил) дифениламина (после очистки сырого продукта на хроматографической колонке с силикагелем при использоваНИИ метиленхлорида в качестве элюирующего растворителя). 2 г этого промежуточного соединения алкилируют 5 мл диметилсульфата в ацетоне в присутствии карбоната натрия. После перекристаллизации полученного продукта из этанола получают 75 МГ|целевого Ч -метил-2,4-динитро-2,6-бис(трифторметил) дифениламина в виде кристаллического вещества с т.пл. 148-149с, Найдено, %: С 43,73, N 2,26, Н 10,09. Вычислено, %: С 44,02, Н 2,22, М 10,27. Прим, ер 4. N7 4-диметил-2, 4 -динитpo-6-тpифтopмeтилдифeнилaмин . 10 г п-толуидина конденсируют с 12,6 г 2-хлор-З,5-динитробензотрифт рида в этаноле по общей методике пр мера 1. Полученный промежуточный продукт выделяют из реакционной сме си фильтрованием и идентифицируют как 4-метил-2,4-динитро-6-трифторме тилдифениламин. Выход 10,1 г. 1 г указанного промежуточного со динения алкилируют 5 мл йодистого метила в 12 мл ацетона в присутстви 5 г карбоната натрия. Реакционную смесь перемеишвают при температуре кипения в течение 96 ч, после чего упаривают досуха и остаток промываю два раза по 150 мл горячего гексана Гексановые эк.стракты фильтруют в го рячем состоянии и объединенный филь рат упаривают досуха в вакууме. Оста ток перекристаллизовывают из этанола и получают 750 мг W 4-диметил-2,4-ЛИНитро-6-трифторметилдифениламинас т.пл. 124-125с. Найдено, %: С 50,51, Н 3,35, N 11,75 . Вычислено, %: С 50,71, Н 3,40, N 11,83. Прим, ер 5. N -метил-2,4-динитро-3,б-бис(трифторметил)дифени амин . 20 г 3-аминобензотрифторида конденсируют с 16,8 г 2-хлор-З,5-динитробензотрифторида в 200 мл безводного этилового спирта при температуре кипения реакционной смеси в течение 12 ч. После этого этанол отгоняют в вакууме и продукт, полученные в остатке, отделяют от солянокислой соли побочного продукта растворением его ,. .в толуоле. Толуольный раствор фильт,ругот и после упаривания толуола в вакууме полученный в остатке промежуточный продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 13 г 2,4-динитро-3,б-бис(трифторметил)дифениламина с т.пл. 99-100с. Далее, 4 г указанного промежуточного соединения алкилируют 10 мл диметилсульфата в ацетоне, в присутствии карбоната натрия по методике примера 1Б. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола и получают 2 г целевого N -метил-2,4-динитро-3,6-бис(трифторметил)дифениламина, имеющего т.пл. 108-109 0. Найдено, %: С 44,01, Н 2,35, Н 10,23. Вычислено, %: С 44,02, Н 2,22, N 10,27. , П р и р 6. N ; 2-диметил-2,4-динитро-6-трифторметилдифениламин. 15 г о-т.рлуидина конденсируют с 1В , 9г 2-хлор 3,5-динитробензотрифторида в 150 мл этанола при температуре кипения в течение 12 ч. При охлаждении реакционной смеси выпадает осадок, который отделяют фильтрованием и идeнтифJ циpyют как промежуточный 2-метил-2,4-динитро-6-трифторметилдифенилаМин. Выход этого продукта 8 г. Полученное промежуточное соединение алкилируют 20 мл диметилсульфата в 25 мл ацетона в присутствии 12 г карбоната натрия. Реакционную смесь выдерживают при температуре кипения в течение 24 ч, после чего разбавляют 50 мл воды. Водный слой декантируют, остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой, фильтруют и упаривают досуха. Остаток, полученный после упаривания, очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента систему растворителей пентан:метиленхлорид-1:1. В итоге выделяют 4 г чистого li J 2-диметил-2 , 4--динитро-6-трифторметилдифениламина с т.пл. 106- . Найдено, %: С 50,88, Н 3,46, Ы12,08. Вычислено, %: С 50,71, Ч 3,40, W 11,83. Формула изобретения 1. Способ получения производных ифениламина общей формулы I где Я метил, этил или пропил; Т и R представляют собой независимо друг от друга атом водорода, метил или трифторметил, К - водород или

метил, причем не бол§е, чем один нэ радикалов , и К представляет собой группу, отличную от атома водорода, отличающийся темр что 2-галоид-3,5-дииитро6ензотрифторид общей формулы П

йРз

где X ™ атом галогена, подвергают взаимодействию с производным анилина формулы1П

я,,

,/ЛМНг

28811

8 и R имеют указанные

где rv ,

значения, в инертном органическом растворителе в присутствии сильного основания при температуре от -20 до +25 С, и полученное таким образом соединение подвергают N -алкилированию диалкилсульфатом или галоидалкилом с числом атомов углерода 1-3 в присутствии основания в инертном органическом растворителе, при 20-150°С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент CU1A 3548001, кл, 260.585, 1970,