СПОСОБ МОДЕЛИРОВАНИЯ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИН ИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ Российский патент 2011 года по МПК G09B23/28 

Описание патента на изобретение RU2414755C1

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для оценки эндотелиопротективного действия ряда фармакологических препаратов при моделировании гипергомоцистеинемии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ моделирования гипергомоцистеинемии, который заключается в введении метионина в дозах от 12 до 44 г/кг в корм экспериментальным животным или добавлении метионина в поилки экспериментальным животным (Sanjana Dayal, «Murine Models of Hyperhomocysteinemia and Their Vascular Phenotypes», Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008; 28: 1596-1605).

Основными недостатками способа являются: недостаточно точное дозирование метионина при моделировании патологии; отсутствие оценки развития гипергомоцистеинемии и эндотелиальной дисфункции на различных сроках введения метионина в указанных дозировках; токсическое влияние метионина на физиологические показатели жизнедеятельности экспериментальных животных.

Задачей изобретения является разработка легко воспроизводимой и токсикологически безопасной модели гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции, основанной на внутрижелудочном введении метионина.

Технический результат достигается внутрижелудочным введением самцам крыс линии Wistar аминокислоты метионин в дозе 3 г/кг один раз в сутки в течение 7 дней, оценкой развития эндотелиальной дисфункции с помощью коэффициента эндотелиальной дисфункции и подтверждением развития гипергомоцистеинемии с помощью определения концентрации гомоцистеина в сыворотке крови.

Внутрижелудочное введение метионина в дозе 3 г/кг приводит к развитию гипергомоцистеинемии у крыс линии Wistar. Гомоцистеин синтезируется в организме из незаменимой аминокислоты метионин и служит предшественником цистатионина и цистеина. Повышение уровня гомоцистеина коррелирует со снижением выраженности эндотелийзависимой вазодилатации. Из указанных данных можно сделать вывод о способности аминокислоты метионин вызывать эндотелиальную дисфункцию.

Способ осуществляется следующим образом.

Эксперименты выполнены на половозрелых самцах крыс линии Wistar массой 180-220 г. Раствор для внутрижелудочного введения метионина готовили ex tempore с помощью солюбилизатора ТВИН 80 и 1% крахмального раствора. С целью изучения возможности моделирования эндотелиальной дисфункции метионин (ООО «Полисинтез», г.Белгород) вводили по следующим схемам: 1) ежедневное, 2 раза в сутки, внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг в течение 7 дней (n=10 животных); 2) ежедневное, 1 раз в сутки, внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг в течение 14 дней (n=10 животных); 3) ежедневное, 1 раз в сутки, внутрижелудочное введение метионина в дозе 3 г/кг в течение 7 дней (n=10 животных); 4) ежедневное, 1 раз в сутки, в течение 7 дней внутрижелудочное введение 10% раствора ТВИН 80 в дозе 1 мл/кг (контроль, n=10 животных).

По окончании введения метионина, на 15 и 8 сутки, от начала эксперимента выживших животных наркотизировали (хлоралгидрат 300 мг/кг), вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

Степень развития эндотелиальной дисфункции оценивается с помощью коэффициента эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Степень развития гипергомоцистеинемии оценивается по содержанию гомоцистеина в сыворотке крови экспериментальных животных. Концентрация гомоцистеина определяется методом иммунотурбодиметрии с помощью набора фирмы Pliva-Lachema Diagnostika s.r.o.

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величина стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при р<0,05.

Пример конкретного выполнения.

Результаты проведенных экспериментов позволили установить, что ежедневное, в течение 7 суток, внутрижелудочное введение метионина дважды в день в дозе 5 г/кг вызывает гибель 60% экспериментальных животных. Начиная со вторых суток введения метионина, животные становились вялыми, малоподвижными, отказывались от пищи и воды. Начиная с третьих суток, наблюдалась гибель животных с клинической картиной, характерной для острого нарушения мозгового кровообращения. При вскрытии погибших животных обнаружена морфологическая картина ишемического инсульта, что согласуется с литературными данными о повышении тромбообразования и нарушении гемореологии под влиянием гипергомоцистеинемии.

Ежедневное, 1 раз в сутки, внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг в течение 14 дней вызывало гибель 40% животных к 7 суткам от начала эксперимента. Морфологическая и клиническая картина гибели животных соответствовала таковой у животных вышеобозначенной экспериментальной серии.

В группах животных, получавших метионин в дозе 3 г/кг и 10% раствор ТВИН 80 в дозе 1 мл/кг, гибели животных не отмечалось на протяжении всего периода введения.

Выживших животных выводили из эксперимента в соответствии с вышеописанным дизайном исследования.

В табл. 1 представлены данные о влиянии внутрижелудочного введения метионина на функциональные показатели сердечно-сосудистой системы экспериментальных животных.

Обнаружено, что ежедневное введение метионина по обозначенным схемам не вызывает достоверных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений (табл.1).

Обработка полученных экспериментальных данных при проведении функциональных проб на эндотелийзависимое (ацетилхолин 40 мкг/кг в/в) и эндотелийнезависимое (нитропруссид 30 мг/кг в/в) расслабление сосудов у экспериментальных животных позволила установить, что внутрижелудочное введение 10% раствора ТВИН 80 в дозе 1 мл/кг не вызывает повышения коэффициента эндотелиальной дисфункции. Внутрижелудочное введение метионина в дозе 5 г/кг 2 раза в сутки в течение 7 дней вызывает повышение коэффициента эндотелиальной дисфункции до 3,7±0,5 (табл. 1).

Наибольшее значение КЭД получили в группе животных с внутрижелудочным введением метионина в дозе 5 г/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней. В данной группе КЭД был равен 3,9±0,2. Достоверное повышение коэффициента эндотелиальной дисфункции получили и в группе животных с внутрижелудочным введением метионина в дозе 3 г/кг в течение 7 дней (КЭД равен 3,3±0,3) (табл. 1).

Таблица 1 Влияние метионина на показатели гемодинамики и коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании гомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции (М±m) Группы животных Функциональная проба САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст S сосудистой реакции при проведении ЭЗВД с АХ и ЭНВД с НП, усл.ед. КЭД, усл.ед. 10% ТВИН 80 Исходные 129,2±4,3 82,4±5,9 1 мл/кг АХ 74,1±2,9 39,4±3,1 1124,2±63,7 0,9±0,2 Контроль НП 67,2±5,1 42,9±5,4 1011,8±94,6 Метионин 5 г/кг 2 раза/сутки в течение 7 дней Исходные 117,2±4,1 78,4±5,6 АХ 77,6±6,1 45,4±4,1 794,3±54* 3,7±0,5* НП 65,4±7,1 38,3±3,4 2938,1±184* Метионин 5 г/кг 1 раза/сутки в течение 14 дней Исходные 121±4,2 79,6±2,4 3,9±0,2* АХ 81,4±4,8 42,4±2,5 658,1±71,2* НП 56,1±8,6 34,2±8,3 2566,6±181,4** Метионин 3 г/кг 1 раза/сутки в течение 7 дней Исходные 118,9±10,1 76,6±7,2 АХ 80,1±2,9 41,4±2,3 854,6±61,4* 3,3±0,3* НП 72,3±6,7 45,9±4,3 2820,2±210,4* Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с группой животных, получавших 10% ТВИН 80. САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, S - площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении фармакологических проб, КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции.

Результаты определения концентрации гомоцистеина в сыворотке крови позволили установить достоверное повышение уровня гомоцистеина во всех группах экспериментальных животных. Значения концентрации гомоцистеина достоверно отличались от таковых в контрольной группе животных (таблица 2).

Наибольшее повышение уровня гомоцистеина обнаружено в сыворотке крови животных, получавших метионин в дозе 5 г/кг в течение 14 дней (табл. 2).

Таблица 2 Влияние метионина на концентрацию гомоцистеина при моделировании гомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции (М±m) Группы животных 10% ТВИН 80
1 мл/кг
Контроль
Метионин 5 г/кг 2 раза/сутки в течение 7 дней Метионин 5 г/кг 1 раза/сутки в течение 14 дней Метионин 3 г/кг 1 раза/сутки в течение 7 дней
Концентрация гомоцистеина (мкмоль/л) 8,6±2,1 92,3±11,3* 104,7±8,9* 53,5±3,2* Примечание: * - р<0,05 - в сравнении с группой животных, получавших 10% ТВИН 80.

Таким образом, моделирование гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции с помощью внутрижелудочного введения метионина в дозе 3 г/кг 1 раз в сутки в течение 7 дней следует признать адекватной экспериментальной моделью гипергомоцистеинемии, которая может быть использована для изучения эндотелио- и кардиопротективных эффектов различных групп фармакологических препаратов при данной модели патологии

Похожие патенты RU2414755C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРЕПАРАТОМ "ФОСФОГЛИВ" КАПСУЛЫ 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Корокин Михаил Викторович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Колесник Инга Михайловна
  • Стабровская Надежда Владимировна
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Иванов Александр Викторович
  • Якушев Владимир Иванович
  • Королев Антон Евгеньевич
  • Полонская Ксения Вадимовна
RU2430428C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ СМЕСЬЮ РАСТВОРОВ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ РАЗВЕДЕНИЙ ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ КРОЛИЧЬИХ АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ СИНТАЗЕ ОКСИДА АЗОТА ЧЕЛОВЕКА - С12, С30, С200 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Маяков Александр Игоревич
  • Белоус Виктор Сергеевич
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Клявс Юрий Петрович
  • Колобаева Евгения Викторовна
  • Колесник Инга Михайловна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Долженкова Татьяна Владимировна
  • Корокина Лилия Викторовна
RU2425672C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИН ИНДУЦИРОВАННОГО ДЕФИЦИТА ОКСИДА АЗОТА L-НОРВАЛИНОМ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Цепелева Светлана Александровна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Лопатин Дмитрий Владимирович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Титарева Людмила Викторовна
  • Лосенок Полина Игоревна
  • Денисюк Татьяна Алексеевна
  • Полянская Оксана Сергеевна
RU2453001C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ РАСТВОРОМ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ РАЗВЕДЕНИЙ АНТИТЕЛ К ИНТЕРЛЕЙКИНУ-1 2011
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Белоус Виктор Сергеевич
  • Арустамова Анна Александровна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Цепелева Светлана Александровна
  • Эпштейн Олег Ильич
  • Сергеева Светлана Александровна
  • Заболотнева Юлия Александровна
RU2526150C2
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ РАСТВОРОМ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ РАЗВЕДЕНИЙ АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ СИНТАЗЕ ОКСИДА АЗОТА ЧЕЛОВЕКА В КОМПЛЕКСЕ С РАСТВОРОМ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ РАЗВЕДЕНИЙ АНТИТЕЛ К С-КОНЦЕВОМУ ФРАГМЕНТУ РЕЦЕПТОРА АНГИОТЕНЗИНА II 2011
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Белоус Виктор Сергеевич
  • Арустамова Анна Александровна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Артюшкова Екатерина Вячеславовна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Эпштейн Олег Ильич
  • Сергеева Светлана Александровна
  • Заболотнева Юлия Александровна
RU2500425C2
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ГИПОЭСТРОГЕН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ЭНАЛАПРИЛОМ В КОМПЛЕКСЕ СО СМЕСЬЮ РАСТВОРОВ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ РАЗВЕДЕНИЙ ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ КРОЛИЧЬИХ АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ СИНТАЗЕ ОКСИДА АЗОТА ЧЕЛОВЕКА - С12, С30, С200 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Белоус Виктор Сергеевич
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Клявс Юрий Петрович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Долженкова Татьяна Владимировна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Цепелева Светлана Александровна
RU2438189C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ГИПОЭСТРОГЕН-ИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ЛОЗАРТАНОМ В КОМПЛЕКСЕ СО СМЕСЬЮ РАСТВОРОВ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ РАЗВЕДЕНИЙ ПОЛИКЛОНАЛЬНЫХ КРОЛИЧЬИХ АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ СИНТАЗЕ ОКСИДА АЗОТА ЧЕЛОВЕКА - С12, С30, С200 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Белоус Виктор Сергеевич
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Черноморцева Елена Станиславовна
  • Стабровская Надежда Владимировна
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Клявс Юрий Петрович
  • Терехова Елена Геннадьевна
  • Колесник Инга Михайловна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Долженкова Татьяна Владимировна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Бабко Анна Владимировна
RU2437162C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КОМБИНАЦИЕЙ ТРИМЕТАЗИДИНА И L-АРГИНИНА ПРИ L-NAME-ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2009
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Артюшкова Екатерина Вячеславовна
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Гримова Таисия Александровна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Полонская Ксения Вадимовна
RU2421822C2
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ РАСТВОРОМ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ РАЗВЕДЕНИЙ АНТИТЕЛ К ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ СИНТАЗЕ ОКСИДА АЗОТА ЧЕЛОВЕКА 2011
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Белоус Виктор Сергеевич
  • Арустамова Анна Александровна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Корокин Михаил Викторович
  • Якушев Владимир Иванович
  • Эпштейн Олег Ильич
  • Сергеева Светлана Александровна
  • Заболотнева Юлия Александровна
RU2477529C2
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРЕПАРАТОМ ФОСФОГЛИВ ЛИОФИЛИЗАТ ПРИ L-NAME ИНДУЦИРОВАННОМ ДЕФИЦИТЕ ОКСИДА АЗОТА 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Корокин Михаил Викторович
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Артюшкова Екатерина Вячеславовна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Малыхин Виталий Алексеевич
  • Кедровская Наталия Александровна
  • Полонская Ксения Вадимовна
  • Пашкова Ирина Александровна
  • Цепелев Василий Юрьевич
  • Гудырев Олег Сергеевич
RU2372078C1

Реферат патента 2011 года СПОСОБ МОДЕЛИРОВАНИЯ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИН ИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для моделирования гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции. Для этого 1 раз в сутки в течение 7 дней самцам крыс линии Wistar внутрижелудочно вводят аминокислоту метионин в дозе 3 г/кг. По окончании введения метионина, на 8 сутки от начала эксперимента животных наркотизируют, вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей гемодинамики; болюсное введение фармакологических агентов (ацетилхолин в дозе 40 мкг/кг, нитропруссид натрия в дозе 30 мкг/кг) осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики измеряются непрерывно посредством инвазивного датчика и компьютерной программы "Biopac". Степень развития эндотелиальной дисфункции оценивается с помощью коэффициента эндотелиальной дисфункции. Степень развития гипергомоцистеинемии оценивается по содержанию гомоцистеина в сыворотке крови экспериментальных животных. Способ обеспечивает создание легко воспроизводимой и токсикологически безопасной модели гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции. 2 табл.

Формула изобретения RU 2 414 755 C1

Способ моделирования гипергомоцистеин индуцированной эндотелиальной дисфункции, отличающийся внутрижелудочным введением самцам крыс линии Wistar аминокислоты метионин в дозе 3 г/кг один раз в сутки в течение 7 дней, оценкой развития эндотелиальной дисфункции с помощью коэффициента эндотелиальной дисфункции и подтверждением развития гипергомоцистеинемии с помощью определения концентрации гомоцистеина в сыворотке крови.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2414755C1

DAYAL S
et al
Murine models of hyperhomocysteinemia and their vascular phenotypes
Arterioscler Thromb Vase Biol
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ГИПОЭСТРОГЕНИНДУЦИРОВАННОЙ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ФУРОСТАНОЛОВЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ ИЗ КУЛЬТУРЫ КЛЕТОК РАСТЕНИЯ Dioscorea deltoidea 2006
  • Корокин Михаил Викторович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Носов Александр Михайлович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Корнеев Марат Маулудович
  • Дудка Виктор Тарасович
  • Иванов Александр Викторович
  • Файтельсон Александр Владимирович
RU2329807C2
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ 2005
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Залозных Яна Игоревна
  • Лазаренко Галина Степановна
  • Приходько Валерия Васильевна
  • Пашин Евгений Николаевич
  • Железнова Зинаида Тихоновна
  • Прусаченко Владимир Константинович
  • Новиков Олег Олегович
  • Новикова Марина Юрьевна
RU2271202C1
КУТАТЕЛАДЗЕ М.Р
Влияние каптоприла и нифедипина на эндотелиальную дисфункцию при эссенциальной гипертензии
Мед
новости Грузии
Металлический водоудерживающий щит висячей системы 1922
  • Гебель В.Г.
SU1999A1

RU 2 414 755 C1

Авторы

Емельянов Сергей Геннадьевич

Корокин Михаил Викторович

Покровский Михаил Владимирович

Кочкаров Владимир Исхакович

Корокина Лилия Викторовна

Покровская Татьяна Григорьевна

Гладченко Михаил Петрович

Артюшкова Елена Борисовна

Гуреев Владимир Владимирович

Артюшкова Екатерина Вячеславовна

Полонская Ксения Вадимовна

Цепелев Василий Юрьевич

Гудырев Олег Сергеевич

Даты

2011-03-20Публикация

2009-10-19Подача