АЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С НЕЙТРОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2011 года по МПК C07D257/04 C07D403/12 C07D403/14 A61K31/4192 A61K31/41 A61P25/08 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые азольные соединения, содержащие карбамоильную группу, общей формулы IX:

где А означает азольную группу общей структурной формулы (Х-1) или (Х-2):

G обозначает кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиперонила, инданила, нафтила, возможно замещенного фенила, бензодиоксола и феноксиметила (значения радикалов приведены в формуле изобретения), их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции их содержащие, которые могут быть применены для лечения различных расстройств центральной нервной системы особенно таких, как беспокойство, депрессия, судороги, эпилепсия, мигрень, биполярное расстройство, злоупотребление лекарствами, курение, ADHD, ожирение, расстройство сна, нейрогенная боль, удар, ухудшение познавательной способности, нейродегенерация и мышечный спазм. 7 н. и 64 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Азольное соединение общей формулы (IX)

где G обозначает кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиперонила, инданила, нафтила, фенила, бензодиоксола и феноксиметила, при этом фенил может быть замещен 1-3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из С₁-С₈алкила, галогена, С₁-С₈алкокси, гидрокси, трифторметила, фенокси, бензилокси, нитро и ди-(C₁-С₄)алкиламино, причем фенильная группа фенокси или феноксиметила может быть замещена галогеном; m обозначает 0 или 1;
Y выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C₁-С₈алкила;
n обозначает 0 или 1;
А обозначает азольную группу представленную следующей структурной формулой (Х-1) или (Х-2)
,
где A₁ выбран из группы, состоящей из атома азота и СН;
Q существует только если A₁ представляет собой атом азота, причем Q выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₈алкила, амино, пиридила или фенила, необязательно замещенного галогеном;
один из R₁ и R₂ обозначает водород, при этом другой из них выбран из группы, состоящей из водорода, С(=O)NH₂, С₁-С₈алкила, фенила и фенил(C₁-C₈)алкила, замещенного гидроксигруппой, или вместе с атомом азота образуют имидазольное, фенилпиперазиновое, хлорфенилпирролидиновое, триазолпиперидиновое, фенилтетразолпиперидиновое или бензилпиперазиновое кольцо, при этом бензилпиперазин может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из трифторметила или галогена, или циклическое азотсодержащее кольцо, представленное следующей структурной формулой (XI):

где А₂ обозначает СН;
Е или U либо представляет водород, или же данные группы, взятые вместе, образуют оксогруппу;
j обозначает 0 или 1;
t обозначает 1 или 2; и
W обозначает тетразолил, возможно замещенный С₁-С₈алкилом, триазолил, пиридил или фенил, возможно замещенный галогеном, С₁-С₈алкокси или трифторметилом;
или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Азольное соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу
,
где X₁, X₂, и X₃ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₈алкила, галогена, C₁-С₈алкокси, гидрокси, фенокси, трифторметила, бензилокси, нитро и ди-(C₁-С₄)алкиламино, причем фенильная группа фенокси может быть замещена галогеном;
m обозначает 0 или 1;
Y выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С₁-С₈алкила;
n обозначает 0 или 1;
А обозначает азольную группу, представленную следующей структурной формулой (Х-1) или (Х-2):
,
где A₁ выбран из группы, состоящей из атома азота и СН;
значение Q определено выше;
значения R₁ и R₂ определены выше;
или его фармацевтически приемлемые соли.

3. Азольное соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу
,
где один из Х₄, Х₅, Х₆ или Х₇ обозначает водород, в то время
как другие независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-С₈алкила, галогена, С₁-С₈алкокси, гидрокси, фенокси,
трифторметила, бензилокси, нитро и ди-(С₁-С₄)алкиламино, причем фенильная группа фенокси может быть замещена галогеном;
m обозначает 0 или 1;
I обозначает целое число от 1 до 2;
А обозначает азольную группу, представленную следующей структурной формулой (Х-1) или (Х-2):
,
где A₁ выбран из группы, состоящей из атома азота и CH;
значения Q, R₁ и R₂ определены выше; или
его фармацевтически приемлемые соли.

4. Азольное соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу

где Х₈ и Х₉ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₈алкила, галогена, С₁-С₈алкокси, гидрокси, фенокси, трифторметила, бензилокси, нитро и ди-(C₁-С₄)алкиламино, причем фенильная группа фенокси может быть замещена галогеном;
m обозначает 0 или 1;
Y выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С₁-С₈алкила;
n обозначает 0 или 1;
значения A, R₁ и R₂ определены выше; или
его фармацевтически приемлемые соли.

5. Азольное соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу

где Ph обозначает фенил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена;
I обозначает целое число от 1 до 2;
значения A, R₁ и R₂ определены выше; или
его фармацевтически приемлемые соли.

6. Азольное соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу
,
где значения Е, U, W, А₂, A, G, j и t определены выше; I обозначает целое число от 1 до 2; или
его фармацевтически приемлемые соли.

7. Азольное соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу

где значение Y определено выше;
когда А₃ является СН, А₄ является N и А₅ является N или СН;
или когда А₄ является СН, А₅ является N и А₃ является N или СН;
где R₆ и R₇ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₈алкила, галогена, С₁-С₈алкокси, гидрокси, фенокси, трифторметила, бензилокси, нитро и ди-(C₁-С₄)алкиламино, причем фенильная группа фенокси может быть замещена галогеном;
один из R₃ и R₄ обозначает водород, поскольку другой из них выбран из группы, состоящей из водорода, C(=O)NH₂, С₁-С₈алкила, или вместе с присоединенным атомом азота образуют имидазольное или фенилпиперазиновое кольцо, и
у обозначает 0 или 1; или
его фармацевтически приемлемые соли.

8. Азольное соединение по п.7, где А₃ обозначает СН, А₄ и А₅ обозначают N, или где А₄ обозначает СН, а А₃ и А₅ обозначают N.

9. Азольное соединение по п.8, отличающееся тем, что R₆ и R₇ независимо обозначают водород или галоген.

10. Азольное соединение по п.9, представляющее собой 1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты.

11. Азольное соединение по п.9, представляющее собой (R)-(+)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (S)-энантиомера и содержащий (R)-энантиомер в количестве, по меньшей мере, около 95%.

12. Азольное соединение по п.10, представляющее собой (S)-(-)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (R)-энантиомера и содержащий (S)-энантиомер в количестве, по меньшей мере, около 95%.

13. Азольное соединение по п.9, представляющее собой 1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир метилкарбаминовой кислоты.

14. Азольное соединение по п.13, представляющее собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир метилкарбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (S)-энантиомера и содержащий (R)-энантиомер в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

15. Азольное соединение по п.13, представляющее собой (S)-1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир метилкарбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (R)-энантиомера и содержащий (S)-энантиомер в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

16. Азольное соединение по п.9, представляющее собой 1-(2,4-дихлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты.

17. Азольное соединение по п.16, представляющее собой (R)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (S)-энантиомера и содержащий (R)-энантиомер в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

18. Азольное соединение по п.16, представляющее собой (S)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (R)-энантиомера и содержащий (S)-энантиомер в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

19. Азольное соединение по п.9, представляющее собой 1-(3,4-дихлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты.

20. Азольное соединение по п.19, представляющее собой (R)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (S)-энантиомера и содержащий указанный (R)-энантиомер в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

21. Азольное соединение по п.19, представляющее собой (S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (R)-энантиомера и содержащим указанный (S)-энантиомер в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

22. Азольное соединение по п.9, представляющее собой 1-(2,6-дихлорфенил)-2-тетразол-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты.

23. Азольное соединение по п.9, представляющее собой 1-(3,4-дихлорфенил)-2-тетразол-2-ил-пропиловый эфир карбаминовой кислоты.

24. Азольное соединение по п.7, отличающееся тем, что А₃ обозначае СН, а один из А₄ и А₅ обозначает N, а другой обозначает СН.

25. Азольное соединение по п.24, отличающееся тем, что R₆ и R₇ независимо обозначают водород или галоген.

26. Азольное соединение по п.25, представляющее собой 1-(2-хлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты.

27. Азольное соединение по п.26, представляющее собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (S)-энантиомера, и указанный (R)-энантиомер содержится в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

28. Азольное соединение по п.26, представляющее собой (S)-1-(2-хлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (R)-энантиомера, и указанный (S)-энантиомер содержится в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

29. Азольное соединение по п.25, представляющее собой 1-(2,4-дихлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты.

30. Азольное соединение по п.29, представляющее собой (R)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (S)-энантиомера, и указанный (R)-энантиомер содержится в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

31. Азольное соединение по п.29, представляющее собой (S)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (R)-энантиомера, и указанный (S)-энантиомер содержится в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

32. Азольное соединение по п.25, представляющее собой 1-(3,4-дихлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты.

33. Азольное соединение по п.32, представляющее собой (R)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий его (S)-энантиомера, и указанный (R)-энантиомер содержится в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

34. Азольное соединение по п.32, представляющее собой (S)-1-(3,4-дихлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир карбаминовой кислоты, по существу, не содержащий (S)-энантиомер содержится в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

35. Азольное соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу

где значение Y определено выше;
где А₃ обозначает СН, А₄ обозначает N, а А₅ обозначают N или СН, или
где А₄ обозначает СН, А₅ обозначают N, а А₃ обозначает N или СН;
R₆ и R₇ выбраны из группы, состоящей из водорода и галогена;
один из R₃ и R₄ обозначает водород, а другой выбран из группы,
состоящей из водорода, -C(O)-NH₂, C₁-С₈алкила, или вместе с присоединенным атомом азота образуют имидазольное или фенилпиперазиновое кольцо;
у обозначает 0 или 1;
p обозначает 0 или 1; или
его фармацевтически приемлемые соли.

36. Азольное соединение по п.35, отличающееся тем, что R₆ и R₇ независимо обозначают водород или галоген.

37. Азольное соединение по п.36, представляющее собой 2-(3,4-дихлорфенокси)-1-тетразол-2-ил-метилэтиловый эфир карбаминовой кислоты.

38. Азольное соединение по п.36, представляющее собой 2-(2-хлорфенокси)-1-тетразол-2-ил-метилэтиловый эфир карбаминовой кислоты.

39. Азольное соединение по п.35, отличающееся тем, что А₃ обозначает СН, а один из А₄ и А₅ обозначает N, а другой обозначает СН.

40. Азольное соединение по п.39, отличающееся тем, что R₆ и R₇ независимо обозначают водород или галоген.

41. Азольное соединение по п.40, представляющее собой 1-(2,4-дихлорфенокси)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-метилэтиловый эфир карбаминовой кислоты.

42. Азольное соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу

где R₈ и R₉, взятые вместе с атомом азота, образуют заместитель формулы

где значения Е, U и А₂ определены выше;
k обозначает 1 или 2;
v обозначает 0 или 1;
Z обозначает фенил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₈алкокси, или трифторметила;
где А₃ обозначает СН, А₄ обозначает N, а А₅ обозначает N или СН, или где
А₄ обозначает СН, А₅ обозначает N, а А₃ обозначает N или СН;
Y обозначает водород, галоген или С₁-С₈алкил;
у обозначает 0 или 1;
где R₆ и R₇ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₈алкила, галогена, C₁-С₈алкокси, или его фармацевтически приемлемые соли.

43. Азольное соединение по п.42, отличающееся тем, что А₃ обозначает СН, А₄ и А₅ обозначают N, или что А₄ обозначает СН, а А₃ и А₅ обозначают N.

44. Азольное соединение по п.43, отличающееся тем, что R₆ и R₇ независимо обозначают водород или галоген.

45. Азольное соединение по п.44, представляющее собой 4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 1-(2,4-ди-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир.

46. Азольное соединение по п.44, представляющее собой 4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 1-(3,4-ди-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир.

47. Азольное соединение по п.44, представляющее собой 4-(3,5-бистрифторметилбензил)пиперидин-1-карбоновой кислоты 1-(2-хлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир.

48. Азольное соединение по п.44, представляющее собой 3-фенетилпирролидин-1-карбоновой кислоты 1-(2,5-дихлорфенил)-2-тетразол-2-ил-этиловый эфир.

49. Азольное соединение по п.42, отличающееся тем, что А₃ обозначает СН, а один из А₄ и А₅ обозначает N, а другой обозначает СН.

50. Азольное соединение по п.49, отличающееся тем, что R₆ и R₇ независимо обозначают водород или галоген.

51. Азольное соединение по п.50, представляющее собой 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты 1-(2-хлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир.

52. Азольное соединение по п.51, представляющее собой 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты (R)-1-(2-хлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир, по существу, не содержащий его (S)-энантиомера и содержащий указанный (R)-энантиомер в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

53. Азольное соединение по п.51, представляющее собой 4-бензилпиперидин-1-карбоновой кислоты (S)-1-(2-хлорфенил)-2-[1,2,3]триазол-2-ил-этиловый эфир, по существу, не содержащий его (R)-энантиомера и содержащий указанный (S)-энантиомер в количестве, равном, по меньшей мере, около 95%.

54. Азольное соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу

где значение A₁ определено выше;
R₈ и R₉ обозначают водород, галоген, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈алкил, гидрокси, трифторметил, ди-(С₁-С₄)алкиламино, нитро;
R₁₀ обозначает С₁-С₈алкокси, фенокси, водород, галоген, гидрокси, С₁-С₈алкил, нитро, трифторметил, ди-(С₁-С₄)алкиламино;
один из R₁₁ и R₁₂ обозначает водород, а другой выбран из группы, состоящей из водорода, C(=O)NH₂, С₁-С₈алкила, фенила или фенил (С₁-С₈)-алкила, замещенного гидрокси группой, или вместе с атомом азота образуют имидазольное, фенилпиперазиновое, хлорфенилпирролидиновое, триазолпиперидиновое, фенилтетразолпиперидиновое или бензилпиперазиновое кольцо, при этом бензилпиперазин может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из трифторметила или галогена, или циклическое азотсодержащее кольцо, представленное следующей структурной формулой (XI):

где А₂, Е, U, j, t и W определены выше;
R₁₄ обозначает водород, галоген или C₁-С₈алкил;
R₁₃ существует только если А₁ представляет собой атом азота и выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₈алкила, амино, пиридила или фенила, необязательно замещенного галогеном;
o или p обозначают 0 или 1, при условии, что если один из о и p обозначает 1, тогда другой обозначает 0;
или его фармацевтически приемлемые соли.

55. Соединение по п.54, отличающееся тем, что p обозначает 0 и o обозначает 1.

56. Соединение по п.54, отличающееся тем, что o обозначает 0 и p обозначает 1.

57. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно имеет формулу

где

обозначает пиррол или пиридин;
значение A₁ определено выше;
R₈ и R₉ обозначают водород, галоген, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈алкил, гидрокси, трифторметил, ди-(С₁-С₄)алкиламино, нитро;
R₁₀ обозначает С₁-С₈алкокси, фенокси, водород, галоген, гидрокси, С₁-С₈алкил, нитро, трифторметил, ди-(С₁-С₄)алкиламино;
R₁₄ обозначает водород, галоген или С₁-С₈алкил;
R₁₃ существует только если A₁ представляет собой атом азота и выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₈алкила, амино, пиридила или фенила, необязательно замещенного галогеном; и
о, p и z обозначают 0 или 1, при условии, что если один из о и p обозначает 1, тогда другой обозначает 0;
R₁₆ выбран из группы колец, состоящей из тетразолила, триазолила, пиридила или фенила, причем тетразолиловое кольцо может быть замещено С₁-С₈алкилом, в то время как фенильное кольцо может быть замещено галогеном, С₁-С₈алкокси или трифторметилом, или его фармацевтически приемлемые соли.

58. Соединение по п.57, отличающееся тем, что о обозначает 0 и p обозначает 1.

59. Соединение по п.57, отличающееся тем, что р обозначает 0 и о обозначает 1.
60 Фармацевтическая композиция для лечения расстройств центральной нервной системы, которая содержит в качестве активного ингредиента эффективное для лечения расстройств центральной нервной системы количество соединения общей формулы (IX) по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

61. Фармацевтическая композиция по п.60, отличающаяся тем, что расстройства центральной нервной системы представляют собой беспокойство, депрессию, судороги, эпилепсию, мигрень, биполярное расстройство, злоупотребление лекарствами, курение, ADHD, ожирение, расстройство сна, удар, нейрогенную боль, ухудшение познавательной способности, нейродегенерацию и мышечный спазм.

62. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств центральной нервной системы, которая включает в качестве активного ингредиента эффективное для лечения расстройств центральной нервной системы количество соединения общей формулы (XVII) по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель.

63. Фармацевтическая композиция по п.62, отличающаяся тем, что расстройства центральной нервной системы представляют собой беспокойство, депрессию, судороги, эпилепсию, мигрень, биполярное расстройство, злоупотребление лекарствами, курение, ADHD, ожирение, расстройство сна, удар, нейрогенную боль, ухудшение познавательной способности, нейродегенерацию и мышечный спазм.

64. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств центральной нервной системы, которая включает в качестве активного ингредиента эффективное для лечения расстройств центральной нервной системы количество соединения общей формулы (XVIII) по п.3 и фармацевтически приемлемый носитель.

65. Фармацевтическая композиция по п.64, отличающаяся тем, что расстройства центральной нервной системы представляют собой беспокойство, депрессию, судороги, эпилепсию, мигрень, биполярное расстройство, злоупотребление лекарствами, курение, ADHD, ожирение, расстройство сна, удар, нейрогенную боль, ухудшение познавательной способности, нейродегенерацию и мышечный спазм.

66. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств центральной нервной системы, которая включает в качестве активного ингредиента эффективное для лечения расстройств центральной нервной системы количество соединения общей формулы (XIX) по п.4 и фармацевтически приемлемый носитель.

67. Фармацевтическая композиция по п.66, отличающаяся тем, что расстройства центральной нервной системы представляют собой беспокойство, депрессию, судороги, эпилепсию, мигрень, биполярное расстройство, злоупотребление лекарствами, курение, ADHD, ожирение, расстройство сна, удар, нейрогенную боль, ухудшение познавательной способности, нейродегенерацию и мышечный спазм.

68. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств центральной нервной системы, которая включает в качестве активного ингредиента эффективное для лечения расстройств центральной нервной системы количество соединения общей формулы (XX) по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель.

69. Фармацевтическая композиция по п.68, отличающаяся тем, что расстройства центральной нервной системы представляют собой беспокойство, депрессию, судороги, эпилепсию, мигрень, биполярное расстройство, злоупотребление лекарствами, курение, ADHD, ожирение, расстройство сна, удар, нейрогенную боль, ухудшение познавательной способности, нейродегенерацию и мышечный спазм.

70. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств центральной нервной системы, которая включает в качестве активного ингредиента эффективное для лечения расстройств центральной нервной системы количество соединения общей формулы (XXI) по п.6 и фармацевтически приемлемый носитель.

71. Фармацевтическая композиция по п.70, отличающаяся тем, что расстройства центральной нервной системы представляют собой беспокойство, депрессию, судороги, эпилепсию, мигрень, биполярное расстройство, злоупотребление лекарствами, курение, ADHD, ожирение, расстройство сна, удар, нейрогенную боль, ухудшение познавательной способности, нейродегенерацию и мышечный спазм.