СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (R)-1-АРИЛ-2-ТЕТРАЗОЛИЛЭТИЛОВОГО ЭФИРА КАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2014 года по МПК C07D257/06 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается способа получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты. В частности, данное изобретение касается способа получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, включающего асимметрическое восстановление арилкетона.

Предшествующий уровень техники

Как описано в опубликованной патентной заявке США № 2006/0258718 A1, (R)-1-арил-2-тетразолилэтиловые эфиры карбаминовой кислоты (здесь далее называемые "карбаматные соединения") с противосудорожной активностью полезны для лечения нарушений центральной нервной системы, в особенности, включающих, состояние тревоги, депрессию, конвульсию, эпилепсию, мигрени, биполярное расстройство, лекарственную и наркотическую зависимость, курение, ADHD, ожирение, расстройства сна, невропатическую боль, инсульт, когнитивное нарушение, нейродегенерацию и мышечные спазмы.

В зависимости от положения N в тетразольной группе, карбаматные соединения подразделяют на два позиционных изомера: тетразол-1-ил (здесь далее называемый "1N-тетразол") и тетразол-2-ил (здесь далее называемый "2N-тетразол"). Введение тетразола при получении карбаматных соединений приводит к смеси 1:1 двух позиционных изомеров, для фармацевтического применения которых требуется индивидуальное выделение.

По причине наличия хиральности, карбаматные соединения должны обладать высокой оптической чистотой, равно как химической чистотой, при использовании в качестве лекарственных средств.

В связи с этим, в опубликованной патентной заявке США № 2006/0258718 A1 используется чистый энантиомер, (R)-арилоксиран, в качестве исходного материала, который превращают в спиртовое промежуточное соединение по реакции раскрытия цикла с тетразолом в присутствии подходящего основания, в растворителе, с последующим введением карбамоильной группы в спиртовое промежуточное соединение. Для выделения и очистки полученных таким образом 1N- и 2N- позиционных изомеров, после образования спиртового промежуточного соединения или карбамата предусмотрена колоночная хроматография.

Описание изобретения

Техническая проблема

Для использования в получении (R)-2-арилоксиран может быть синтезирован из оптически активного вещества, такого как замещенное производное (R)-миндальной кислоты, различными путями, или получен по реакции асимметрического восстановления -образования цикла α-галогенарилкетона или разделением рацемической смеси 2-арилоксирана на индивидуальные энантиомеры. По этой причине, (R)-2-арилоксиран является дорогостоящим соединением.

Вдобавок, реакцию раскрытия цикла (R)-2-арилоксирана с тетразолом осуществляют при сравнительно высоких температурах, по причине низкой нуклеофильности тетразола. При этом реакция раскрытия цикла связана с высоковероятным риском неконтролируемой реакции, поскольку тетразолы начинают спонтанно разлагаться при 110-120°C.

Относительно выбора реакции, поскольку существует два реакционных центра в каждом соединении, (R)-2-арилоксиране и тетразоле, реакция раскрытия цикла между указанными соединениями позволяет замещение 1N- или 2N-тетразолом по бензилу или концевому положению, что приводит к смеси всех 4 позиционных изомеров. Поэтому, индивидуальные позиционные изомеры характеризуются низким выходом получения и трудно поддаются выделению и очистке.

Решение проблемы

Таким образом, при выполнении данного изобретения учтены вышеуказанные проблемы, известные из уровня техники, и цель данного изобретения состоит в разработке нового способа получения нового сложного (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира.

Для достижения вышеуказанной цели данное изобретение предлагает способ получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, представленного химической структурой 1, включающий: (R)-селективное асимметрическое восстановление арилкетона, представленного химической структурой 2, с образованием спиртового соединения (R)-конфигурации, представленного химической структурой 5; и карбамирование указанного спирта:

Химическая структура 1

Химическая структура 2

Химическая структура 5

где

R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и

один из A₁ и A₂ означает CH, тогда как другой является N.

Полезные эффекты изобретения

Экономическое преимущество дает синтез арилкетона химической структуры 2 из соединений, представленных химическими структурами 8 и 9, поскольку указанные соединения являются коммерчески доступными, дешевыми соединениями. Кроме того, реакция замещения может быть проведена в сравнительно мягких условиях, по сравнению с реакцией раскрытия цикла между (R)-2-арилоксираном и тетразолом. Таким образом, способ по данному изобретению надежен в отношении безопасности процесса, несмотря на использование потенциально взрывоопасного тетразола, и гарантирует высокий выход продукции и легкую очистку, при отсутствии образования ненужных позиционных изомеров по положениям бензила.

Наилучший способ осуществления изобретения

Согласно варианту осуществления данного изобретения, способ, включающий (R)-селективное асимметрическое восстановление арилкетона, представленного следующей химической структурой 2, и карбамирование спиртового соединения, представленного следующей химической структурой 5, предложен для получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, представленной следующей химической структурой 1.

Химическая структура 1

Химическая структура 2

Химическая структура 5

где

R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и

один из A₁ и A₂ означает CH, тогда как другой является N.

Осуществление изобретения

Арилкетон химической структуры 2, полезный в качестве исходного вещества в препаративном способе по данному изобретению, может быть синтезирован, например, по реакции замещения между арилкетоном химической структуры 8 и тетразолом химической структуры 9:

Химическая структура 8

Химическая структура 9

где

R₁ и R₂ являются такими, как указано выше; и

X означает уходящую группу, такую как галогенид или сульфонат.

Экономическое преимущество дает синтез арилкетона химической структуры 2 из соединений, представленных химическими структурами 8 и 9, поскольку указанные соединения являются коммерчески доступными, дешевыми соединениями. Кроме того, реакция замещения может быть проведена в сравнительно мягких условиях, по сравнению с реакцией раскрытия цикла между (R)-2-арилоксираном и тетразолом. Таким образом, способ по данному изобретению надежен в отношении безопасности процесса, несмотря на использование потенциально взрывоопасного тетразола, и гарантирует высокий выход продукции и легкую очистку, при отсутствии образования ненужных позиционных изомеров по положениям бензила.

Арилкетон, представленный химической структурой 2, который можно синтезировать реакцией замещения с тетразолом, может быть смесью позиционных изомеров, включающих 1N-арилкетон следующей химической структуры 3 и 2N-арилкетон следующей химической структуры 4, которые могут быть выделены и очищены применимой в промышленных масштабах кристаллизацией.

Химическая структура 3

Химическая структура 4

Кристаллизация, полезная по данному изобретению, может включать добавление солюбилизирующего агента к продукту реакции замещения, то есть смеси позиционных изомеров, и затем добавление осаждающего агента. Необязательно, кристаллизация может дополнительно включать, после осаждения, фильтрование осадка, концентрирование фильтрата и введение дополнительного осаждающего агента.

Иллюстративные, неограничивающие примеры солюбилизирующего агента включают ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан и низшие спирты с 1-4 атомами углерода, и комбинацию указанных веществ. Солюбилизирующий агент может быть использован в количестве от 0 до 20 мл (о/м), из расчета на массу (г) смеси позиционных изомеров. Как использовано здесь, подразумевается, что добавление солюбилизирующего агента в количестве ноль мл (о/м) означает добавление сразу же следующей добавки без разбавления фильтрата.

Примеры осаждающего агента включают такие вещества, как вода, C1-C4-низший спирт, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептан и комбинацию указанных веществ, но не ограничиваются указанным. Осаждающий агент может быть медленно добавлен в количестве от нуля 40 мл (о/м), из расчета на массу (г) смеси позиционных изомеров. Как использовано здесь, подразумевается, что добавление осаждающего агента в количестве ноль мл (о/м) означает оставление или охлаждение, что дает осадки без добавления осаждающего агента.

Таким образом, фильтрование осадков, полученных добавлением осаждающего агента, дает 1N-арилкетон химической структуры 3 в виде кристаллического вещества высокой чистоты.

С другой стороны, полученный таким образом фильтрат, после стадии фильтрования, может быть концентрирован для повышения соотношения осаждающего агента и солюбилизирующего агента, что тем самым дает 2N-арилкетон химической структуры 4 высокой чистоты. Степень концентрирования фильтрата может быть соответственно установлена средним специалистом в данной области. Например, концентрирование осуществляют до тех пор, пока растворитель не будет полностью удален, затем солюбилизирующий агент и осаждающий агент добавляют, как указано выше.

В отличие от колоночной хроматографии, такая кристаллизация легко может быть применена в промышленных масштабах.

(R)-Селективное асимметрическое восстановление обеспечивает конверсию арилкетона химической структуры 2 в спиртовое соединение с (R)-конфигурацией, представленное следующей химической структурой 5.

Химическая структура 2

Химическая структура 5

где

R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и

один из A₁ и A₂ означает CH, тогда как другой является N.

(R)-селективное асимметрическое восстановление может быть достигнуто, например, биологически или химически.

В способе получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты согласно варианту осуществления данного изобретения, арилкетоновое соединение химической структуры 2 превращают в спиртовое соединение (R)-конфигурации высокой оптической чистоты биологическим асимметрическим восстановлением.

Биологическое асимметрическое восстановление может быть выполнено в буфере, содержащем штамм микроорганизма, способный к продуцированию оксидоредуктазы, арилкетоновое соединение химической структуры 2 и косубстрат, при соответствующей температуре. Примеры штамма микроорганизма, способного к продуцированию оксидоредуктазы, включают дрожжи рода Candida, такие как Candida parapsilosis или Candida rugosa; дрожжи рода Pichia, такие как Pichia anomala или Pichia jadinii; дрожжи рода Saccharomyces, такие как Baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae или Saccharomyces pastorianus; другие дрожжи, такие как Rhodotorula mucilaginosa или Trigonopsis variabilis; бактерии, такие как Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Erwinia herbicola, Micrococcus luteus, Bacillus stearothermophilus, Rhodococcus erythropolis или Rhodococcus rhodochrous; грибы, такие как Mucor racemosus или Geotrichum candidum, и прочее.

Штамм микроорганизма, способный к продуцированию оксидоредуктазы, может быть использован в количестве приблизительно от 0,1 до 10 г на грамм арилкетона химической структуры 2.

Для повышения скорости биологического асимметрического восстановления, дополнительный кофермент, такой как никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ) или никотинамидадениндинуклеотид (НАД), может быть добавлен к буферу с используемым количеством приблизительно от 0,1 до 1 мг на грамм арилкетона химической структуры 2.

Кофермент, НАДФ или НАД, может быть превращен в соответствующую восстановленную форму, НАДФН или НАДН, соответственно, с помощью оксидоредуктазы и/или косубстрата.

Примеры косубстрата включают сахариды, такие как глюкоза, глицерин или сахароза; и спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-пентанол, 2-метилпентанол, 2-гексанол, 2-гептанол, 2-октанол, циклопентанол, циклогексанол, 2-метил-2-бутанол и прочие. Из числа вышеупомянутых спиртов, предпочтительными являются метанол, 1-пропанол, 1-бутанол и 2-метил 2-бутанол.

Буфером, используемым в биологическом асимметрическом восстановлении, может быть PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) или раствор натрия фосфата, фосфата калия или триэтаноламина в воде, например, при pH 6-8.

Биологическое асимметрическое восстановление может быть выполнено при 10-45°C.

В дополнение к тому, что является экономичным и благоприятным для окружающей среды, биологическое селективное восстановление допускает очень высокую энантиоселективность. Итак, спиртовое соединение (R)-конфигурации высокой оптической чистоты может быть получено в присутствии фермента в вышеуказанных реакционных условиях.

В способе получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты по другому варианту осуществления настоящего изобретения, арилкетоновое соединение химической структуры 2 химически превращают в спиртовое соединение (R)-конфигурации высокой оптической чистоты в условиях асимметрии.

Химическое асимметрическое восстановление может быть выполнено, например, с хиральным борановым восстановителем, при соответствующей температуре, в органическом растворителе, или асимметрической каталитической гидрогенизацией или асимметрической каталитической гидрогенизацией с переносом.

Что касается использования хирального боранового восстановителя, 1-4 эквивалента натрий- (-)-B-хлордиизопинокамфеилборана (здесь далее называемого

"(-)-DIP-Cl") или (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/борана (здесь далее называемого "(R)-CBS/BH3") добавляют к раствору арилкетонового соединения химической структуры 2 в органическом растворителе, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ или смесь указанных растворителей, и взаимодействие может быть проведено приблизительно при -10-60°C.

Асимметрическая каталитическая гидрогенизация может быть проведена следующим образом: 0,0004-0,2 эквивалента неорганического основания может быть добавлено к раствору с 0,0002-0,1 эквивалентами комплексного катализатора (R)-бисфосфонорутений(II)-(R,R)-хиральный диамин, растворенного в органическом растворителе, таком как изопропанол, метанол, этанол или трет-бутиловый спирт. Арилкетоновое соединение химической структуры 2 может быть добавлено, и образовавшийся раствор выдержан приблизительно при -10-60°C, под давлением водорода 1-20 атм. Неограничивающим примером катализатора, полезного в асимметрической каталитической гидрогенизации, является дихлор-[(R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфоно)-1,1'-бинафтил][(1R,2R)-(+)-1,2-дифенилэтилендиамин]рутений(II), представленный следующей химической структурой 10.

Химическая структура 10

Обращаясь к асимметрической каталитической гидрогенизации с переносом, указанная гидрогенизация может быть выполнена добавлением 0,001~0,1 эквивалентов комплексного катализатора [S,S]-моносульфонатдиамин-M(II)арен (где M означает рутений или родий) к раствору арилкетонового соединения химической структуры 2 в азеотропе 5:2 муравьиная кислота-триэтиламин или изопропаноле приблизительно при -10-60°C. Неограничивающим примером катализатора, полезного для асимметрической каталитической гидрогенизации с переносом, может являться хлор-{[(1S,2S)-(+)-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(п-цимен)рутений(II), представленный следующей химической структурой 11.

Химическая структура 11

Спиртовое соединение, полученное асимметрическим восстановлением, может существовать в виде смеси позиционных изомеров 1N-спирта химической структуры 6 и 2N-спирта химической структуры 7, которые могут быть выделены и очищены в виде индивидуальных позиционных изомеров высокой чистоты путем кристаллизации:

Химическая структура 6

Химическая структура 7

Кристаллизация может включать добавление солюбилизирующего агента к смеси позиционных изомеров, образующейся при асимметрическом восстановлении; и добавление осаждающего агента, и, необязательно, фильтрование осадка; и концентрирование фильтрата, и введение дополнительного осаждающего агента.

Примеры солюбилизирующего агента, полезного при кристаллизации, включают ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, низший спирт с 1-4 атомами углерода, и смесь указанных веществ, но не ограничиваются указанным. Солюбилизирующий агент может быть добавлен в количестве от нуля до 20 мл (о/м), из расчета на массу (г) смеси позиционных изомеров.

Неограничивающие примеры осаждающего агента включают такие вещества, как вода, низший спирт с 1-4 атомами углерода, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептан, и смесь указанных веществ. Осаждающий агент может быть медленно добавлен в количестве от нуля до 40 мл (о/м), из расчета на массу (г) смеси позиционных изомеров.

После добавления осаждающего агента, фильтрование может давать 1N-спирт (6) в виде осадка высокой чистоты.

Кроме того, 2N-спирт (7) может быть получен в кристаллической форме очень высокой чистоты концентрированием фильтрата и повышением соотношения осаждающего агента и солюбилизирующего агента.

Такие стадии кристаллизации могут быть опущены, когда позиционные изомеры арилкетона химической структуры 2 являются уже выделенными и очищенными.

Введение карбамоильной группы в спиртовое соединение (R)-конфигурации химической структуры 5 приводит к карбамату (R)-конфигурации, представленной химической структурой 1:

Химическая структура 5

Химическая структура 1

где

R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и

один из A₁ и A₂ означает CH, тогда как другой является N.

На стадии карбамирования, например, неорганический цианат-органическая кислота, изоцианат-вода или карбонильное соединение-аммиак могут быть использованы для введения карбамоильной группы.

Для карбамирования с помощью неорганического цианата-органической кислоты, спиртовое соединение (R)-конфигурации химической структуры 5 растворяют в органическом растворителе, например, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ смесь указанных растворителей, и смешивают с 1-4 эквивалентами неорганического цианата, такого как цианат натрия, и органической кислотой, такой как метансульфоновая кислота или уксусная кислота, с последующим осуществлением взаимодействия приблизительно при -10-70°C.

Относительно использования смеси изоцианат-вода, 1-4 эквивалента изоцианата, например хлорсульфонового изоцианата, трихлорацетилизоцианата, триметилсилилизоцианата, добавляют к раствору спиртового соединения (R)-конфигурации, химической структуры 5 в органическом растворителе, например, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ или смесь указанных растворителей, и осуществляют взаимодействие приблизительно при -50-40°C. Впоследствии, без очистки, 1-20 эквивалентов воды добавляют, чтобы индуцировать гидролиз.

Относительно использования смеси карбонильное соединение-аммиак,

1-4 эквивалента карбонильного соединения, например, такого как 1,1'-карбонилдиимидазол, карбамоилхлорид, дисукцинилкарбонат, фосген, трифосген или хлорформиат, добавляют к раствору спиртового соединения (R)-конфигурации химической структуры 5 в органическом растворителе, например, таком как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ или смесь указанных растворителей, и осуществляют взаимодействие приблизительно при -10-70°C, с последующим добавлением 1-10 эквивалентов аммиака без очистки.

После карбамирования, полученное таким образом карбаматное соединение химической структуры 1 может быть очищено до более высокой оптической или химической чистоты последующей кристаллизацией. Кристаллизация включает добавление солюбилизирующего агента к продукту карбамирования и последующее добавление осаждающего агента, и, необязательно, фильтрование осадка и введение дополнительного осаждающего агента. Для фармацевтического применения, предпочтительно, чтобы всегда была конечная очистка карбамированного продукта перед применением, но в способе может присутствовать более ранняя стадия кристаллизации.

Неограничивающие примеры солюбилизирующего агента включают ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, низший спирт с 1-4 атомами углерода, и смесь указанных веществ. Из расчета на массу (г) реакционного продукта, солюбилизирующий агент может быть использован в количестве от нуля до 20 мл (о/м).

Неограничивающие примеры осаждающего агента включают воду, низшие спирты с 1-4 атомами углерода, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептан и смесь указанных веществ. Из расчета на массу (г) реакционного продукта, осаждающий агент может быть медленно добавлен в количестве от нуля до 40 мл (о/м). Включающий биологическое или химическое асимметрическое восстановление, способ по данному изобретению может давать карбаматные соединения высокой оптической чистоты. Вдобавок, мягкие реакционные условия, которых требует способ по данному изобретению, гарантируют безопасность процесса. Кроме того, стадия кристаллизации, применимая для крупномасштабного производства, до или после асимметрического восстановления или после карбамирования приводит к высокой химической чистоте карбаматных соединений.

Как демонстрируется последующими примерами, карбаматные соединения, полученные согласно данному изобретению, весьма полезны для лечения нарушений ЦНС, таких как судорога.

Лучшее понимание данного изобретения может быть достигнуто с помощью последующих примеров, которые приведены для иллюстрации, и не могут рассматриваться, как ограничивающие данное изобретение.

ПРИМЕРЫ

Получение тетразоларилкетонов

Препаративный пример 1: Получение 1-(2-хлорфенил)-2-(l,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-она

К суспензии 2-бром-2'-хлорацетофенона (228,3 г, 0,978 моль) и карбоната калия (161,6 г, 1,170 моль) в ацетонитриле (2000 мл) добавляют 35 масс./масс.% раствор 1H-тетразолдиметилформамида (215,1 г, 1,080 моль) при комнатной температуре. Указанные реагенты перемешивают 2 ч при 45°C и перегоняют при пониженном давлении, удаляя около 1500 мл растворителя. Концентрат разбавляют этилацетатом (2000 мл) и промывают 10% солевым раствором (3x2000 мл). Разделенный таким образом органический слой перегоняют при пониженном давлении, получая 216,4 г маслянистого твердого остатка. К раствору твердого остатка в этилацетате (432 мл) медленно добавляют гептан (600 мл). Полученный таким образом осадок фильтруют при комнатной температуре и промывают, получая 90,1 г (0,405 моль) 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-она (здесь далее называемого "1N-кетон").

¹Н ЯМР (CDCl₃) д8,87(с, 1Н), д7,77(д, 1Н), д7,39-7,62(м, 3Н), д5,98(с, 2Н).

Препаративный пример 2: Получение 1-(2-хлорфенил)-2-(l,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-она

После фильтрования по препаративному примеру 1, фильтрат концентрируют и растворяют в изопропаноле (100 мл), и затем добавляют гептан (400 мл) для завершения кристаллизации. Фильтрование и промывка при 5°C дают 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-он (здесь далее называемый "2N-кетон") в виде твердого вещества. 94,7 г (0,425 моль).

¹Н ЯМР (CDCl₃) д8,62(с, 1Н), д7,72(д, 1Н), д7,35-7,55(м, 3Н), д6,17(с, 2Н).

Получение спиртового соединения (R)-конфигурации

биологическим асимметрическим восстановлением

Приемлемым для биологического асимметрического восстановления является штамм, экспрессирующий оксидоредуктазу. Например, baker's yeast (Jenico), штамм, коммерчески доступный в лиофилизированной форме, соответственно отвешивают для осуществления взаимодействия. Подобно другим штаммам микроорганизмов, штамм, сохраняемый в морозильном аппарате для глубокого замораживания (Revco), может быть нанесен на LB среду для пластинчатых разводок (Bactotrypton: 1%, дрожжевой экстракт: 0,5%, NaCl: 0,5%, глюкоза: 0,1%, агар: 1,5%) для формирования колонии. Одну из колоний затем инокулируют в 3 мл LB среды в пробирке и преинкубируют при 30°C в течение 1 дня. После завершения преинкубации, колонию масштабно увеличивают до 300 мл LB среды в IL колбе Эрленмейера, с последующей инкубацией при 30°C в течение 2 дней. Центрифугированием осаждают штамм в осадок, который оценивают количественно для использования во взаимодействии.

Препаративный пример 3: Получение 1N-спирта с Rhodotorula mucilaginosa

1-(2-Хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-он (100 мг, 0,449 ммоль), полученный в препаративном примере 1, инкубируют при комнатной температуре в течение 4 дней с никотинамидадениндинуклеотидом (NAD, 0,5 мг) в присутствии Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117 (500 мг), штамма микроорганизма, продуцирующего оксидоредуктазу, в PBS (10 мл, pH 7,0), содержащем 5% (м/о) глицерин, после чего экстракция этилацетатом (1 мл) дает спирт R-конфигурации, представляющий собой (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-ол (здесь далее называемый "1N-спирт"). Степени конверсии и оптическая чистота продуктов приведены в таблице 1, ниже. Степени конверсии (%), чистоту (%) и оптическую чистоту продуктов оценивают, используя ВЭЖХ, и рассчитывают, используя следующие уравнения.

Степень конверсии (%) = [(площадь продукта)/(площадь реагента + площадь продукта)] x 100

Чистота (%) = (площадь продукта)/(площадь AU пиков на ВЭЖХ)] x 100

Оптическая чистота (%) = [(площадь R-конфигурации или площадь S-конфигурации)/(площадь R-конфигурации + площадь S-конфигурации)] x 100

¹Н ЯМР (CDCl₃) д8,74(с, 1Н), д7,21-7,63(м, 4Н), д5,57(м, 1Н), д4,90(д, 1Н), д4,50(д, 1Н), д3,18(д, 1Н).

Препаративный пример 4:

Получение 2N-спирта с Rhodotorula mucilaginosa

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-он, полученный в препаративном примере 2, вместо 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-она, что дает (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-ол (здесь далее называемый "2N-спирт"). Степень конверсии и оптическая чистота продукта приведены в таблице 1, ниже.

¹Н ЯМР (CDCl₃) д8,55(с, 1Н), д7,28-7,66(м, 4Н), д5,73(д, 1Н), д4,98(д, 1Н), д4,83(д, 1Н), д3,38(ушир., 1Н).

Препаративный пример 5:

Получение 1N-спирта с Trigonopsis variabilis

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Trigonopsis variabilis KCTC7263 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 1, ниже.

Препаративный пример 6:

Получение 2N-спирта с Trigonopsis variabilis

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Trigonopsis variabilis KCTC7263 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 1, ниже.

Таблица 1 Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%] 3 Rhodotorula mucilaginosa KCTC 7117 1N-спирт 54,1 98,9 4 Rhodotorula mucilaginosa KCTC 7117 2N-спирт 78,5 97,4 5 Trigonopsis variabilis KCTC 7263 1N-спирт 11,9 99,9 6 Trigonopsis variabilis KCTC 7263 2N-спирт 28,3 99,9

Препаративные примеры 7 и 8:

Получение 1N-спирта с дрожжами рода Candida

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Candida parapsilosis ATCC20179 или Candida rugosa KCTC7292 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 2, ниже.

Препаративные примеры 9 и 10:

Получение 2N-спирта с дрожжами рода Candida

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Candida parapsilosis ATCC20179 или Candida rugosa KCTC7292 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 2, ниже.

Таблица 2 Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%] 7 Candida parapsilosis ATCC 20179 1N-спирт 46,5 98,5 8 Candida rugosa KCTC 7292 1N-спирт 27,6 99 9 Candida parapsilosis ATCC 20179 2N-спирт 70,1 97,9 10 Candida rugosa KCTC 7292 2N-спирт 65,4 99

Препаративные примеры 11 и 12:

Получение 1N-спирта с дрожжами рода Pichia

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Pichia anomala KCTC1206 или Pichia jadinii KCTC7008 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 3, ниже.

Препаративные примеры 13 и 14:

Получение 2N-спирта с дрожжами рода Pichia

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Pichia anomala KCTC1206 или Pichia jadinii KCTC7008 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 3, ниже.

Таблица 3 Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%] 11 Pichia anomala KCTC 1206 1N-спирт 23,8 99,9 12 Pichia jadinii KCTC 7008 1N-спирт 56,1 99,9 13 Pichia anomala KCTC 1206 2N-спирт 53,8 98,2 14 Pichia jadinii KCTC 7008 2N-спирт 78,3 98,9

Препаративные примеры 15-20:

Получение 1N-спирта с дрожжами рода Saccharomyces

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae KCTC7108, Saccharomyces cerevisiae KCTC1205, Saccharomyces cerevisiae KCTC7107, Saccharomyces cerevisiae KCTC1552 или Saccharomyces pastorianus KCTC1218 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 4, ниже.

Препаративные примеры 21-26:

Получение 2N-спирта с дрожжами рода Saccharomyces

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae KCTC7108, Saccharomyces cerevisiae KCTC1205, Saccharomyces cerevisiae KCTC7107, Saccharomyces cerevisiae KCTC1552 или Saccharomyces pastorianus KCTC1218 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степень конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 4, ниже.

Таблица 4 Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%] 15 Baker's yeast 1N-спирт 74,6 99,9 16 Saccharomyces cerevisiae KCTC 7108 1N-спирт 32,7 93,8

17 Saccharomyces cerevisiae KCTC 1205 1N-спирт 36,6 89,9 18 Saccharomyces cerevisiae KCTC 7107 1N-спирт 18,2 94,6 19 Saccharomyces cerevisiae KCTC 1552 1N-спирт 19,8 91,8 20 Saccharomyces pastorianus KCTC 1218 1N-спирт 20,4 92,5 21 Baker's yeast 2N-спирт 85,1 98,1 22 Saccharomyces cerevisiae KCTC 7108 2N-спирт 57,4 90,5 23 Saccharomyces cerevisiae KCTC 1205 2N-спирт 64,8 86,5 24 Saccharomyces cerevisiae KCTC 7107 2N-спирт 36 87,7 25 Saccharomyces cerevisiae KCTC 1552 2N-спирт 38,5 83,3 26 Saccharomyces pastorianus KCTC 1218 2N-спирт 33,8 77,2

Препаративные примеры 27-30:

Получение 1N-спирта с бактериями

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Klebsiella pneumoniae IFO3319, Bacillus stearothermophilus KCTC1752, Rhodococcus erythropolis KCCM40452 или Rhodococcus rhodochrous ATCC21197 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степени конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 5, ниже.

Препаративные примеры 31-37:

Получение 2N-спирта с бактериями

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Klebsiella pneumoniae IFO3319, Enterobacter cloacae KCTC2361, Erwinia herbicola KCTC2104, Micrococcus luteus KCTC1071, Bacillus stearothermophilus KCTC1752, Rhodococcus erythropolis KCCM40452 или Rhodococcus rhodochrous ATCC21197 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степени конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 5, ниже.

Таблица 5 Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%] 27 Klebsiella pneumoniae IFO 3319 1N-спирт 1,3 99,9 28 Bacillus stearothermophilus KCTC 1752 1N-спирт 14 94,9 29 Rhodococcus erythropolis KCCM 40452 1N-спирт 42 90,1 30 Rhodococcus rhodochrous ATCC 21197 1N-спирт 14,1 92,9

31 Klebsiella pneumoniae IFO 3319 2N-спирт 3,4 99,9 32 Enterobacter cloacae KCTC 2361 2N-спирт 11,8 89,2 33 Erwinia herbicola KCTC 2104 2N-спирт 6 87,7 34 Micrococcus luteus KCTC1071 2N-спирт 13,3 92,6 35 Bacillus stearothermophilus KCTC 1752 2N-спирт 40,1 88,2 36 Rhodococcus erythropolis KCCM 40452 2N-спирт 69,8 80,6 37 Rhodococcus rhodochrous ATCC 21197 2N-спирт 25,4 74,8

Препаративные примеры 38 и 39:

Получение 1N-спирта с грибами

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 3, за тем исключением, что используют Mucor racemosus KCTC6119, Geotrichum candidum KCTC6195, Geotrichum candidum IFO5767 или Geotrichum candidum IFO4597 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 1N-спирт R-конфигурации. Степени конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 6, ниже.

Препаративные примеры 40-42:

Получение 2N-спирта с грибами

Повторяют ту же самую процедуру, что в препаративном примере 4, за тем исключением, что используют Mucor racemosus KCTC6119, Geotrichum candidum KCTC6195, Geotrichum candidum IFO5767 или Geotrichum candidum IFO4597 в качестве штамма, продуцирующего оксидоредуктазу, вместо Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, что дает 2N-спирт R-конфигурации. Степени конверсии и оптическая чистота указанного спирта приведены в таблице 6, ниже.

Таблица 6 Пример № Штамм Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%] 38 Mucor racemosus KCTC 6119 1N-спирт 10,2 97,1 39 Geotrichum candidum IFO 4597 1N-спирт 18,2 99,9 40 Mucor racemosus KCTC 6119 2N-спирт 32,7 95,1 41 Geotrichum candidum KCTC 6195 2N-спирт 25,3 96,3 42 Geotrichum candidum IFO 4597 2N-спирт 32 96,3

Получение спиртового соединения (R)-конфигурации химическим асимметрическим восстановлением

Препаративные примеры 43 и 44:

Получение 1N-спирта с хиральным борановым восстановителем

К раствору 1N-кетона (100 мг, 0,449 ммоль), полученного по препаративному примеру 1, в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 2 эквивалента хирального боранового восстановителя, такого как (-)-B-хлордиизопинокамфеилборан или (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран, при 0°C. Перемешивание при комнатной температуре в течение 24 ч, с последующей экстракцией этилацетатом (1 мл) приводит к результатам, приведенным в таблице 7, ниже.

Препаративные примеры 45 и 46:

Получение 2N-спирта с хиральным борановым восстановителем

К раствору 2N-кетона (100 мг, 0,449 ммоль), полученного по препаративному примеру 2, в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 2 эквивалента хирального боранового восстановителя, такого как (-)-B-хлордиизопинокамфеилборан или (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран, при 0°C. Перемешивание при комнатной температуре в течение 24 ч, с последующей экстракцией этилацетатом (1 мл) приводит к результатам, приведенным в таблице 7, ниже.

Таблица 7 Пример № Хиральный борановый восстановитель Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%] 43 (-)-B-хлордиизопинокамфеилборан 1N-спирт 99,0 83,0 44 (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран 1N-спирт 99,0 14,1 45 (-)-B-хлордиизопинокамфеилборан 2N-спирт 99,0 84,6 46 (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран 2N-спирт 99,0 31,5

Препаративные примеры 47 и 48: Получение 1N- и 2N-спиртов асимметрической каталитической гидрогенизацией с переносом

1N-кетон, полученный по препаративному примеру 1 или 2N-кетон, полученный по препаративному примеру 2 (222 мг, 1,0 ммоль), растворяют в азеотропе 5:2 муравьиная кислота-триэтиламин (1,4 мл) и помещают в атмосферу аргона. После охлаждения раствора до 0°C в атмосфере аргона, добавляют хлор-{[(1S,2S)-(+)-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(п-цимен)рутений(II) (2 мг, 0,003 ммоль), химической структуры 11. Перемешивание при комнатной температуре в течение 48 ч, с последующей экстракцией этилацетатом (2 мл) приводит к результатам, приведенным в таблице 8, ниже.

Таблица 8 Пример № Реагент Продукт Степень конверсии [%] Оптическая чистота [%] 47 1N-кетон 1N-спирт 99,0 91,4 48 2N-кетон 2N-спирт 99,0 87,8

Получение карбамата

Препаративный пример 49: Получение (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(тетразол-1-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты

К PBS (100 мл, pH 7,0), содержащему 5% (м/о) глицерин, добавляют baker's yeast (50 г) и 1N-кетон (10 г, 44,9 ммоль), полученный по препаративному примеру 1, вместе с никотинамидадениндинуклеотидом (NAD, 1 мг). Образовавшуюся реакционную суспензию перемешивают при 30°C 4 дня и смешивают с этилацетатом (500 мл). После разделения, полученный таким образом органический слой промывают 10% солевым раствором (3 x 500 мл). К органическому слою добавляют сульфат магния, с последующим фильтрованием образовавшейся суспензии. Фильтрат перегоняют при пониженном давлении, что дает 8,5 г твердого остатка, который затем растворяют при 45°C в этилацетате (10 мл) и охлаждают до комнатной температуры. Медленное добавление гептана (20 мл) приводит к кристаллизации. Полученный таким образом осадок фильтруют и промывают, получая 7,32 г (32,6 ммоль) 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-1-ил)этан-1-ол (оптическая чистота 99,9%). Осадок растворяют в дихлорметане (73 мл), к которому добавляют при 10°C метансульфоновую кислоту (5,5 мл, 84,7 ммоль), с последующим медленным добавлением цианата натрия (4,24 г, 65,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 10°C 12 ч и промывают 10% солевым раствором (3x100 мл). Полученный таким образом органический слой концентрируют при пониженном давлении, и концентрат растворяют в изопропаноле (14 мл). Нагревание раствора до 45°C и охлаждение до комнатной температуры приводит к завершению кристаллизации. Полученный таким образом осадок фильтруют и промывают, что дает 7,84 г (29,3 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(тетразол-1-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты (чистота >99,0%, оптическая чистота >99,0%).

¹Н ЯМР (Ацетон-d₆) д9,14(с, 1Н), д7,31-7,59(м, 4Н), 6,42(м, 1Н), д6,0-6,75(ушир., 2Н), д5,03(м, 2Н).

Препаративный пример 50: Получение (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты

2N-кетон (15,5 г, 69,6 ммоль), полученный по препаративному примеру 2, растворяют в азеотропе 5:2 муравьиная кислота-триэтиламин (60 мл) и помещают в атмосферу аргона. К указанному раствору добавляют хлор-{[(1S,2S)-(+)-амино-1,2-дифенилэтил](4-толуолсульфонил)амидо}(п-цимен)рутений(II), химической структуры 11, (140 мг, 0,220 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 48 ч. Раствор разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают 10% солевым раствором (3x100 мл). Полученный таким образом органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют, и фильтрат перегоняют при пониженном давлении, получая 14,8 г (65,9 ммоль) 1-(2-хлорфенил)-2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этан-1-ола (оптическая чистота 87,8%) в виде маслянистого остатка. К полученному остатку добавляют тетрагидрофуран (150 мл). После охлаждения до -15°C, медленно добавляют хлорсульфонилизоцианат (6,9 мл, 79,2 ммоль) и перемешивают при -10°C в течение 2 ч. Медленное добавление воды (10 мл) вызывает прекращение взаимодействия. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении до удаления около 100 мл растворителя. Концентрат разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают 10% солевым раствором (3x150 мл). Органический слой концентрируют при пониженном давлении, и концентрат растворяют в изопропаноле (30 мл), куда медленно добавляют гептан (90 мл), что приводит к завершению кристаллизации. Полученный таким образом осадок фильтруют и промывают, получая 15,4 г (57,5 ммоль) (R)-1-(2-хлорфенил)-2-(тетразол-2-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты (чистота >99,0%, оптическая чистота >99,0%).

¹Н ЯМР (Ацетон-d₆) д8,74(с, 1Н), д7,38-7,54(м, 4Н), д6,59(м, 1Н), д6,16(ушир., 1Н), д4,50 (д, 1Н), д5,09(м, 2Н).

Как описано здесь, карбаматные соединения высокой оптической и химической чистоты могут быть получены, с экономическим эффектом, согласно данному изобретению.

Хотя предпочтительные варианты осуществления данного изобретения раскрыты в иллюстративных целях, специалисту в данной области понятно, что возможны разнообразные модификации, дополнения и замены, не выходящие за рамки объема и сущности изобретения, как раскрыто в приложенной формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения (R)-1-арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, представленного химической формулой 1,

включающему асимметрическое восстановление арилкетона и карбамирование спирта. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 8 табл., 50 пр.

1. Способ получения арил-2-тетразолилэтилового эфира карбаминовой кислоты, представленного химической формулой 1, включающий: (R)-селективное асимметрическое восстановление арилкетона, представленного химической формулой 2, с образованием спиртового соединения (R)-конфигурации, представленного химической формулой 5; и карбамирование указанного спирта:
Химическая формула 1

Химическая формула 2

Химическая формула 5

где
R₁ и R₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода; и
один из А₁ и А₂ означает СН, тогда как другой является N, где (R)-селективное асимметрическое восстановление достигается биологическим асимметрическим восстановлением или химическим асимметрическим восстановлением.

2. Способ по п.1, где биологическое асимметрическое восстановление выполняют в буфере, содержащем арилкетон химической формулы 2, штамм микроорганизма, способный к продуцированию оксидоредуктазы, и косубстрат.

3. Способ по п.2, где штамм микроорганизма выбирают из группы, включающей дрожжи рода Candida, включая Candida parapsilosis и Candida rugosa; дрожжи рода Pichia, включая Pichia anomala и Pichia jadinii; дрожжи рода Saccharomyces, включая Baker's yeast, Saccharomyces cerevisiae и Saccharomyces pastorianus; дрожжи, включающие Rhodotorula mucilaginosa или Trigonopsis variabilis; бактерии, включая Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Erwinia herbicola, Micrococcus luteus, Bacillus stearothermophilus, Rhodococcus erythropolis и Rhodococcus rhodochrous; грибы, включая Mucor racemosus и Geotrichum candidum, и соответствующие комбинации.

4. Способ по п.1, где химическое асимметрическое восстановление осуществляют с помощью хирального боранового восстановителя или асимметрической каталитической гидрогенизацией, или асимметрической каталитической гидрогенизацией с переносом.

5. Способ по п.4, где хиральным борановым восстановителем является (-)-В-хлордиизопинокамфеилборан или (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин/боран.

6. Способ по п.4, где асимметрическую каталитическую гидрогенизацию осуществляют путем взаимодействия арилкетона химической формулы 2 с газообразным водородом в присутствии комплексного катализатора (R)-бисфосфонорутений(II)-(R,R)-хиральный диамин.

7. Способ по п.4, где асимметрическую каталитическую гидрогенизацию с переносом осуществляют путем взаимодействия арилкетона химической формулы 2 с комплексом муравьиная кислота-триэтиламин или изопропанол-неорганическое основание, в присутствии системы комплексного катализатора [S,S]-моносульфонатдиамин-М(II)-арен, где М означает рутений или родий.

8. Способ по п.1, где стадию карбамирования выполняют, осуществляя взаимодействие спиртового соединения (R)-конфигурации химической формулы 5 с неорганическим цианатом и органической кислотой.

9. Способ по п.1, где стадию карбамирования выполняют, осуществляя гидролиз продукта, образующегося при взаимодействии между спиртовым соединением (R)-конфигурации химической формулы 5 и изоцианатным соединением, выбираемым из группы, включающей хлорсульфоновый изоцианат, трихлорацетилизоцианат и триметилсилилизоцианат.

10. Способ по п.1, где стадию карбамирования выполняют введением аммиака в продукт, образующийся при взаимодействии спиртового соединения (R)-конфигурации химической формулы 5 и карбонильного соединения, включающего 1,1'-карбодиимидазол, карбамоилгалогенид, дисукцинилкарбонат, фосген, трифосген или хлорформиат.

11. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию кристаллизации после, по меньшей мере, одной из стадий: стадии (R)-селективного асимметрического восстановления и стадии карбамирования.

12. Способ по п.11, где стадия кристаллизации включает: добавление к реакционному продукту солюбилизирующего агента, выбираемого из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, низший спирт с 1-4 атомами углерода и смесь указанных соединений; и
добавление осаждающего агента, выбираемого из группы, включающей воду, низший спирт с 1-4 атомами углерода, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептан и смесь указанных соединений.

13. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию получения арилкетона химической формулы 2, получаемого по реакции замещения между арилкетоном следующей химической формулы 8 и тетразолом следующей химической формулы 9:
Химическая формула 8

Химическая формула 9

где
R₁ и R₂ являются такими, как указано в п.1; и
X означает уходящую группу, выбранную из галогенида или сульфоната.

14. Способ по п.13, дополнительно включающий стадию кристаллизации, включающую:
добавление солюбилизирующего агента, выбираемого из группы, включающей ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, этилацетат, дихлорметан, хлороформ, 1,4-диоксан, низший спирт с 1-4 атомами углерода и смесь указанных соединений, к продукту, полученному по реакции замещения; и
добавление осаждающего агента, выбираемого из группы, включающей воду, низший спирт с 1-4 атомами углерода, простой диэтиловый эфир, пентан, гексан, циклогексан, гептаны и смесь указанных соединений.

15. Способ получения спиртового соединения, представленного следующей химической формулой 5, через (R)-селективное асимметрическое восстановление арилкетона, представленного следующей химической формулой 2, где (R)-селективное асимметрическое восстановление достигается биологическим асимметрическим восстановлением или химическим асимметрическим восстановлением:
[Химическая формула 2]

[Химическая формула 5]

где,
R₁ и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, перфторалкил, алкил с 1-8 атомами углерода, тиоалкокси с 1-8 атомами углерода и алкокси с 1-8 атомами углерода;
один из A₁ и А₂ означает СН, тогда как другой является N;
где
биологическое асимметрическое восстановление выполняют в буфере, содержащем арилкетон химической формулы 2, штамм микроорганизма, способный к продуцированию оксидоредуктазы, и косубстрат; и
химическое асимметрическое восстановление осуществляют с помощью хирального боранового восстановителя или асимметрической каталитической гидрогенизацией, или асимметрической каталитической гидрогенизацией с переносом.