ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/495 A61K9/36 A61K9/22 A61J3/10 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, оказывающих антиангинальное действие, и может быть использовано для лечения коронарной болезни сердца, профилактики приступов стенокардии, лечения кохлеовестибулярных нарушений ишемической природы, таких как головокружение, шум в ушах, нарушения слуха. Известна лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, представляющая собой таблетку, состоящую из ядра и оболочки и содержащую в качестве активного вещества ядра производное пиперазина, а также вспомогательные вещества: крахмал, лактозу, кальция стеарат.

Способ получения данной формы предусматривает смешивание активного действующего начала с вспомогательными средствами, последующее увлажнение полученной смеси и грануляцию полученной увлажненной смеси. Затем гранулят сушат, опудривают стеаратом кальция и таблетируют (патент США №4370329, опубл. 25.01.1983).

К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что описанный препарат обладает коротким действием и требует приема трижды в день для достижения удовлетворительного терапевтического эффекта.

Задачей изобретения является создание отечественного доступного препарата, обладающего высокой биодоступностью, пролонгированным сроком действия и содержащего менее сложные в технологическом плане компоненты.

Поставленная задача решается тем, что в лекарственной форме, обладающей антиангинальным действием, состоящей из ядра и оболочки, ядро содержит в качестве активного действующего вещества триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ кальция фосфат дигидрат, магний стеариновокислый и дополнительно гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, натрия альгинат и тальк, а оболочка содержит двуокись титана пигментную, железа оксид красный и дополнительно содержит твин-80 и один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую или гидроксипропилцеллюлозу, при следующем содержании

Триметазидина дигидрохлорид9.0-32.0Гидроксипропилцеллюлоза3.0-10.5Гидроксиэтилцеллюлоза18.5-67.2Натрия альгинат0.1-0.6Кальций фосфат дигидрат19.0-28.5Магний стеариновокислый0.5-2.0Тальк0.5-2.0Гидроксипропилметилцеллюлоза, или метилцеллюлоза водорастворимая, или гидроксипропилцеллюлоза0.6-2.7Твин-800.3-1.2Двуокись титана пигментная0.1-1.0Железа оксид красный0.1-0.8

Поставленная задача также решается способом изготовления данной лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают триметазидина дигидрохлорид и гидроксипропилцеллюлозу, увлажняют эту смесь водным раствором альгината натрия, перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью гидроксиэтилцеллюлозы, кальция фосфата дигидрата, магния стеариновокислого и талька с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей твин-80, двуокись титана и оксид железа красный и один компонент из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу метилцеллюлозу водорастворимую и гидроксипропилцеллюлозу оксипропилметилцеллюлозу.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Использование триметазидина в качестве активного вещества нормализует энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии, предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и к восстановлению сопряжения между гликолизом и окислительным декарбоксилированием и, как было показано, обуславливает защиту миокарда от ишемии. Переключение окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.

Состав вспомогательных компонентов ядра, в качестве которых используются кальций фосфат дигидрат, магний стеариновокислый, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натрия альгинат и тальк в заявленных соотношениях, подобран таким образом, чтобы обеспечить постепенное высвобождение триметазидина в организме, обуславливающее его пролонгированного действие, а также обеспечить высокую механическую прочность таблетки при небольшом усилии прессования в процессе изготовления лекарственной формы и стабильность действующего вещества при хранении.

Использование для оболочки таких веществ в совокупности, как двуокись титана пигментную, железа оксид красный, твин-80 и один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую или гидроксипропилцеллюлозу в заявленном соотношении, позволяет получить прочную защитную оболочку, стойкую к внешним воздействиям, обеспечивающую защиту таблетки в течение срока годности при незначительном увеличении массы таблетки.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Предварительно просеянный альгинат натрия растворяют в воде очищенной, нагретой до температуры 45-50°С.

Затем смешивают просеянные триметазидин дигидрохлорид, гидроксипропилцеллюлозу и добавляют 7% раствор альгината натрия, снова перемешивают. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре 60-70°С до остаточной влаги 2,0-3,0%.

Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением просеянных гидроксиэтилцеллюлозы, кальция двузамещенного, магния стеариновокислого и талька. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем массу таблетируют.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую твин-80, двуокись титана пигментную, железа оксид красный и гидроксипропилметилцеллюлозу, или метилцеллюлозу водорастворимую, или гидроксипропилцеллюлозу.

Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,205 г, диаметр (8,0±0,03) мм.

Пример.

Для получения 7% раствора альгината натрия предварительно просеянный альгинат натрия (0,22 кг) тщательно перемешивали с очищенной водой (2,9 кг), нагретой до температуры 45-50°С.

Затем смешивают просеянные триметазидин дигидрохлорид (15 кг), гидроксипропилцеллюлозу (5,15 кг) и добавляют 3,1 кг 7% раствора альгината натрия, снова перемешивают. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре 60-70°С до остаточной влаги 2,0 -3,0%.

Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением просеянных гидроксиэтилцеллюлозы (41,2 кг), кальция двузамещенного (21,1 кг), магния стеариновокислого (0,845 кг) и талька (1,27 кг). Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем массу в количестве 84 кг таблетируют.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую твин-80 (0,628 кг), двуокись титана пигментную (0,347 кг), железа оксид красный (0,135 кг) и гидроксипропилцеллюлозу (1,304 кг) на 17,0 л воды. Количества компонентов взяты с учетом 15%

Нанесение оболочки путем распыления полученной суспензии прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Получают круглые таблетки двояковыпуклой формы красновато-коричневого цвета. Масса таблетки в оболочке составляет 0,205 г., диаметр (8,0±0,03 мм) в количестве 82,4 кг.

В таблице 1 приведен состав полученной в соответствии с данным примером лекарственной формы, а также другие составы, входящие в заявляемое изобретение.

Таблица 1.КомпонентыСостав 1Состав 2Состав 3гмас.%гмас.%гмас.%ЯдроТриметазидин дигидрохлорид0.03517.080,0188,780,06531,7Гидроксипропилцеллюлоза0.0125.850,0062,930,02110,24Гидроксиэтилцеллюлоза0.97547.560,134265,470,046822,83Натрия альгинат медицинский0.00050.240,00020,10,00120,59Кальций фосфат дигидрат0.0524.390,03919,00,05828,3Магний стеариновокислый0.0020.980,0010,50,0041,95Тальк медицинский0.0031.460,00160,80,0041,95Масса ядра0.20097,560,297,560,297,56ОболочкаГидроксипропилметилцеллюлоза0.00271.32----Метилцеллюлоза водорастворимая--0,00130,63--Гидроксипропилцеллюлоза----0,00351,7Твин-800.00130.630,00241,170,00060,3Двуокись титана пигментная0.000720.350,00090,470,00020,1Красный оксид железа0.000280.140,00040,20,00070,34Масса оболочки0.0052.440,0052,440,0052,44Масса таблетки0.2051000,2051000,205100

Полученная в соответствии с приведенными примерами форма отвечает всем необходимым показателям качества, включенным в нормативную документацию. В таблице 2 приведен процент растворения таблеток по предложенному изобретению для составов, приведенных в таблице 1.

Таблица 2. Растворение, %Через 1 часЧерез 2 часаЧерез 8 часовСостав 135,758,595,4Состав 234,956,394,1Состав 336,059,895,9Нормативот 25 до 45от 43 до 63не менее 80

Из таблицы 2 видно, что предложенное соотношение компонентов позволяет получить таблетки с улучшенным модифицированным высвобождением активного вещества, вследствие чего достигается постоянный уровень препарата в крови. Достигнуто повышение растворимости, а следовательно, и биодоступности препарата.

Лекарственная форма состоит из ядра, содержащего в мас.%: триметазидина дигидрохлорид 9.0-32.0, гидроксипропилцеллюлозу 3.0-10.5, гидроксиэтилцеллюлозу 18.5-67.2, натрия альгинат 0.1-0,6, кальций фосфат дигидрат 19.0-28.5, магний стеариновокислый 0.5-2.0, тальк 0.5-2.0, и оболочки, содержащей следующие компоненты, в мас.%: один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую или гидроксипропилцеллюлозу 0.6-2.7, твин-80 0.3-1.2, двуокись титана пигментную 0.1-1.0, железа оксид красный 0.1-0.8. Способ изготовления лекарственной формы осуществляется влажным гранулированием, таблетированием полученных гранул и нанесением оболочки из водной суспензии, предпочтительно, распылением. Высвобождение триметазидина дигидрохлорида в организме из новой лекарственной формы осуществляется за 8 часов, что обеспечивает постоянный уровень препарата в крови. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного вещества триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ кальций фосфат дигидрат, магний стеариновокислый, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, натрия альгинат и тальк, и оболочки, нанесенной на ядро, содержащей твин-80, один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую и гидроксипропилцеллюлозу, а также двуокись титана пигментную и железа оксид красный, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Триметазидина дигидрохлорид9,0-32,0Гидроксипропилцеллюлоза3,0-10,5Гидроксиэтилцеллюлоза18,5-67,2Натрия альгинат0,1-0,6Кальций фосфат дигидрат19,0-28,5Магний стеариновокислый0,5-2,0Тальк0,5-2,0Гидроксипропилметилцеллюлоза, или метилцеллюлоза водорастворимая, или гидроксипропилцеллюлоза0,6-2,7Твин-800,3-1,2Двуокись титана пигментная0,1-1,0Железа оксид красный0,1-0,8