ДИАЛКИЛ-БЕТА-(О-САЛИЦИЛОИЛ)ЭТИЛФОСФОНАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2011 года по МПК C07F9/40 A61K31/60 A61K31/662 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2420532C1

Изобретение относится к новым фосфорсодержащим производным салициловой кислоты (а именно салицилатам) и их применению как жаропонижающих препаратов.

Сложные эфиры салициловой кислоты (СК) применяются только наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств. В медицинской практике среди используемых салицилатов известны отдаленные аналоги заявляемых соединений, такие как метилсалицилат (CAS 11-36-8), 2-гидроксиэтилсалицилат (гликоль салицилат, CAS 87-28-5), которые применяют наружно в качестве обезболивающих и противовоспалительных средств [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - Т.1. - М., Новая волна. - 2002. - с.167, 318]. Ацетилсалициловая кислота (АСК) или «Аспирин» является старейшим нестероидным противовоспалительным средством, обладающим противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и его широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, мигрени, невралгиях [Колосова О.А. Ацетилсалициловая кислота в лечении мигрени. // Журн. невр. и психиатр. - 1998. - №4. - С.44-46]. Анальгетик фосфазол (салицилфосфат) оказывает противовоспалительное и жаропонижающее действие [Юделевич В.А. Фосфорорганические лекарственные препараты / В.А.Юделевич, Б.И.Ионин - СПб.: Теза, 1995. - 86 с]. Эти производные салициловой кислоты не применяются для приема внутрь, что связано в первую очередь с их негативным воздействием на желудочно-кишечный тракт [Pinczowski D., Ekbom A., Baron J., et al. Risk factors for colorectal cancer in patients with ulcerative colitis: a case-control study. Gastroenterology, 1994; v.107, pp.117-120]. Фосфорорганические соединения (ФОС) проявляют различные виды биологической активности и нашли применение в качестве пестицидов и лекарственных средств. Известно, что введение в структуру фосфорильного фрагмента приводит к улучшению фармакологических свойств и снижению токсичности. В связи с тем что важными компонентами биомембран являются фосфолипиды, ФОС способны проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в ликворе в терапевтических концентрациях [Брель А.К. Синтез и биологическая активность ацетатов 2(3)-диалкилфосфоналканолов // А.К.Брель, И.Н.Тюренков, Г.В.Стрельцова // Хим.-фарм. журнал. - 1988. - т.2, №12. - С.167-169]. Присутствие фосфонатов в качестве композиционных добавок облегчает страдания пациентов при воспалительных процессах [US 4275059].

Цель изобретения заключается в синтезе фосфорсодержащих сложных эфиров СК, обладающих повышенным жаропонижающим действием в сочетании с низкой токсичностью.

Сущность изобретения заключается в синтезе диалкил-β-(O-салицилоил)этилфосфонатов формулы

где R - метил, этил, изопропил, и использовании их в качестве жаропонижающих средств.

Жаропонижающая активность была исследована на беспородных крысах-самках массой 200-230 г, случайным образом поделенных на экспериментальные и контрольные группы. Лихорадочную реакцию вызывали подкожным введением 20% суспензии пекарских дрожжей в дозе 1 мл/кг. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром фирмы OMRON (Германия) до введения пирогена и через 18 ч после него. Для изучения жаропонижающей эффективности исследуемые соединения вводили внутрижелудочно через зонд в дозах, эквивалентных ацетилсалициловой кислоте (АСК), на фоне максимального повышения температуры тела. В качестве растворителя использовали растительное масло в соотношении 1:1. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермической реакции через 2 ч после введения исследуемых веществ. Для уточнения длительности действия регистрировали динамику изменения температуры в течение 5 ч. Результаты проведенных исследований подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента. Острую суточную токсичность (ЛД50) диалкил-β-(O-салицилоил)этилфосфонатов определяли на белых мышах-самцах. Для проведения испытаний субстанции исследуемых веществ растворялись в очищенном растительном масле при комнатной температуре 20°C. Изучаемые вещества вводились внутрижелудочно с помощью зонда, учитывая, что терапевтическая активность изучаемых химических веществ была показана при пероральном пути введения. В качестве растворителя использовалось растительное масло в соотношении 1:1. Вещества исследовались в дозах от 1000 до 5000 мг/кг. Расчет вели по методу Личфилда-Вилкоксона с использованием регрессионной статистики. В качестве препарата сравнения использовали АСК. Павшие животные вскрывались, проводился макроскопический обзор внутренних органов. При вскрытии у животных исследовалось состояние паренхиматозных органов (легкие, печень, селезенка, почки и желудок), отмечалась их окраска и расположение. Поскольку производные СК могут оказывать ульцерогенное действие, при макроскопическом исследовании органов обращалось внимание на состояние слизистой оболочки желудка. По результатам вскрытия и макроскопического обзора органов погибших животных, получавших однократно изучаемые вещества, не обнаружено видимых различий относительно контрольных животных по сравнению с действием аспирина. Исследования острой токсичности производных СК показали, что по классификации опасности (вредности) веществ исследованные вещества при внутрижелудочном введении мышам относятся к классу малотоксичных соединений [Саноцкий И.В. Критерий вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. / И.В.Саноцкий, И.П.Уланова. - М.: Медицина, 1975 - 328 с]. Их острая токсичность почти в 10 раз ниже, чем у широко используемого жаропонижающего средства аспирина (таблица 1).

Проведенные исследования показали, что синтезированные диалкил-β-(O-салицилоил)этилфосфонаты оказывают выраженное жаропонижающее действие, причем наиболее значительный эффект наблюдался у диметил-β-(O-салицилоил)этилфосфоната. Так, под воздействием диметил-β-(O-салицилоил)этилфосфоната температура тела через 2 ч после введения снижалась на 1,47°C, что составляло 3,72% относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии и по эффективности превосходило АСК. При последующем наблюдении за животными в течение 5 ч температура под воздействием диметил-β-(O-салицилоил)этилфосфоната постепенно восстанавливалась, но разница по температуре (в момент введения вещества и при наблюдении в течение 5 ч) была выше, чем у АСК. Так, через 3 ч температура оставалась сниженной на 1,27°C, через 4 ч - на 1,03°C, а через 5 ч - на 0,93°C (что по эффективности равно соответственно 3,21; 2,62 и 2,37 относительно температуры тела животных на фоне развившейся гипертермии) (таблица 1).

Осуществление изобретения проиллюстрировано в примерах. Готовые коммерческие реагенты могут быть использованы без дополнительной очистки. Диметил-β-гидроксиэтилфосфонат, диэтил-β-гидроксиэтилфосфонат, диизопропил-β-гидроксиэтилфосфоната могут быть получены известными методами, описанными, например, в патенте СССР N707922

Пример 1. Диметил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат

В круглодонную колбу емкостью 100 мл снабженную насадкой Дина-Старка, помещают 25 мл сухого бензола, 5,0 г (36 ммоль) СК, 6,1 г (39,6 ммоль) диметил-β-гидроксиэтилфосфоната и 0,44 г (2,52 ммоль) n-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 6 ч. После охлаждения содержимое колбы встряхивают в делительной воронке с 20 мл воды и дают отстояться. Нижний водный слой сливают, а масло промывают последовательно 10 мл воды и концентрированным раствором бикарбоната натрия до щелочной реакции и вновь водой. Промытый продукт сушат над безводным сульфатом магния. Остаток перегоняют в вакууме при остаточном давлении 3-5 мм рт.ст., собирая фракцию - светло-желтую маслянистую жидкость со слабым эфирным запахом, кипящую при 143-147°C, 1,5061, 1,2811, Rf 0,677 (ацетон: бензол = 1:25). Выход составил 67,8%. ЯМР 1Н, м.д. (ЧХУ): 6,92-8,04 м (4H, фенилен), 4,34-4,47 м (2H, O-CH2), 2,25-2,46 д (6 Гц, 2H, P-CH2), 3,64-3,74 м (6H, O-CH3), 11,02 с (1H, Ar-OH). Для C11H15O6P найдено, %: C (48,17), H (5,47), P (11,31); вычислено, %: C (48,18), H (5,51), P (11,3). M+ 274.

Диэтил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат и диизопропил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат были получены аналогично. Диэтил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат выход 60,2%, Т. кип.178-182°C (3-5 мм рт.ст.), 1,4998, 1,2143. Rf 0,522 (ацетон: бензол = 1:25). Для C13H19O6P найдено, %: C (51,66), H (6,29), P (10,26); вычислено, %: C (51,66), H (6,34), P (10,25). M+ 302. Диизопропил-β-(O-салицилоил)этилфосфонат: выход 53,3%, Т. кип.180-183°C (3-5 мм рт.ст.), 1,4978, 1,1658, Rf 0,398 (ацетон:бензол=1:25). ЯМР 1H, м.д. (ЧХУ): 6,84-7,80 м (4Н, фенилен), 4,42-4,71 д (7 Гц, 2Н, O-CH2), 4,43-4,61 м (2H, P-CH2), 3,07-3,76 м (2H, O-CH), 0,88-1,46 м (12H, CH3), 10,96 с (1H, Ar-OH). Для C15H23O6P найдено, %: C (54,55), H (6,97), P (9,39); вычислено, %: C (54,54), O (29,06), P (9,38). M+ 330.

Похожие патенты RU2420532C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ И СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ САЛИЦИЛАТОВ 2008
  • Брель Анатолий Кузьмич
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Лисина Светлана Викторовна
  • Мазанова Людмила Степановна
RU2382763C2
4-(3,3-Диметилтриазено)-N-ацилбензолсульфамиды, проявляющие противовоспалительную активность 1985
  • Кажемекайте М.А.
  • Казлаускас Д.А.
  • Астраускас В.И.
  • Палайма А.И.
SU1336496A1
ВОДОРАСТВОРИМОЕ ПРОИЗВОДНОЕ АМИДА САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩЕЙ, НООТРОПНОЙ И АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ 2012
  • Брель Анатолий Кузьмич
  • Петров Владимир Иванович
  • Лисина Светлана Викторовна
  • Ковалёв Дмитрий Геннадьевич
  • Саломатина Юлия Николаевна
  • Мягкова Ирина Алексеевна
RU2540464C2
Средство, обладающее противовоспалительным и анальгезирующим действием 2017
  • Смирнов Иван Владимирович
  • Немцев Алексей Олегович
  • Мурашко Татьяна Олеговна
  • Бондарев Александр Александрович
  • Филимонов Виктор Дмитриевич
  • Постников Павел Сергеевич
  • Трусова Марина Евгеньевна
RU2657803C1
Средство, обладающее антиагрегантной, цитопротекторной и антиоксидантной активностью 2018
  • Танашян Маринэ Мовсесовна
  • Федорова Татьяна Николаевна
  • Стволинский Сергей Лейбович
  • Андреева Людмила Александровна
  • Нагаев Игорь Юлианович
  • Мигулин Василий Андреевич
  • Шабалина Алла Анатольевна
  • Трубицына Ирина Евгеньевна
  • Лопачев Александр Васильевич
  • Куликова Ольга Игоревна
  • Абаимов Денис Александрович
RU2694061C1
4,7-ДИМЕТИЛ-3,4,4A,5,8,8A-ГЕКСАГИДРОСПИРО[ХРОМЕН-2,1'-ЦИКЛОГЕКСАН]-4,8-ДИОЛ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА 2019
  • Ильина Ирина Викторовна
  • Павлова Алла Викторовна
  • Морозова Екатерина Александровна
  • Толстикова Татьяна Генриховна
  • Волчо Константин Петрович
  • Салахутдинов Нариман Фаридович
RU2713946C1
ПОЛИМЕРНЫЙ ВОДОРАСТВОРИМЫЙ АНАЛОГ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2000
  • Николаевский В.А.
  • Сливкин А.И.
  • Арзамасцев А.П.
  • Лапенко В.Л.
  • Щекина И.А.
  • Искра Л.И.
  • Гуськова Т.А.
RU2201234C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА В ТВЕРДЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ 1994
  • Шарков Владимир Яковлевич[Ru]
  • Полстянов Александр Евгеньевич[Ru]
  • Скоблик Тамара Ивановна[Ru]
  • Юдина Татьяна Ивановна[Ru]
  • Устинова Татьяна Анатольевна[Ru]
  • Штейнгарт Марк Вольфович[Ua]
  • Георгиевский Виктор Петрович[Ua]
  • Скакун Нонна Николаевна[Ua]
  • Гончаров Николай Иванович[Ua]
  • Либина Виктория Витальевна[Ua]
RU2110258C1
Способ получения 0,0-диалкил-1-ацетоксиэтилфосфонатов 1980
  • Никогосян Лева Людвикович
  • Сатина Татьяна Яковлевна
  • Мартиросян Асмик Агасиевна
  • Матевосян Рафаэл Оганесович
SU950731A1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ 2000
  • Хазанов В.А.
RU2191582C2

Реферат патента 2011 года ДИАЛКИЛ-БЕТА-(О-САЛИЦИЛОИЛ)ЭТИЛФОСФОНАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области фосфорорганической химии и фармацевтики и касается новых диалкил-β-(о-салицилоиол)этилфосфонатов на основе салициловой кислоты формулы (1), обладающих жаропонижающей активностью. Соединения не вызывают повреждающего действия на слизистую оболочку желудка и обладают низкой токсичностью. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 420 532 C1

Диалкил-β-(О-салицилоил)этилфосфонаты общей формулы

где R = метил, этил, изопропил, обладающие жаропонижающим действием.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2420532C1

Дорожная спиртовая кухня 1918
  • Кузнецов В.Я.
SU98A1
АТОМНЫЙ ЭЛЕКТРИЧЕСКИЙ ЭЛЕМЕНТ 1997
  • Яковлев В.А.
RU2145129C1
НЕНАРКОТИЧЕСКОЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЕ И ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1999
RU2173999C2

RU 2 420 532 C1

Авторы

Брель Анатолий Кузьмич

Лисина Светлана Викторовна

Спасов Александр Алексеевич

Мазанова Людмила Степановна

Даты

2011-06-10Публикация

2009-11-18Подача