4-(3,3-Диметилтриазено)-N-ацилбензолсульфамиды, проявляющие противовоспалительную активность Советский патент 1990 года по МПК C07C303/00 A61K31/655 A61P29/00 

Изобретение относится к областн синтеза биологически активных соединений, конкретно - к 4-(3,3-дкметил- триазено)-Ы-ацилбензолсульфамидам общей формулы

,;:K--N N-@ -SOi NHCOR

СИ СН

R -(CH,,)CHj; -(CH)3CHj; -СН,С1, проявляющим .противовспалительную активность.

7,80; (СП.) N 3,15 и СОСН С А,13; NH II ,77. Брутто-формула: С,, И ,j N GOj С1.

Острую токсичность препарггга определяют на здоровых белых крысах при внутрижелудочном введении; .Щ рассчитывают по методу Litchfield-Wi сохоп ; противовоспалительную актив- 1Г) ность изучают на крысах-самцах средней массой 180 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в заднюю лапу 0,1 мп адъюванта Фройнда. В день воспроизведения про- Указанное свойство позволяет пред- f, цесса начинают лечение. Подопытным пологлть использование их в медицине. Цель изобретения - выявление новых сульфамидов, обладающих повышенной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. Пример.

0,05 моль 4-(3,3-диметилтриазено) бензолсульфамида растворяют в 250 мл абсолютного ацетона, добавляют 0,5 моля KjCOj. В полученную суспензию rto 25 салициловой кислотой в дозе 140 мг/кг.. каплям прибавляют 0,1 моль соответст- в течение следят за динами- вующего хлорангидрида (масляной, валериановой или хлоруксусной) карбоно- вой кислоты в 50 мл абсолютного ацетона. Смесь кипятят 3 ч при постоянном зо годы при погружении её в градуирован- перемешивании, затем фильтруют. Полу- ную пробирку. Для.определения опуха- чают осадок, фильтруют, промывают аце- ния суставов из объема пораженной ко- тоном, растворяют в 300 мл вода, до- нечности вычитают объем нормальной бавляют 0,5 кг льда. Раствор нейтрали- лапки крыс. В конце опыта, после обес- зуют концентрированной НС до рН 7. vjg кровливания, определяют показатели Выпавший осадсх отфильтровывают, про- активности процесса, взвешивают внут- мывают водой и кристаллизуют из эта- ренние органы.

нола.Результаты биологических испытаний

Выходы, температуры плавления, А--(3,3-диметилтриазено)-Н-ацш1бензол- показатели чистоты приведены в табл. 1.40 сульфамидов (ДМ-65, ДМ--66, ДМ-67)

представлены в табл. 2. Спектры соединений получены на спектрометре Hitachi R 22.

1) ДМ - 65, й-(3,3-диметилтриазе- но)-Н-бутаноилбензолсульфамида в D-хлороформе (с/, М.Д.): С(,Н 7,33 и 7,89 (CH3)jN 3,31; 2,18; 1,51; CH-jOi, 0,79; NH 9,1. Брутто-формула; С j Н И 4803

группам внутрижелудочно, при помощи металлического зонда вводят препараты в объеме 1,0 мл 1%-ного крахмального клейстера« Лечение проводят еже-: 20 дневно,кроме выходных, в течение 16 днeйi всего сделано 12 введений. Суточная доза препаратов 140 мг/кг тела. Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом ацетилкой массы тела и опухания конечностей, животных. Объем опухания конечности определяют по количеству вытесненной

Из таблицы видно, что соединения , , обладают выражен- 45 ным противовоспалительным действием при адъювантном артрите .у крыс, которое проявляется в течение всего опыта i что особенно ярко выражено при введении , . Значительное

2) ДМ - 66,,4 -(3,3-диметилтриазе- gQ понижение опухания суставов в стадии

но )5:1 :валерилбензолсульфамида в D-хлороформе (/, М.Д.): 7,44 и 7,93; (СН5)гН 3,28; 2,19; (CH2)j 0,89 - 1,69; СН2СН, NH

8.93..

Брутто-формула: С jH,oN4SOj .

3).ДМ.л. 67, 4-(3,3-димё илтриазе- но)-Н-хлорацетилбензолсульфамида в D-ацетоне (с/, м.д.): €(,4 7,46 и

развития полиартрита свидетсшьствует об угнетании развития аутоиммунного . процесса. Па это указывает и весьма существенное понижение массы селезен- 55 ки и тимуса. Все это слабо выражено при введении ацетилсалициловой кислоты (АСК). По сравнению со структурным аналогом N 4(3,3-гдиМет1штриазено) фенилсульфонил г:изоваделиламкдом предОструю токсичность препарггга определяют на здоровых белых крысах при внутрижелудочном введении; .Щ рассчитывают по методу Litchfield-Wi сохоп ; противовоспалительную актив- ность изучают на крысах-самцах средней массой 180 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в заднюю лапу 0,1 мп адъюванта Фройнда. В день воспроизведения про- цесса начинают лечение. Подопытным

салициловой кислотой в дозе 140 мг/кг. в течение следят за динами- годы при погружении её в градуирован- ную пробирку. Для.определения опуха- ния суставов из объема пораженной ко- нечности вычитают объем нормальной лапки крыс. В конце опыта, после обес- кровливания, определяют показатели активности процесса, взвешивают внут- ренние органы.

группам внутрижелудочно, при помощи металлического зонда вводят препараты в объеме 1,0 мл 1%-ного крахмального клейстера« Лечение проводят еже-: дневно,кроме выходных, в течение 16 днeйi всего сделано 12 введений. Суточная доза препаратов 140 мг/кг тела. Для сравнения проводят лечение крыс с адъювантным артритом ацетилсалициловой кислотой в дозе 140 мг/кг.. в течение следят за динами- годы при погружении её в градуирован- ную пробирку. Для.определения опуха- ния суставов из объема пораженной ко- нечности вычитают объем нормальной лапки крыс. В конце опыта, после обес- кровливания, определяют показатели активности процесса, взвешивают внут- ренние органы.

кой массы тела и опухания конечностей, животных. Объем опухания конечности определяют по количеству вытесненной

представлены в табл. 2.

Из таблицы видно, что соединения , , обладают выражен- 45 ным противовоспалительным действием при адъювантном артрите .у крыс, которое проявляется в течение всего опыта i что особенно ярко выражено при введении , . Значительное

gQ понижение опухания суставов в стадии

развития полиартрита свидетсшьствует об угнетании развития аутоиммунного . процесса. Па это указывает и весьма существенное понижение массы селезен- 55 ки и тимуса. Все это слабо выражено при введении ацетилсалициловой кислоты (АСК). По сравнению со структурным аналогом N 4(3,3-гдиМет1штриазено) фенилсульфонил г:изоваделиламкдом предФормула изобретения 54-(3,3-диметилтриазено)-Н-ацилбензолсульфамиды формулы

1336496

ложенные соединения обладают более лог дает понижение массы селезенки иа выраженным противовоспалительным дей- 50,7 г, а тимуса - лишь на 38,5 г, ствием в течение всего опыта: уменьшение onyxaifHH суставов на 17-й день для препаратов , достигает даже 67,17-69,82%, в то время как структурный аналог - лишь 47%. Предложенные соединения обладают и более выраженным иммуносупрессивным действи-ю ем, на что указывают понижение массы .селезенки на 65-69 г и тимуса на 70- 77 г, в то время как структурный ана-сн сн

3; N-N U-/qV-S02NHCOR

R -(CHi)2CHj; -(СН2),СНз, CHaCl проявляющие противовоспалительную активность.

ДМ-65(

67,1433-135

(10)

ДМ-66(CHj)3CH3

70,5111-113

(М г)

ДМ-67(СН,)С1

20148-150

(3,1 г)

Формула изобретени 54-(3,3-диметилтриазено)-Н-ацилбензолсульфамиды формулы

лог дает понижение массы селезенки 50,7 г, а тимуса - лишь на 38,5 г, ю

дает понижение массы селезенки г, а тимуса - лишь на 38,5 г,

сн сн

3; N-N U-/qV-S02NHCOR

ог дает понижение массы селезенки иа 0,7 г, а тимуса - лишь на 38,5 г,

R -(CHi)2CHj; -(СН2),СНз, CHaCl проявляющие противовоспалительную активность.

Таблица 1

5,94

18,9410,50

18,7810,75

18,0010,01

17,9310,26

18,219,98

39,414,30

18,3810,52.

в.Я

-

ex

$

2

«so

:

( a

Изобретение относится к сульфо- кислотам, в частности к 4-(3,3-ди- метилтриазено)-N-ацилбенэолсульфами- .дам (ДАС) общей формулы: (CHj)j-N-N N-C H4-n-S(0),jNHC(o)R, где R - а) -(CHj)jCH3j б) -(CHiJjSCHj; в) -CHjCl, которые проявляют противовоспалитель- ную активность и могут использоваться в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ДАС ведут из 4-(3,3-диметил- триазено)бензолсульфамида и соответ- ствукицего хлорангидрида карбоновой кислоты в присутствии К2СОз в среде абсолютного ацетона при кипячении