ПРИТЯЗАНИЕ НА ПРИОРИТЕТ

Данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/536271, поданной 24 июля 2017 г.; и предварительной заявки на патент США № 62/573894, поданной 18 октября 2017 г.; обе из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящем изобретении представлены химические соединения (например, соединение, которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3, или фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или coкристалл, и/или комбинированное лекарственное средство на основе этого соединения), которые применимы, например, для лечения состояния, заболевания или нарушения, при котором снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например, при состоянии, заболевании или нарушении, ассоциированном с передачей сигнала, опосредованной NLRP3) является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования состояния, заболевания или нарушения у субъекта (например, человека). В настоящем изобретении также представлены композиции, а также другие способы применения и получения вышеуказанного.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Инфламмасома на основе NLRP3 представляет собой компонент процесса воспаления, и ее аномальная активация является фактором патогенеза при наследственных заболеваниях, таких как криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS). Наследственные CAPS, синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) и младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID), являются примерами показаний, которые, как сообщалось, ассоциированы с мутациями с приобретением функции в NLRP3.

NLRP3 может образовывать комплекс, и было установлено его участие в патогенезе целого ряда сложных заболеваний, в том числе без ограничения метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевания легкого, такого как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевания печени, такого как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевания поджелудочной железы, такого как острый и хронический панкреатит, заболевания почки, такого как острое и хроническое повреждение почки, заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит, заболевания кожи, такого как псориаз, заболевания опорно-двигательного аппарата, такого как склеродермия, нарушений со стороны сосудов, такого как гигантоклеточный артериит, нарушений со стороны костной ткани, таких как нарушения, представляющие собой остеоартрит, остеопороз и остеопетроз, заболевания глаза, такого как глаукома и макулярная дегенерация, заболеваний, обусловленных вирусной инфекцией, таких как HIV и СПИД, аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рака и старения.

С учетом вышесказанного, было бы желательным предоставить соединения, которые оказывают модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящем изобретении представлены химические соединения (например, соединение которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3, или фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или coкристалл, и/или комбинированное лекарственное средство на основе этого соединения), которые применимы, например, для лечения состояния, заболевания или нарушения, при котором наблюдается снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например, при состоянии, заболевании или нарушении, ассоциированном с передачей сигнала, опосредованной NLRP3).

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,

или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные в формуле AA могут быть такими, как определено в любом месте в данном документе.

В настоящем изобретении также представлены композиции, а также другие способы применения и получения вышеуказанного.

"Антагонист" NLRP3 включает соединения, которые ингибируют способность NLRP3 индуцировать выработку IL-1β и/или IL-18 путем непосредственного связывания с NLRP3 или путем инактивирования, дестабилизирования, изменения распределения NLRP3 или иным образом.

В одном аспекте представлены фармацевтические композиции, которые содержат химическое соединение, описанное в данном документе (например, соединение, в общем или конкретно описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль или содержащие вышеуказанное композиции), и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В одном аспекте представлены способы оказания модулирующего действия (например, агонистического действия, частичного агонистического действия, антагонистического действия) в отношении активности NLRP3, которые включают приведение в контакт NLRP3 с химическим соединением, описанным в данном документе (например, соединением, в общем или конкретно описанным в данном документе, или его фармацевтически приемлемой солью или содержащими вышеуказанное композициями). Способы включают способы in vitro, например, приведение в контакт образца, который содержит одну или несколько клеток, содержащих NLRP3, а также способы in vivo.

В дополнительном аспекте представлены способы лечения заболевания, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или содержащих вышеуказанное композиций).

В дополнительном аспекте представлены способы лечения, которые включают введение субъекту химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или содержащих вышеуказанное композиций), где химическое соединение вводят в количестве, эффективном для лечения заболевания, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, тем самым обеспечивая лечение заболевания.

Варианты осуществления могут включать один или несколько из следующих признаков.

Химическое соединение может вводиться в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами с одним или несколькими средствами, подходящими для лечения состояния, заболевания или нарушения.

Примеры показаний к применению, в отношении которых можно осуществлять лечение с помощью соединений, раскрытых в данном документе, включают без ограничения метаболические нарушения, такие как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевание легкого, такое как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевание печени, такое как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевание поджелудочной железы, такое как острый и хронический панкреатит, заболевание почки, такое как острое и хроническое повреждение почки, заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и язвенный колит, заболевание кожи, такое как псориаз, заболевание опорно-двигательного аппарата, такое как склеродермия, нарушения со стороны сосудов, такое как гигантоклеточный артериит, нарушения со стороны костной ткани, такие как нарушения, представляющие собой остеоартрит, остеопороз и остеопетроз, заболевание глаза, такое как глаукома и макулярная дегенерация, заболевания, обусловленные вирусной инфекцией, такие как HIV и СПИД, аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рак и старение.

Способы могут дополнительно включать идентификацию субъекта.

Другие варианты осуществления включают таковые, описанные в подробном описании и/или в формуле изобретения.

Дополнительные определения

Для облегчения понимания изобретения, изложенного в данном документе, ниже определен целый ряд дополнительных терминов. В общем, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в данном документе, являются хорошо известными и широко используемыми в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, в целом имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Каждый из патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций, которые указаны во всем настоящем описании и в прилагаемых приложениях, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

Подразумевается, что используемый в данном документе термин "NLRP3" включает без ограничения соответствующие нуклеиновые кислоты, полинуклеотиды, олигонуклеотиды, смысловые и антисмысловые нити полинуклеотидов, комплементарные последовательности, пептиды, полипептиды, белки, молекулы, гомологичные и/или ортологичные NLRP3, изоформы, предшественники, мутанты, варианты, производные, сплайс-варианты, аллели, таковые от различных видов и их активные фрагменты.

Термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или ингредиента, используемый в данном документе, означает отсутствие постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подлежащего лечению.

"API" относится к активному фармацевтическому ингредиенту.

Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", используемые в данном документе, относятся к достаточному количеству химического соединения (например, соединения, демонстрирующего модулирующую активность в отношении NLRP3, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата и/или coкристалла на его основе), которое при его введении будет обеспечивать некоторую степень ослабления одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результат включает снижение и/или уменьшение выраженности признаков, симптомов или причин развития заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" в отношении путей применения в терапевтических целях представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в данном документе, требуемое для обеспечения клинически значимого снижения уровня проявления симптомов заболевания. Подходящее "эффективное" количество в любом отдельном случае определяют с применением любой подходящей методики, такой как исследование с повышением дозы.

Термин "вспомогательное вещество" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду-носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, носитель, растворитель или материал для инкапсулирования. В одном варианте осуществления каждый компонент является "фармацевтически приемлемым" в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходит для применения в контакте с тканью или органом людей и животных, не вызывая избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, сопоставимых с обоснованным соотношением польза/риск. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Филадельфия, Пенсильвания, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6^th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press и the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3^rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2^nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Бока-Ратон, Флорида, 2009.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" может относиться к фармацевтически приемлемым солям присоединения, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. В некоторых случаях фармацевтически приемлемые соли получают путем осуществления реакции соединения, описанного в данном документе, с кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Термин "фармацевтически приемлемая соль" может также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения, полученным путем осуществления реакции соединения, содержащего кислотную группу, с основанием с образованием соли, такой как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как соль натрия или соль калия, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция или соль магния, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и солей с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и т.п., или с помощью других ранее определенных способов. В отношении фармакологически приемлемой соли отсутствует конкретное ограничение, при условии, что ее можно применять в лекарственных препаратах. Примеры соли, которую соединение, описанное в данном документе, образует с основанием, включают следующие: его соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; его соли с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин и этаноламин; его соли с основными аминокислотами, такими как лизин и орнитин; и аммониевую соль. Соли могут представлять собой соли присоединения кислоты, конкретными примерами которых являются соли присоединения кислоты со следующим: минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота; кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.

Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, описанного в данном документе, с другими химическими компонентами (совокупно называемыми в данном документе "вспомогательными веществами"), такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства и/или загустители. Фармацевтическая композиция обеспечивает облегчение введения соединения в организм. В уровне техники существует множество методик введения соединения, в том числе без ограничения ректальное, пероральное, внутривенное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, ингаляционное введение и местное применение.

Термин "субъект" относится к животному, в том числе без ограничения к примату (например, человеку), обезьяне, корове, свинье, овце, козе, лошади, собаке, коту, кролику, крысе или мыши. Термины "субъект" и "пациент" в данном документе используются взаимозаменяемо в отношении, например, субъекта-млекопитающего, такого как человек.

Подразумевается, что термины "лечить," "осуществление лечения" и "лечение" в контексте осуществления лечения заболевания или нарушения включают снижение выраженности или устранение нарушения, заболевания, или состояния, или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нарушением, заболеванием или состоянием; или замедление прогрессирования, распространения или ухудшения течения заболевания, нарушения, или состояния, или их одного или нескольких симптомов.

Термины "водород" и "H" в данном документе используются взаимозаменяемо.

Термин "галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

Термин "алкил" относится к углеводородной цепи, которая может представлять собой прямую цепь или разветвленную цепь, насыщенную или ненасыщенную, содержащей указанное число атомов углерода. Например, C_1-10 означает, что группа может содержать от 1 до 10 (включительно) атомов углерода в своем составе. Неограничивающие примеры включают метил, этил, изопропил, трет-бутил, н-гексил.

Термин "галогеналкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменен(-ы) независимо выбранным галогеном.

Термин "алкокси" относится к радикалу, представляющему собой -O-алкил (например, -OCH₃).

Термин "карбоциклическое кольцо", используемый в данном документе, включает ароматическую или неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, например от 3 до 8 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, которая может быть необязательно замещенной. Примеры карбоциклических колец включают пятичленные, шестичленные и семичленные карбоциклические кольца.

Термин "гетероциклическое кольцо" относится к ароматической или неароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома, если она является моноциклической, 1-6 гетероатомов, если она является бициклической, или 1-9 гетероатомов, если она является трициклической, при этом указанные гетероатомы выбраны из O, N или S (например, атомы углерода и 1-3, 1-6 или 1-9 гетероатомов, представляющих собой N, O или S, если она является моноциклической, бициклической или трициклической соответственно), где 0, 1, 2 или 3 атома каждого из колец могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклических колец включают пятичленные, шестичленные и семичленные гетероциклические кольца.

Термин "циклоалкил", используемый в данном документе, включает неароматический циклический, бициклический, конденсированный или спиро-углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, например от 3 до 8 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, при этом такая циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной. Примеры циклоалкилов включают пятичленные, шестичленные и семичленные кольца. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.

Термин "гетероциклоалкил" относится к радикалу, представляющему собой неароматическое 5-8-членное моноциклическое, 8-12-членное бициклическое или 11-14-членное трициклическое кольцо, систему конденсированных колец или спирокольцевую систему, содержащему 1-3 гетероатома, если кольцо является моноциклическим, 1-6 гетероатомов, если кольцо является бициклическим, или 1-9 гетероатомов, если кольцо является трициклическим, при этом указанные гетероатомы выбраны из O, N или S (например, атомы углерода и 1-3, 1-6, или 1-9 гетероатомов, представляющие собой N, O или S, если кольцо является моноциклическим, бициклическим или трициклическим соответственно), где 0, 1, 2 или 3 атома каждого из колец могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклоалкилов включают пятичленные, шестичленные и семичленные гетероциклические кольца. Примеры включают пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, морфолинил, тетрагидрофуранил и т. п.

Под термином "арил" подразумевается радикал, представляющий собой ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры включают фенил и нафтил.

Под термином "гетероарил" подразумевается ароматическая кольцевая система, содержащая от 5 до 14 атомов в составе ароматических колец, которая может представлять собой одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, при этом по меньшей мере один атом в составе ароматического кольца представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей без ограничения из O, S и N. Примеры включают фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Примеры также включают карбазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1H-бензимидазолил, имидазопиридинил, бензотиенил, бензофуранил, изобензофуран и т. п.

Термин "гидрокси" относится к группе OH.

Термин "амино" относится к группе NH₂.

Термин "оксо" относится к O. В качестве примера, при замещении группы CH₂ с помощью оксо получают группу C=O.

Используемые в данном документе термины "кольцо A" или "A" используются взаимозаменяемо для обозначения в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA.

Используемые в данном документе термины "кольцо B" или "B" используются взаимозаменяемо для обозначения в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NH(CO) формулы AA.

Используемый в данном документе термин "необязательно замещенное кольцо A" используется для обозначения в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA.

Используемый в данном документе термин "замещенное кольцо B" используется для обозначения в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NH(CO) формулы AA.

Используемая в данном документе формулировка "S(O₂)", отдельно или в качестве части большей формулировки, относится к группе .

Кроме того, предполагается, что атомы, образующие соединения согласно настоящим вариантам осуществления, предусматривают включение всех изотопных форм таких атомов. Изотопы, используемые в данном документе, предусматривают такие атомы, которые имеют одно и то же атомное число, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают ¹³C и ¹⁴C.

Объем раскрытых в данном документе соединений включает таутомерную форму соединений. Таким образом, в качестве примера, предполагается, что соединение, которое представлено в виде соединения, содержащего фрагмент

также предусматривает включение его таутомерной формы, содержащей фрагмент

. Кроме того, в качестве примера, предполагается, что соединение, которое представлено в виде соединения, содержащего фрагмент

также предусматривает включение его таутомерной формы, содержащей фрагмент

.

Неограничивающие иллюстративные соединения формул, описанных в данном документе, содержат стереогенный атом серы и необязательно один или несколько стереогенных атомов углерода. В настоящем изобретении предусмотрены примеры смесей стереоизомеров (например, рацемическая смесь энантиомеров; смесь диастереомеров). В настоящем изобретении также описаны и проиллюстрированы способы выделения отдельных компонентов из указанных смесей стереоизомеров (например, разделение энантиомеров рацемической смеси). В случаях соединений, содержащих только стереогенный атом серы, разделяемые энантиомеры графически изображены с применением одного из двух следующих форматов: формул A/B (трехмерного представления с пунктирным и сплошным клином) и формулы C («плоских структур со стереогенным атомом серы, помеченным с помощью *»).

На схемах реакций, на которых показано разделение рацемической смеси, формулы A/B и C предназначены только для того, чтобы выразить, что составляющие энантиомеры были разделены с получением чистой формы, являющейся энантиомерно чистой (приблизительно 98% ee или больше). Схемы, на которых продукты разделения показаны с применением формата формулы A/B, не предназначены для раскрытия или обозначения какой-либо корреляции между абсолютной конфигурацией и порядком элюирования. Некоторые из соединений, показанных в таблицах ниже, графически представлены с применением формата формулы A/B. Однако, за исключением соединений 181a и 181b, изображенное стереохимическое представление, показанное для каждого из внесенных в таблицу соединений, графически изображенных в формате формулы A/B, приписано предварительно и основано, по аналогии, на абсолютном стереохимическом представлении, приписанном соединениям 181b (см., например, фиг. 1 и 2).

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в прилагаемых графических материалах и описании ниже. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1 изображены шаростержневые представления двух кристаллoграфически независимых молекул соединения 181a в асимметричной единице.

На фиг. 2 изображены шаростержневые представления двух кристаллoграфически независимых молекул соединения 181b в асимметричной единице.

На фиг. 3 изображен план микропланшета, применяемого в анализе с hTHP-1.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,

где

m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

o=1 или 2;

p=0, 1, 2 или 3;

при этом

A представляет собой 5-10-членный гетероарил или C₆-C₁₀арил;

B представляет собой 5-10-членный гетероарил или C₆-C₁₀арил;

при этом

по меньшей мере одна R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NR³(CO) формулы AA;

каждая из R¹ и R² независимо выбрана из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO-(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹²,CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, COOC₁-C₆алкила, NR⁸R⁹, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

где каждый C₁-C₆алкил и каждый C₁-C₆алкокси, представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой C₃-C₇циклоалкил, или представляющие собой заместители R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, дополнительно необязательно независимо замещены одним - тремя из гидрокси, атома галогена или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил из R¹ или R², представляющих собой C₁-C₆алкил, из R¹ или R², представляющих собой C₁-C₆галогеналкил, из R¹ или R², представляющих собой C₃-C₇циклоалкил, или из R¹ или R², представляющих собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, оксо и OC₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил и C₁-C₆алкокси необязательно замещены с помощью гидрокси, галогена, оксо, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждая из R⁶ и R⁷ независимо выбрана из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где каждая из R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещена R⁶ или R⁷, необязательно замещены с помощью одного или нескольких из гидроксила, атома галогена, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно конденсирована с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара, состоящая из R⁶ и R⁷при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 4-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из O, N, NR²⁰ и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждая из R⁴ и R⁵ независимо выбрана из водорода и C₁-C₆алкила;

R¹⁰ представляет собой C₁-C₆алкил;

каждая из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбрана из водорода, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ и CONR¹¹R¹²; где C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил или C₂-C₆алкинил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, атома галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₂-C₆алкинила, CO₂R¹³, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₇циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

R¹³ представляет собой C₁-C₆алкил, C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил;

каждая из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбрана из водорода и C₁-C₆алкила;

каждая R³ независимо выбрана из водорода, циано, гидрокси, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила и , где C₁-C₂алкиленовая группа необязательно замещена с помощью оксо; и

R¹⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, где каждый C₁-C₆алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен с помощью 1, 2 или 3 R⁶;

или его фармацевтически приемлемая соль.