ИНГИБИРОВАНИЕ CREB-СВЯЗЫВАЮЩЕГО БЕЛКА (CBP) Российский патент 2023 года по МПК C07D471/04 A61K31/4745 A61P35/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] В этой заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США №62/692593, поданной 29 июня 2018 г., международной заявке № PCT/US2018/051235, поданной 14 сентября 2018 г., международной заявке № PCT/US2018/051214, поданной 14 сентября 2018 г. и предварительной заявке США №62/819 490, поданной 15 марта 2019 г., каждая из которых включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к новым химическим композициям для ингибирования CREB-связывающего белка (СВР), применимым в лечении заболеваний или нарушений, связанных с ингибированием бромодоменов семейства СВР/р300.

Уровень техники

[0003] СВР/р300 представляют собой лизин ацетилтрансферазы, которые катализируют присоединение ацетильной группы к боковой цепи лизина гистонов и других белковых субстратов. р300 (также известный как ЕР300 и KAT3B) представляет собой белок с множеством доменов, которые связываются с различными белками, включая многие ДНК-связывающие факторы транскрипции. CREB-(белок, связывающий элемент ответа циклического АМФ)-связывающий белок (СВР, также известный как KAT3A), представляет собой клеточный паралог р300. р300 и СВР обладают обширной идентичностью последовательностей и функциональным сходством и часто обозначаются как СВР/р300. СВР/р300-катализируемое ацетилирование гистонов и других белков имеет решающее значение для активации гена. Повышенная экспрессия и активность р300 наблюдались при запущенных формах рака человека, таких как рак простаты, и в образцах рака груди человека на начальной стадии. Химическое ингибирование СВР/р300, которое характеризуется внутренней ферментативной активностью ацетилтрансферазы, более осуществимо, чем блокирование факторов транскрипции небольшими молекулами, поскольку исследование химических ингибиторов факторов транскрипции оказалось чрезвычайно сложной задачей. Соответственно, существует необходимость в новых и эффективных соединениях для ингибирования СВР/р300, пригодных в качестве терапии для лечения определенных родственных форм рака.

Сущность изобретения

[0004] Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I):

или их фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, гидрату, сольвату, изомеру или таутомеру,

где:

R¹ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -OR⁵, -N(R⁵)₂ или -NHR⁵;

R⁵ представляет собой -С₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R⁶ представляет собой -С₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, спироциклоалкил, спирогетероциклил, гетероарил, галоген, оксо, -(CH₂)_n-OR⁸, -C(O)R^8', -C(O)OR⁸ или -C(O)NR⁸R⁹, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, спироциклоалкил, спирогетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более R¹⁰;

каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо представляет собой -Н, -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более R¹⁰ или R¹¹; или

R⁸ и R⁹ могут быть объединены с атомом, к которому они оба присоединены, с образованием спирогетероциклила, гетероциклила или гетероарила, где образованные спирогетероциклил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены одним или более R¹⁰ или R¹¹;

R^8' в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более R¹⁰ или R¹¹; или

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой, -С₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил, -Огетероарил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(C₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -C(O)C₁-C₆алкил, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(C₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹²;

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклила;

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила; и

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(О)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(C₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(C₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил).

[0005] Предпочтительно соединения формулы (I) представляют собой соединение формулы (IV):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил, -Огетероарил,

-NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(C₁-C₆алкил), -S(O)₂N(C₁-C₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂,

-С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(C₁-С₆алкил)₂ или -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹²;

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклила;

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила; и

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -ОС₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(C₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(C₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил).

Краткое описание графических материалов

[0006] На фиг. 1 представлена таблица соединений в соответствии с разными вариантами осуществления изобретения.

Подробное описание

[0007] Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим СВР, определенным в данном документе как соединения, имеющие одну или более из следующих характеристик при тестировании в соответствии с протоколом биохимического анализа посредством гомогенной флуоресценции с временным разрешением (ГФВР (HTRF)) ниже в примере 5: (1) значение IC₅₀ для СВР меньше 1 мкм; и (2) и значение IC₅₀ для СВР от 0,001 до 1 мкм.

Соединения согласно изобретению

[0008] В одном аспекте настоящего изобретения описаны соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, гидраты, сольваты, пролекарства, изомеры и таутомеры, где R¹ и R⁶ описаны выше.

[0009] В некоторых примерах соединение формулы (I) представляет собой стереоизомер или энантиомер формулы (I), выбранной из группы, состоящей из формул (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o) и (I-p):

[0010] Соединение формулы (I) может представлять собой его стереоизомер (например, соединение формулы (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n) или (I-o), где R₁ представляет собой метил и R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰).

[0011] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV), в том числе его стереоизомеры:

или его фармацевтически приемлемую соль, где n представляет собой целое число из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 (предпочтительно 0, 1 или 2), a R10 определен выше. Предпочтительно соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (IV-а) (в том числе, например, соединения формулы (IV-b), формулы (IV-c) или их смеси) или его фармацевтически приемлемые соли, где n представляет собой целое число из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 (предпочтительно 0, 1 или 2), a R10 определен выше.

[0012] В некоторых предпочтительных случаях предусмотрены соединения формулы (IV-a), в том числе соединения формулы (IV-b) и соединения формулы (IV-c), где n представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, а каждый R₁₀ независимо представляет собой галоген или -OC₁-С₆алкил, и где -OC₁-С₆алкил необязательно замещен одним или более атомами галогена. Например, в определенных соединениях формулы (IV-a) n представляет собой 0, 1 или 2, а каждый R₁₀ независимо представляет собой галоген или -OC₁алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена (например, фтора или хлора). В некоторых соединениях формулы (IV-a) n представляет собой 2, а каждый R₁₀ независимо представляет собой галоген (например, фтор или хлор), ОС₁алкил, замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена (например, фтора или хлора), или метокси.

[0013] Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединения формулы (I). Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, которые представляют собой или могут представлять собой ингибиторы одного или более бромодоменов семейства СВР/р300 (например, соединений формулы (I)).

[0014] В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, изомер или таутомер, где:

R¹ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -OR⁵, -N(R⁵)₂ или -NHR⁵;

R⁵ представляет собой -С₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R⁶ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, спироциклоалкил, спирогетероциклил, гетероарил, галоген, оксо, -(CH₂)_n-OR⁸, -C(O)R⁸', -C(O)OR⁸ или -C(O)NR⁸R⁹, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, спироциклоалкил, спирогетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более R¹⁰;

каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо представляет собой -Н, -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более R¹⁰ или R¹¹; или

R⁸ и R⁹ могут быть объединены с атомом, к которому они оба присоединены, с образованием спирогетероциклила, гетероциклила или гетероарила, где образованные спирогетероциклил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещены одним или более R¹⁰ или R¹¹;

R^8' в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более R¹⁰ или R¹¹; или

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил, -Огетероарил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(C₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(C₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹²;

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклила;

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила; и

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(C₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(C₁-C₆алкил)₂ или -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил).

[0015] В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, изомер или таутомер, где:

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил;

R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -C₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил, -Огетероарил,

-NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -C(O)OC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(C₁-С₆алкил)₂ или -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹²;

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклила;

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила; и

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -C(O)C₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(C₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(C₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил).

[0016] В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, изомер или таутомер, где:

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-С₃алкил;

R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил, или -Огетероарил, где каждый алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более -R¹²;

R¹² представляет собой галоген.

[0017] В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу (III):

или их фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R⁶ представляет собой -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹⁰;

R^6' представляет собой -Н или -С₁-С₆алкил;

R⁷ представляет собой -Н, галоген, -ОН, -CN, -OC₁-С₆алкил, -NH₂, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂C₁-С₆алкил, -S(O)₂OH, -С(O)С₁-С₆алкил, -С(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОН, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(C₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH₂, -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил) или тетразол;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -ОС₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил, -Огетероарил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(C₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -NHC(O)С₁-С₆алкил, -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -C(O)OC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹²;

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -C(O)C₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(C₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(C₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил);

m представляет собой целое число от 0 до 5; и

q представляет собой целое число от 0 до 4.

[0018] Множество вариантов осуществления соединений формулы (III) предусмотрены в данном документе. В некоторых вариантах осуществления R¹² представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления m равно 3. В некоторых вариантах осуществления R^6' представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления R⁷ представляет собой -C(O)OH. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил.

[0019] В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил; и

R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -С₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил, -Огетероарил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂C₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆алкил), -NHC(O)С₁-С₆алкил, -C(O)N(C₁-C₆aлкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(C₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹²; и

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(C₁-C₆алкил), -S(O)₂N(C₁-C₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(О)NH(С₁-С₆алкил), -С(О)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(C₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(C₁-C₆алкил)₂ или -N(C₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил).

[0020] В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, где:

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-С₃алкил;

R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Oарил или -Огетероарил, где каждый алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более -R¹²; и

R¹² представляет собой галоген.

[0021] В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰.

[0022] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C₁-С₃алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил.

[0023] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -OC₁-С₆алкил, где -OC₁-С₆алкил необязательно замещен галогеном.

[0024] В некоторых вариантах осуществления R₁ представляет собой -OR⁵.

[0025] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -OR⁵, -N(R⁵)₂, -NHR⁵ или -C₁-С₆алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -OR⁵. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -OR⁵ или -C₁-С₆алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ в R¹ представляет собой -C₁-С₆алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -OR⁵; и R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -ОСН₃. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -С₂-С₆алкенил, -C₂-C₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C₁-С₆алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой метил, этил или пропил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой С₂-С₆алкенил. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой арил.

[0026] В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C₁-С₃алкил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой этил.

[0027] В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил или арил. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой -C₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой -С(O)ОН. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R⁶ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, спироциклоалкил, спирогетероциклил, гетероарил, галоген, оксо, -(CH₂)_n-OR⁸, -C(O)R^8', -C(O)OR⁸ или -C(O)NR⁸R⁹, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, спироциклоалкил, спирогетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более R¹⁰.

[0028] В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой -Н. В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой -С₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил или арил, где R⁸ необязательно замещен R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой -C₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R⁸ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰ или R¹¹.

[0029] В некоторых вариантах осуществления R^8' представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R^8' представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил,

-С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил или арил, где R^8' необязательно замещен R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R^8' представляет собой -C₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R^8' представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R^8' представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰ или R¹¹.

[0030] В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой -Н. В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил или арил, где R⁹ необязательно замещен R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой -С₁-С₆алкил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰ или R¹¹. В некоторых вариантах осуществления R⁹ представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰ или R¹¹.

[0031] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(C₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹². В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, где R¹⁰ замещен R¹². В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -OH, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, Оарил, Огетероарил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -C(O)OC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, или арил необязательно замещен одним или более -R¹²; где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового циклоалкила или гетероциклила; где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Oарил, -Oгетероарил, где каждый алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более -R¹².

[0032] В некоторых вариантах осуществления R¹¹ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(C₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹². В некоторых вариантах осуществления R¹¹ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, где R¹¹ замещен R¹². В некоторых вариантах осуществления R¹¹ представляет собой галоген.

[0033] В некоторых вариантах осуществления R¹² представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(C₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил). В некоторых вариантах осуществления R¹² представляет собой -Н. В некоторых вариантах осуществления R¹² представляет собой галоген.

[0034] В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 3. В некоторых вариантах осуществления n равно 4.

[0035] В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероарил или арил.

[0036] Предпочтительно соединение представляет собой соединение формулы (I), ингибирующее СВР, где R₁ представляет собой -ОСН₃. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), ингибирующее СВР, содержит R₁, представляющий собой -ОСН₃, и R₆, представляющий собой С₆ арил (фенил), необязательно замещенный одним или более R₁₀. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), ингибирующее СВР, содержит R₁, представляющий собой -ОСН₃, и R₆, представляющий собой С₆ арил (фенил), необязательно замещенный одним или более R₁₀, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, фтора) и метокси, где метокси необязательно замещен одним или более R₁₂. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), ингибирующее СВР, содержит R₁, представляющий собой -ОСН₃, и R₆, представляющий собой C₆ арил (фенил), необязательно замещенный одним или более R₁₀, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, фтора) и метокси, где метокси необязательно замещен одним или более R₁₂, и R₁₂ представляет собой галоген (предпочтительно, фтор).

[0037] В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение, выбранное на фиг. 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Способ синтеза соединений

[0038] Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартные химические методы. Подходящие способы синтеза показаны в примерах, приведенных ниже.

[0039] Соединения по настоящему изобретению, то есть соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер, могут быть получены способами, известными в области органического синтеза, как указано частично на следующих схемах синтеза. Следует понимать, что на схемах, описанных ниже, защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используются там, где это необходимо, в соответствии с общими принципами или химической структурой. Защитные группы используются согласно стандартным методам органического синтеза (Т.W. Greene и P.G.М. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с использованием методов, которые очевидны для специалистов в данной области техники. Процессы отбора, а также условия реакции и порядок их выполнения должны соответствовать получению соединений формулы (I).

[0040] Специалисты в данной области техники поймут, существует ли стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно, настоящее изобретение включает оба возможных стереоизомера (если иное не указано в синтезе) и включает не только рацемические соединения, а также отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Когда соединение желательно в виде одного энантиомера или диастереомера, оно может быть получено стереоспецифическим синтезом или разделением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. На разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала можно повлиять любым подходящим способом, известным в уровне техники. См., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" от E.L. Eliel, S.H. Wilen и L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).

[0041] Описанные в данном документе соединения могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов или синтезированы с использованием известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов.

[0042] Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, ингибирующих СВР, как описано в данном документе, или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть предусмотрены в виде стандартной лекарственной формы (например, капсулы, таблетки и т.п.). Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), могут быть предусмотрены в виде пероральной лекарственной формы, такой как капсула или таблетка. Пероральная лекарственная форма необязательно содержит один или более наполнителей, разрыхлителей, смазывающих веществ, скользящих веществ, антиадгезивов и/или антистатиков. В некоторых вариантах осуществления пероральную лекарственную форму получают путем сухого смешивания. В некоторых вариантах осуществления пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку, которую получают путем сухого гранулирования. Например, соединение, ингибирующее СВР, по настоящему изобретению может быть дозировано от 1 мг до 1 г с терапевтически эффективной частотой. Фармацевтические композиции можно вводить перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме. Соответственно, пациент и/или субъект могут быть выбраны для лечения с применением соединения, описанного в данном документе, сначала путем оценки пациента и/или субъекта, чтобы определить, нуждается ли субъект в ингибировании СВР, и если субъект определен как нуждающийся в ингибировании СВР, а затем введения субъекту композиции, описанной в данном документе.

[0043] Фармацевтическая композиция может содержать одно или более соединений формулы (I), в том числе любое соединение, раскрытое в приведенных ниже примерах, как предусмотрено в данном документе. В одном примере активный фармацевтический ингредиент (АФИ (API)) может содержать около 90% или более соединения формулы (I) и до около 10% (предпочтительно до около 5%, наиболее предпочтительно до около 2,5%, включая около 1,5%) соединения формулы (I). Пероральные лекарственные формы, содержащие соединение формулы (I), могут быть получены в виде лекарственного средства в капсуле (ЛСвК (DiC)), инкапсулированного с помощью простого гранулированного сухого смешивания и раствора на основе липидов в капсуле с твердой оболочкой. Капсулы могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, а инкапсулированные капсулы могут быть упакованы в бутылки из полиэтилена высокой плотности, запечатанные индукционным способом.

ПРИМЕРЫ

Определения, используемые на следующих схемах и в других местах в данном документе:

АСN - ацетонитрил

Ас₂О - ангидрид уксусной кислоты

(+)BINAP - (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален

Вос - трет-бутоксикарбонил

n-BuОН - бутанол

см - сантиметр

DCE - 1,2-дихлорэтан

DCM - дихлорметан или метиленхлорид

DEA - диэтиламин

DMC - 2-хлор-4,5-дигидро-1,3-диметил-1Н-имидазолия хлорид

DMP - периодинан Десса-Мартина

DМТММ - 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид

DIEA - N,N-диизопропилэтиламин

DMAP - 4-(диметиламино)пиридин

DMF - N,N-диметилформамид

DMSO - диметилсульфоксид

DPPA - дифенилфосфорилазид

dppf - бис(дифенилфосфино)ферроцен

ИЭР (ES) - ионизация электрораспылением

Et₃N - триэтиламин

EtOAc - этилацетат

EtOH - этанол

FA - муравьиная кислота

КФХ (FCC) - колоночная флеш-хроматография

ч. - часы

HATU - 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат

HCl - хлороводород

НОАс - уксусная кислота

ВЭЖХ (HPLC) - высокоэффективная жидкостная хроматография

(i-Pr)₂NEt - N,N-диизопропилэтиламин

л - литр

ЖХ/МС (LC/MS) - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия

LDA - диизопропиламин лития

K₂СO₃ - карбонат калия

МеОН - метанол

мл - миллилитр

ммоль - миллимоль

мг - миллиграмм

МГц - мегагерцы

МС (MS) - масс-спектрометрия

m/z - соотношение массы и заряда

NBSN - бромсукцинимид

нм - нанометр

NMM4 - метилморфолин

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Pd₂(dba)₃ - трис(дибензилиденацетон)дипалладий

Ph₃P - трифенилфосфин

PhCHO бензальдегид

PhМе - толуол

ppm - частей на миллион

к. т. - комнатная температура

RТ - время удерживания

СКЖХ (SFC) - сверхкритическая жидкостная хроматография

STAB - триацетоксиборгидрид натрия

p-TSA - пара-толуолсульфоновый ангидрид

p-TsOH - пара-толуолсульфоновая кислота

ТФУ - трифторуксусная кислота

TFAA - трифторуксусный ангидрид

THF - тетрагидрофуран

УФ - ультрафиолетовое излучение

XPhos - 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

Материалы

[0044] Если не указано иное, все материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Безводные растворители были получены от Sigma-Aldrich (Милуоки, Висконсин) и использовались непосредственно. Все реакции с участием реагентов, чувствительных к воздуху или влаге, проводились в атмосфере азота, а все реакции с использованием микроволнового излучения проводились на приборе Biotage Initiator EXP EU.

[0045] Если не указано иное, очистка с помощью ВЭЖХ с запуском по массе и/или чистота и масс-спектральные данные низкого разрешения были измерены с использованием следующего: (1) системы сверхэффективной жидкостной хроматографии (СЭЖК (UPLC)) от Waters Acquity (СЭЖК (UPLC) от Waters Acquity с устройством для отбора образцов и масс-спектрометром Waters Micromass ZQ) с УФ-обнаружением при 220 нм и режимом низкорезонансной положительной ионизации электрораспылением (ИЭР (ESI)) (колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1×50 мм; градиент: 5-100% растворителя В (95/5/0,09%: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) в растворителе А (95/5/0,1%: 10 мМ формиата аммония/ацетонитрил/муравьиная кислота) в течение 2,2 мин., затем 100-5% растворителя В в растворителе А в течение 0,01 мин., затем удерживание при 5% растворителя В в растворителе А в течение 0,29 мин.), или (2) системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ (HPLC)) НТ2790 Alliance от Waters (Waters 996 PDA и одноквадрупольный масс-спектрометр Waters ZQ) с УФ-обнаружением при 220 нм и 254 нм и режимом низкорезонансной ионизации электрораспылением (положительная/отрицательная) (ИЭР (ESI)) (колонка: XBridge Phenyl или С18, 5 мкм, 4,6×50 мм; градиент: 5-95% растворителя В (95% метанола/5% воды с 0,1% муравьиной кислоты) в растворителе А (95% воды/5% метанола с 0,1% муравьиной кислоты) в течение 2,5 мин., затем удерживание при 95% растворителя В в растворителе А в течение 1 мин. (чистота и только МС с низким разрешением).

Общие способы получения соединений

[0046] В данном документе описаны способы синтеза соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы согласно схемам синтеза, приведенным ниже. Получение исходного материала для схем 1 и 2 («промежуточное соединение 1») описано ниже. Получение исходного материала для схем 3 и 4 можно найти в примере 1 части А патента США №4404207.

[0047] Если не указано иное, заместители R² и R³ на следующих схемах реакций определены следующим образом, a R⁶ определен в описании и формуле изобретения.

[0048] На схеме 1 представлены методы, применимые для синтеза соединений формулы I.

Схема 1

[0049] На схеме 2 представлены методы, применимые для синтеза соединений формулы I.

Схема 2

[0050] Альтернативно на схеме 3 представлены методы, применимые для синтеза определенных соединений формулы I.

Схема 3

[0051] Альтернативно на схеме 4 представлены методы, применимые для синтеза определенных соединений формулы I.

Схема 4

Получение промежуточного соединения 1: метил-(S)-5-амино-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилата

Стадия 1. 8-Хлор-5-метокси-2-метилхинолина гидрохлорид

[0052] В 4-горлой круглодонной колбе объемом 5 л, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, 2-хлор-5-метоксианилин (250 г, 1,59 моль) растворяли в 1-бутаноле (1200 мл). Затем добавляли хлористоводородную кислоту (водн., 36,5%, 526,5 мл) и хлоранил (456,5 г, 1,86 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 100°С в атмосфере азота. Затем добавляли по каплям раствор (Е)-бут-2-еналя (169 мл, 2,06 моль) в 1-бутаноле (300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 100°С в атмосфере азота. Масляную баню охлаждали до 70°С и добавляли тетрагидрофуран (1500 мл). Затем полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и твердые вещества фильтровали. Твердые вещества промывали тетрагидрофураном (3 л) при 0°С. Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (300 г, 77%) в виде желтого твердого вещества. МС: (ИЭР, m/z): 208, 210 [М+Н]⁺. Затем высушивали в печи с получением гидрохлорида 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (83,0 г, 74%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 208 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 5-Метокси-2-метилхинолин

[0053] В 3-горлой круглодонной колбе объемом 1000 мл гидрохлорид 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (50 г, 204,82 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл). Затем добавляли гидроксид натрия (3 М, 205 мл) и 10% палладий на угле (25 г). Водород (газ) загружали в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. при комнатной температуре. Реакционную смесь продували азотом и твердые вещества отфильтровывали над целитом. Отфильтрованный раствор концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:5). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (28,5 г, 80%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 174 [М+Н]⁺.

Стадия 3. (2S)-5-Метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

[0054] В реакционном сосуде высокого давления объемом 30 мл (50 атм.) 5-метокси-2-метилхинолин (4,0 г, 23,09 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Затем добавляли Ru(OTf)(η6-гексаметилбензол)((S,S)-TsDPEN) ([N-[(1S,2S)-2-(амино-κN)-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамидато-κN][(1,2,3,4,5,6-η)-1,2,3,4,5,6-гексаметилбензол](1,1,1-трифторметансульфонато-κО)-рутений, полученный в соответствии с процедурой в J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9878-9891), (150 мг, 0,23 ммоль). В указанное выше вводили водород. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:4). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (3,0 г, 73%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 178 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Метил-(S)-5-метокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

[0055] В круглодонной колбе объемом 250 мл (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (18 г, 99,52 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл). Затем добавляли пиридин (23,6 г, 298,36 ммоль) с последующим добавлением метилкарбонохлоридата (9,4 г, 99,47 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл дихлорметана и промывали с помощью 3×200 мл воды. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:3). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (21 г, 89%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 236 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Метил-(S)-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

[0056] В 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл метил-(2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (21 г, 89,36 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл). Затем добавляли трибромид бора (150 мл, 0,15 моль, 1 M в CH₂Cl₂). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением 300 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×300 мл дихлорметана. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:2). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (13,5 г, 68%) в виде желтого твердого вещества. МС: (ИЭР, m/z): 222 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Метил-(S)-2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

[0057] В круглодонной колбе объемом 250 мл метил-(2S)-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (5 г, 18,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Затем добавляли пиридин (14,3 г, 180,78 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (10,2 г, 36,15 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь промывали с помощью 3×100 мл воды. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:3). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (5,5 г, 86%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 354 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Метил-(S)-5-((дифенилметилен)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

[0058] В круглодонной колбе объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, метил-(2S)-2-метил-5-[(трифторметан)сульфонилокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (23,5 г, 65,18 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл). Затем добавляли дифенилметанимин (17,9 г, 97,78 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформа (1,19 г, 1,30 ммоль), (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (2,43 г, 3,90 ммоль) и карбонат цезия (42,4 г, 130,13 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и твердые вещества отфильтровывали. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:3). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (33 г, 80%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 385 [М+Н]⁺.

Стадия 8. Метил-(S)-5-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

[0059] В круглодонной колбе объемом 500 мл метил-(2S)-5-[(дифенилметилиден)амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (33 г, 85,93 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл). Затем добавляли ацетат натрия (17 г, 207,23 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (12,3 г, 177,00 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:2). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (12,5 г, 66%) в виде желтого твердого вещества. МС: (ИЭР, m/z): 221 [М+Н]⁺.

Стадия 9. Метил-(S)-5-амино-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (промежуточное соединение 1)

[0060] В 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл метил-(2S)-5-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (1 г, 4,09 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл). Затем добавляли N-бромосукцинимид (730 мг, 4,10 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (1,1 г, 90%) в виде желтого твердого вещества. МС: (ИЭР, m/z): 299, 301 [М+Н]⁺.

Н-ЯМР: (400 МГц, CD3OD, ppm): 7,19 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 3,74 (s, 3Н), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

[0061] Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и схемами синтеза, которые не следует истолковывать как ограничение настоящего изобретения по объему или сущности конкретными описанными в данном документе процедурами. Следует понимать, что примеры представлены для иллюстрации определенных вариантов осуществления и тем самым не предполагается ограничение объема изобретения. Кроме того, следует понимать, что можно прибегнуть к различным другим вариантам осуществления, модификациям и их эквивалентам, которые могут быть предложены специалистами в данной области техники без отступления от сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.

[0062] Схемы синтеза представлены для синтеза определенных раскрытых в данном документе соединений. Также описаны процесс и результаты анализов тестирования ингибирования бромодомена семейства BET.

Пример 1. Метил-(S)-2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)-7-метил-3-(2-(((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)амино)этил)-3,7,8,9-тетрагидро-6Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилат

Стадия 1. 6-Фтор-2-метил-5-нитрохинолин

[0063] Раствор трифторметансульфоновой кислоты (82,0 мл, 0,923 моль) в HNO₃ (19,6 мл, 0,437 моль) перемешивали в течение 20 мин. при 0°С. После этого следовало добавление 6-фтор-2-метилхинолина (50,0 г, 0,310 моль) в дихлорметане (300 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 1:4) с получением 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина в виде светло-желтого твердого вещества (60,0 г, 94%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 207 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (2S)-6-Фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

[0064] Раствор (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 г, 1,77 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(I) (538 мг, 0,80 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре (25°С) в атмосфере азота. После этого следовало добавление I₂ (410 мг, 1,62 ммоль) и 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина (33,0 г, 0,160 моль) в толуоле (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч. при комнатной температуре (25°С) в атмосфере водорода (50 атм.). Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением неочищенного продукта (35,0 г). Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (230 мл), затем добавляли D-камфорсульфоновую кислоту (36,9 г, 0,158 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 60°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали этилацетатом (120 мл). Твердые вещества растворяли в воде (50 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×120 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде красного твердого вещества (25,5 г, 76%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 211 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0065] Раствор (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (25,3 г, 0,120 моль), пиридина (39,0 мл, 0,484 моль) и метилкарбонохлоридата (18,7 мл, 0,242 моль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь промывали с помощью 1 н. хлороводорода (водн., 2×70 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (29,8 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 269 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (29,6 г, 0,110 моль), пиридина (29,6 мл, 0,368 моль), карбоната калия (30,5 г, 0,220 моль), и метил-(1R,3R)-3-аминоциклогексан-1-карбоксилата (25,6 г, 162,84 ммоль) в DMSO (270 мл) перемешивали в течение 15 ч. при 90°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде красного масла (32 г, 72%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0066] Раствор метил-(2S)-2-метил-5-нитро-6-[[(1R,3R)-4-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (31,0 г, 76,46 ммоль), NH₄Cl (24,3 г, 454,28 ммоль) и Fe (порошок, 64,3 г, 1,15 моль) в тетрагидрофуране (300 мл), этаноле (300 мл), воде (100 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали с помощью фильтрации. Полученный раствор разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-5-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетамидо)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде темно-зеленого твердого вещества (27,5 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 376 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Метил-(2S)-5-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0067] Раствор 2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (112 мг, 0,60 ммоль), HATU (304 мг, 0,80 ммоль), метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (150 мг, 0,40 ммоль) и DIEA (155 мг, 1,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали в течение 15 ч. при комнатной температуре (25°С). Полученный раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-5-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого масла (70,0 мг, 32%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 544 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Метил-(7S)-2-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилат

[0068] Раствор метил-(2S)-5-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (60,0 мг, 0,11 ммоль) в АсОН (2 мл) перемешивали в течение 15 ч. при 40°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(7S)-2-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата в виде желтого масла (46,0 мг, 79%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 526 [М+Н]⁺.

Стадия 8. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-Хлорфенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота; (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота

[0069] Раствор метил-(7S)-2-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата (50,0 мг, 0,10 ммоль) и LiOH (11,4 мг, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 15 ч. при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH₄HCO₃) и В: ACN (от 10% до 37% в течение 12 мин.); детектор: УФ, 254 нм). Фракции продукта лиофилизировали с получением (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (413) в виде белого твердого вещества (10,5 мг, 43%) и (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (501) в виде белого твердого вещества (7,0 мг, 29%).

Первый элюированный изомер (413): ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,49 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,82-4,72 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,34-3,20 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,36-2,09 (m, 4H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,80-1,42 (m, 5H), 1,16 (d, J=6,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 512 [М+Н]⁺.

Второй элюированный изомер (501): ¹Н-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,52-7,33 (m, 6Н), 6,22 (s, 1H), 4,84-4,73 (m, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,27-3,16 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 1Н), 2,46-2,35 (m, 2Н), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 2Н), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,63-1,55 (m, 2Н), 1,40-1,28 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,6 Гц, 4Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 512 [М+Н]⁺.

[0070] Соединения, перечисленные на фиг. 1, были получены с использованием стандартных химических манипуляций и процедур, аналогичных описанным в данном документе. На фиг. 1 «элюированный изомер» относится к порядку, в котором соединение элюируется с помощью препаративной ВЭЖХ.

Пример 2. Соединения 424 и 660: (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (424); (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (660)

Стадия 1. 2-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрил

[0071] Раствор ZnI₂ (1,6 мг, 0,01 ммоль), 5-фтор-2-метоксибензальдегида (1,54 г, 9,99 ммоль) в триметилсиланкарбонитриле (1,5 мл, 11,25 ммоль) перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением 2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрила в виде белого твердого вещества (2,0 г, 79%).

Стадия 2. 2-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиуксусная кислота

[0072] Раствор 2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрила (1,50 г, 5,92 ммоль) в хлороводородной кислоте (10 мл, 12М) перемешивали в течение 1 ч. при 25°С и затем перемешивали в течение 2 ч. при 70°С. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (колонка: С18; подвижная фаза, А: воде (содержащая 0,05% ТФУ) и В: ACN (от 5% до 20% в течение 30 мин.); детектор: УФ, 254 нм) с получением 2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты в виде белого твердого вещества (1,10 г, 93%).

Стадия 3. 6-Фтор-2-метил-5-нитрохинолин

[0073] Раствор трифторметансульфоновой кислоты (82,0 мл, 0,923 моль) в HNO₃ (19,6 мл, 0,437 моль) перемешивали в течение 20 мин. при 0°С. После этого следовало добавление 6-фтор-2-метилхинолина (50,0 г, 0,310 моль) в дихлорметане (300 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч. при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 1:4) с получением 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина в виде светло-желтого твердого вещества (60,0 г, 94%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 207 [М+Н]⁺.

Стадия 4. (2S)-6-Фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

[0074] Раствор (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 г, 1,77 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(I) (538 мг, 0,80 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре (25°С) в атмосфере азота. После этого следовало добавление I₂ (410 мг, 1,62 ммоль), 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина (33,0 г, 0,160 моль) в толуоле (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч. при комнатной температуре (25°С) в атмосфере водорода (50 атм.). Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением неочищенного продукта (35,0 г). Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (230 мл), затем добавляли D-камфорсульфоновую кислоту (36,9 г, 0,158 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 60°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали этилацетатом (120 мл). Твердые вещества растворяли в воде (50 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×120 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде красного твердого вещества (25,5 г, 76%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 211 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0075] Раствор (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (25,3 г, 0,120 моль), пиридина (39,0 мл, 0,484 моль), метил хлорформиат (18,7 мл, 0,242 моль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь промывали с помощью 1 М хлороводородной кислоты (2×70 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (29,8 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 269 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0076] Раствор метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (29,6 г, 0,110 моль), пиридина (29,6 мл, 0,368 моль), карбоната калия (30,5 г, 0,220 моль), метил-(1R,3R)-3-аминоциклогексан-1-карбоксилата (25,6 г, 162,84 ммоль) в DMSO (270 мл) перемешивали в течение 15 ч. при 90°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде красного масла (32 г, 72%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0077] Раствор метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (31,0 г, 76,46 ммоль), NH₄Cl (24,3 г, 454,28 ммоль), Fe (64,3 г, 1,15 моль) в тетрагидрофуране (300 мл), этаноле (300 мл) и воде (100 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали с помощью фильтрации. Полученный раствор разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде темно-зеленого твердого вещества (27,5 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 376 [М+Н]⁺.

Стадия 8. Метил-(2S)-5-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0078] Раствор 2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (240 мг, 1,20 ммоль), HATU (228 мг, 0,60 ммоль), метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (150 мг, 0,40 ммоль), DIEA (0,19 мл, 1,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 25°С. Полученный раствор разбавляли с помощью Н₂О (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×15 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (2×20 мл). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 3:2) с получением метил-(2S)-5-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетра-гидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (180 мг, 81%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 558 [М+Н]⁺.

Стадия 9. Метил-(7S)-2-[(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилат.

[0079] Раствор метил-(2S)-5-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (180 мг, 0,32 ммоль) в АсОН (8 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(7S)-2-[(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (120 мг, 69%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 540 [М+Н]⁺.

Стадия 10. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-Фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота; (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота

[0080] Раствор метил-(7S)-2-[(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7H,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата (120 мг, 0,22 ммоль) и LiOH (16 мг, 0,67 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл), метаноле (2,0 мл) и воде (2,0 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка, колонка XBridge Prep С18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH₄HCO₃) и В: ACN (от 15,0% до 29,0% в течение 14 мин.); детектор, УФ 220/254 нм). Продукт разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка, CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм; подвижная фаза, A: Hex (содержащий 0,1%FA) и В: этанол (удерживание 50,0% этанола в течение 12 мин.); детектор, УФ 220/254 нм). Фракции продукта концентрировали с получением (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (23,6 мг, 20%) и (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (23,8 мг, 20%). Стереоизомерную чистоту определяли с помощью ВЭЖХ. Колонка: CHIRALPAK IE-3, размер колонки: 0,46×5 см; 3 мкм; подвижная фаза: Hex (0,1%FA) : EtOH=50:50, расход: 1,0 мл/мин.

Первый элюированный изомер (424): 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,56-7,47 (m, 1Н), 7,47-7,31 (m, 1Н), 7,21-7,09 (m, 1H), 7,09-6,89 (m, 2Н), 6,53 (s, 1H), 4,81-4,61 (m, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,06-2,82 (m, 2Н), 2,57-2,41 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,31-2,09 (m, 3Н), 1,83-1,58 (m, 3Н), 1,49-1,21 (m, 2Н), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 526 [М+Н]+.

Второй элюированный изомер (660): 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,69-7,44 (m, 2Н), 7,44-7,29 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 1H), 6,98-6,82 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,03-4,91 (m, 1H), 4,81-4,69 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,61 (s, 3Н), 3,22-3,04 (m, 1H), 3,02-2,87 (m, 2Н), 2,54-2,41 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,27-2,08 (m, 3Н), 1,82-1,58 (m, 3Н), 1,58-1,41 (m, 2Н), 1,14 (d, J=6,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 526 [М+Н]+.

[0081] В предпочтительном варианте осуществления в изобретении предусмотрен первый элюированный изомер, полученный на стадии 10 процесса, описанного в примере 2 выше, или его фармацевтически приемлемая соль. В предпочтительном варианте осуществления в изобретении предусмотрено соединение 424, имеющее следующую структуру:

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или таутомер.

[0082] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение 424 указанной выше структуры или его фармацевтически приемлемую соль с чистотой по меньшей мере 90%, например более 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% по отношению к одному или более его родственным стереоизомерам. Например, в описании предложено соединение 424 вышеуказанной структуры или его фармацевтически приемлемая соль с чистотой по меньшей мере 90%, например чистота более 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% по отношению к соединению 660 и, возможно, другим стереоизомерам соединения 424, изображенного ниже. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение 424 вышеуказанной структуры или его фармацевтически приемлемую соль с чистотой по меньшей мере 95%.

[0083] Композиция формулы (I) может содержать соединение одной или более формул (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n) и/или (I-o). Например, в некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрена композиция, содержащая соединение 424 вышеуказанной структуры или его фармацевтически приемлемую соль с чистотой по меньшей мере 90%, где композиция содержит менее 10%, например менее 9%, менее 8%, менее 7%, менее 6%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2% или менее 1% в совокупности одного или более следующих стереоизомеров соединения 424, представленных формулами (II-а)-(II-о) ниже:

[0084] В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления указанный процент чистоты может быть определен с помощью ВЭЖХ. В некоторых вариантах осуществления процент чистоты определяют с использованием следующего метода ВЭЖХ.

Sample Preparation:

Prepare 0.2 mg/mL in 70/30 Water/Acetonitrile.

LCMS Information:

Instruments:

MS: Waters QDa MS

HPLC: Waters Alliance e2695

UV: Waters 2998 PDA

Conditions:

Mobile Phase A: 10 mM Ammonium acetate

Mobile Phase B: Acetonitrile

Column: Waters XSelect Phenyl-Hexyl, 3.5 μm, 4.6×150 mm

Column Temperature: 35°C

LC Gradient:

Runtime: 25 min

LC Flow Rate: 1 mL/min

UV Wavelength: 238 nm

Ionization Mode: Electrospray Ionization +ive

Injection Volume: 8 μL

[0085] Например, в изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение 424 или его фармацевтически приемлемую соль с чистотой по меньшей мере 95%, как определено с помощью указанного выше метода ВЭЖХ. В изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение 424 с чистотой по меньшей мере 95%, как определено с помощью указанного выше метода ВЭЖХ.

[0086] В изобретении предусмотрено соединение формулы II, полученное вышеуказанным способом, приведенным в примере 2:

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, изомер или таутомер.

[0087] Для опытного читателя будет очевидно, что каждый из стереоизомеров соединения формулы (II) может быть получен путем изменения стереохимии соответствующих реагентов, используемых в способе примера 2 выше. Например, регулируя реагент, используемый на стадии 4 примера 2, можно синтезировать такие соединения, как соединения формул (II-m) и (II-n). Аналогично на стадии 6 примера 2 управляющий метил-(1S,3R)-3-аминоциклогексан-1-карбоксилат может использоваться вместо метил-(1R,3R)-3-аминоциклогексан-1-карбоксилата с получением соединений формул (II-b) и (II-е). Для опытного читателя будет очевидно, что путем совмещения этих типов модификаций процесса, изложенного в примере 2, можно синтезировать каждое из соединений (II-а)-(II-о), изображенных выше.

Пример 3. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-Гидрокси(фенил)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н, 8Н,9Н-имидазо [4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (462)

[0088] Композиции, содержащие соединение 462, могут быть получены, как показано на схеме ниже.

Стадия 1. 6-Фтор-2-метил-5-нитрохинолин

[0089] Раствор трифторметансульфоновой кислоты (82,0 мл, 0,923 моль) в HNO₃ (19,6 мл, 0,437 моль) перемешивали в течение 20 мин. при 0°С. После этого следовало добавление 6-фтор-2-метилхинолина (50,0 г, 0,310 моль) в дихлорметане (300 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч. при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 1:4) с получением 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина в виде светло-желтого твердого вещества (60,0 г, 94%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 207 [М+Н]⁺.

Стадия 2. (2S)-6-Фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

[0090] Раствор (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 г, 1,77 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(I) (538 мг, 0,80 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре (25°С) в атмосфере азота. После этого следовало добавление I₂ (410 мг, 1,62 ммоль), 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина (33,0 г, 0,160 моль) в толуоле (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч. при комнатной температуре (25°С) в атмосфере водорода (50 атм.). Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением неочищенного продукта (35,0 г). Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (230 мл), затем добавляли D-камфорсульфоновую кислоту (36,9 г, 0,158 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 60°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали этилацетатом (120 мл). Твердые вещества растворяли в воде (50 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×120 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде красного твердого вещества (25,5 г, 76%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 211 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0091] Раствор (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (25,3 г, 0,120 моль), пиридина (39,0 мл, 0,484 моль), метил хлорформиат (18,7 мл, 0,242 моль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь промывали с помощью 1 М хлороводорода (2×70 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (29,8 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 269 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0092] Раствор метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (29,6 г, 0,110 моль), пиридина (29,6 мл, 0,368 моль), карбоната калия (30,5 г, 0,220 моль), метил-(1R,3R)-3-аминоциклогексан-1-карбоксилата (25,6 г, 162,84 ммоль) в DMSO (270 мл) перемешивали в течение 15 ч. при 90°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде красного масла (32 г, 72%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0093] Раствор (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (31,0 г, 76,46 ммоль), NH₄Cl (24,3 г, 454,28 ммоль), Fe (64,3 г, 1,15 моль) в тетрагидрофуране (300 мл), этаноле (300 мл), воде (100 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали с помощью фильтрации. Полученный раствор разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде темно-зеленого твердого вещества (27,5 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 376 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Метил-(2S)-5-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетамидо)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[0094] Раствор (R)-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (972 мг, 6,39 ммоль), HATU (1,20 г, 3,16 ммоль), метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (800 мг, 2,13 ммоль), DIEA (1,08 мл, 6,20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 5 ч. при комнатной температуре (25°С). Полученный раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-5-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетамидо)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла (600 мг, 55%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 510 [М+Н]⁺

Стадия 7. Метил-(7S)-2-[(R)-гидрокси(фенил)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилат

[0095] Раствор метил-(2S)-5-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетамидо)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (600 мг, 1,18 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл, 98%) перемешивали в течение ночи при 40°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(7S)-2-[(R)-гидрокси(фенил)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата (400 мг, 69%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 492 [М+Н]⁺.

Стадия 8. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-Гидрокси(фенил)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота

[0096] Раствор метил-(7S)-2-[(R)-гидрокси(фенил)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата (400 мг, 0,81 ммоль), LiOH (100 мг, 4,17 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (25°С). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH₄HCO₃) и В: ACN (от 3% до 30% в течение 21 мин.); детектор: УФ, 254 нм). Фракции продукта лиофилизировали с получением (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-гидрокси(фенил)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (83,7 мг, 22%). Энантиомерную чистоту продукта определяли посредством ВЭЖХ: Колонка: CHIRALPAK IE-3, размер колонки: 0,46×5 см; 3 мкм; подвижная фаза: Hex (0,1%FA) : EtOH=85:15, расход: 1,0 мл/мин. ¹H-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,47-7,28 (m, 7Н), 6,12 (s, 1H), 4,84-4,74 (m, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,33-3,25 (m, 1Н), 3,03-2,96 (m, 1Н), 2,86-2,82 (m, 1Н), 2,38-2,25 (m, 2Н), 2,25-2,07 (m, 3Н), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 2Н), 1,40-1,29 (m, 2Н), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 478 [М+Н]⁺; энантиомерная чистота 99,13%.

Пример 4. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (452), (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7H,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (515)

Стадия 1. 2-(Дифторметокси)-5-фторбензальдегид

[0097] Раствор 5-фтор-2-гидроксибензальдегида (2,0 г, 14,3 ммоль), диэтил-(бромодифторметил)фосфоната (5,69 г, 21,3 ммоль), гидроксида калия (16,0 г, 285 ммоль) в MeCN (100 мл) и воде (50 мл) перемешивали в течение 1 ч. при -30°С. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×100 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением 2-(дифторметокси)-5-фторбензальдегида в виде желтого твердого вещества (1,46 г, 54%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 191 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 2-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил]-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрил

[0098] Раствор 2-(дифторметокси)-5-фторбензальдегида (1,46 г, 7,68 ммоль), TMSCN (760 мг, 7,66 ммоль), ZnI₂ (50 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре (25°С). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением 2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрила в виде желтого твердого вещества (800 мг, 36%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 290 [М+Н]⁺

Стадия 3. 2-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиуксусная кислота

[0099] Раствор 2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрила (800 мг, 2,77 ммоль), 1,4-диоксана (2,0 мл), хлороводорода (1,0 мл, 12 М) в воде (2 мл) перемешивали в течение 12 ч. при 70°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (воде (содержащая 0,05% ТФУ)/MeCN) с получением 2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиуксусной кислоты (400 мг, 61%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 237 [М+Н]⁺.

Стадия 4. 6-Фтор-2-метил-5-нитрохинолин

[00100] Раствор трифторметансульфоновой кислоты (82,0 мл, 0,923 моль) в HNO₃ (19,6 мл, 0,437 моль) перемешивали в течение 20 мин. при 0°С. После этого следовало добавление 6-фтор-2-метилхинолина (50,0 г, 0,310 моль) в дихлорметане (300 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч. при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 1:4) с получением 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина в виде светло-желтого твердого вещества (60,0 г, 94%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 207 [М+Н]^+.

Стадия 5. (2S)-6-Фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

Раствор (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 г, 1,77 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(I) (538 мг, 0,80 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре (25°С) в атмосфере азота. После этого следовало добавление I₂ (410 мг, 1,62 ммоль), 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина (33,0 г, 0,160 моль) в толуоле (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч. при комнатной температуре (25°С) в атмосфере водорода (50 атм.). Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением неочищенного продукта (35,0 г). Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (230 мл), затем добавляли D-камфорсульфоновую кислоту (36,9 г, 0,158 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 60°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали этилацетатом (120 мл). Твердые вещества растворяли в воде (50 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3×120 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде красного твердого вещества (25,5 г, 76%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 211 [М+Н]^+.

Стадия 6. Метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[00101] Раствор (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (25,3 г, 0,120 моль), пиридина (39,0 мл, 0,484 моль), метил хлорформиат (18,7 мл, 0,242 моль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь промывали с помощью 1 М хлороводорода (2×70 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (29,8 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 269 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[00102] Раствор метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (29,6 г, 0,110 моль), пиридина (29,6 мл, 0,368 моль), карбоната калия (30,5 г, 0,220 моль), метил-(1R,3R)-3-аминоциклогексан-1-карбоксилата (25,6 г, 162,84 ммоль) в DMSO (270 мл) перемешивали в течение 15 ч. при 90°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде красного масла (32 г, 72%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]⁺.

Стадия 8. Метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[00103] Раствор метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (31,0 г, 76,46 ммоль), NH₄Cl (24,3 г, 454,28 ммоль), Fe (64,3 г, 1,15 моль) в тетрагидрофуране (300 мл), этаноле (300 мл), воде (100 мл) перемешивали в течение 1 ч. при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали с помощью фильтрации. Полученный раствор разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде темно-зеленого твердого вещества (27,5 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 376 [М+Н]⁺.

Стадия 9. Метил-(2S)-5-[2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

[00104] Раствор метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (200 мг, 0,53 ммоль), 2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиуксусной кислоты (220 мг, 0,93 ммоль), DMTMM (350 мг, 1,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре (25°С). Полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-5-[2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (70,0 мг, 22%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 594 [М+Н]⁺.

Стадия 10. Метил-(7S)-2-[[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилат

[00105] Раствор метил-(2S)-5-[2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (70,0 мг, 0,12 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2,0 мл) перемешивали в течение ночи при 40°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 1:2) с получением метил-(7S)-2-[[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (50,0 мг, 74%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 576 [М+Н]⁺.

Стадия 11. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота; (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота

[00106] Раствор метил-(7S)-2-[[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата (50,0 мг, 0,09 ммоль), LiOH (10,0 мг, 0,42 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и воде (2,0 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (25°С). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH₄HCO₃) и В: ACN (от 25,0% до 35,0% в течение 8 мин.); детектор, УФ, 254/220 нм). Фракции продукта концентрировали с получением (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (452) в виде белого твердого вещества (4,50 мг, 9%) и (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (515) в виде белого твердого вещества (4,30 мг, 9%). Энантиомерную чистоту продукта определяли посредством ВЭЖХ: Колонка: CHIRALPAK IE-3, размер колонки: 0,46×5 см; 3 мкм; сорастворитель: IPA (20 мМ NH₃), градиент (В%): от 10% до 50% за 4,0 мин., удерживание 2,0 мин. при 50%.

Первый элюированный изомер (452): ¹Н-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,63-7,61 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41(d, J=9,2 Hz, 1H) 7,20-7,13 (m, 2Н), 6,67-6,30 (m, 2Н), 4,98-4,95 (m, 1Н), 4,76-4,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,15-2,86 (m, 3Н), 2,46-2,20 (m, 5Н), 1,81-1,53 (m, 5Н), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 562 [М+Н]⁺.

Второй элюированный изомер (515): ¹Н-ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,55-7,53 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 2Н), 7,40-7,12 (m, 2Н), 6,85-6,44 (m, 2Н), 4,94-4,91 (m, 1Н), 4,76-4,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,22-2,84 (m, 3Н), 2,46-2,23 (m, 5Н), 1,84-1,61 (m, 5Н), 1,14 (d, J=6,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 562 [М+Н]⁺; энантиомерная чистота >99,99%.

[00107] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрен первый элюированный изомер, полученный на стадии 11 процесса, описанного в примере 4. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрен второй элюированный изомер, полученный на стадии 11 процесса, описанного в примере 4.

Пример 5. Биохимический анализ посредством ГФВР (HTRF) в отношении активности СВР и BRD4

[00108] Способность соединений формулы I селективно ингибировать СВР определяли с использованием следующего биохимического анализа посредством ГФВР (HTRF) в отношении активности СВР и BRD4. Анализ выполняли в конечном объеме 6 мкл в аналитическом буфере, содержащем 50 мМ Hepes (рН 7,5, (0,5 М Hepes, раствор с рН 7,5; Teknova Н1575)), 0,5 мМ GSH, 0,01% BGG (0,22 мкМ отфильтровано, Sigma, G7516-25G), 0,005% BSA (0,22 мкМ отфильтровано, EMD Millipore Cosporation, 126575) и 0,01% Triton Х-100 (Sigma, T9284-10L). Нанолитровые количества 10-точечного 3-кратного серийного разведения в ДМСО предварительно разливали в 1536 аналитических планшетов (Corning, №3724ВС) для конечной тестовой концентрации от 33 мкМ до 1,7 нМ, от максимальной до минимальной дозы, соответственно. 3 мкл 2х белка и 3 мкл 2х пептидного лиганда добавляли в аналитические планшеты (предварительно проштампованные соединением). Перед измерением сигнала планшеты инкубировали в течение разного времени при комнатной температуре. TR-FRET (резонансный перенос энергии флюоресценции с временным разрешением) измеряли на планшете-ридере PHERAstar (BMG, оборудованном оптическим модулем ГФВР (HTRF) [337/520/490]) или на планшете-ридере Envision (PerkinElmer, оборудованном лазерным блоком TRF, двойным зеркалом TRF D400/D505 и эмиссионными фильтрами М520 и М495). Данные были представлены в виде процента ингибирования по сравнению с контрольными лунками на основе следующего уравнения: %inh=1-((коэффициент TR-FRET - AveLow) / (AveHigh - AveLow)), где коэффициент TR-FRET = (флуоресценция при 520 нм/флуоресценция при 490 нм) * 10000), AveLow = средний коэффициент TR-FRET неферментного контроля (n=32), и AveHigh = средний коэффициент TR-FRET ДМСО-контроля (n=32). Значения IC50 определяли путем подбора кривой стандартного 4-параметрического алгоритма логистического подбора, включенного в пакет программного обеспечения Activity Base: IDBS ХЕ Designer Model205. Данные подбираются с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта. Для всех форматов анализа данные были представлены в виде процента ингибирования по сравнению с контрольными лунками на основе следующего уравнения: %inh=100*((FLU - AveLow) / (AveHigh - AveLow)) где FLU = измеренное значение флуоресценции, AveLow = среднее значение флуоресценции неферментного контроля (n=32) и AveHigh = среднее значение флуоресценции ДМСО-контроля (n=32). Значения IC50 определяли путем подбора кривой стандартного 4-параметрического алгоритма логистического подбора, включенного в пакет программного обеспечения Activity Base: IDBS ХЕ Designer Model205. Данные подбираются с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта. Значения IC₅₀ показаны на фиг. 1. Как показано на фиг. 1, значение IC₅₀, которое меньше или равно 0,01 мкМ, обозначено как «++++»; значение, которое больше 0,01 мкМ и меньше или равно 0,1 мкМ, обозначено как «+++»; значение, которое больше 0,1 мкМ и меньше или равно 1 мкМ, обозначено как «++»; а значения, которые больше 1 мкМ, обозначены как «+». Соединения, которые не были протестированы в конкретном анализе, помечены «NT».

[00109] В некоторых вариантах осуществления соединение, ингибирующее СВР, также является селективным в отношении активности СВР по сравнению с активностью BRD4, как определено путем получения значения IC50 для ингибирования СВР в биохимическом анализе посредством ГФВР (HTRF) в отношении СВР, которое ниже, чем соответствующее значение IC50, полученное для биохимического анализа посредством ГФВР (HTRF) в отношении активности BRD4 согласно примеру 5. Композиция, ингибирующая СВР, может содержать некоторое количество соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и количества одного или более стереоизомеров соединения до количеств, которые сохраняют достаточную активность композиции в отношении ингибирования СВР и селективности в отношении СВР по сравнению с BRD4. При использовании способов, представленных в данном документе, композиции, ингибирующие СВР, могут содержать 95% по ВЭЖХ или более соединения по настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли и до 5% по ВЭЖХ одного или более стереоизомеров соединения.

[00110] В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению 424, имеющему значение IC₅₀, которое меньше или равно 0,01 мкМ, для ингибирования СВР и значение IC₅₀, которое больше 0,1 мкМ и меньше или равно 1 мкМ, для ингибирования BRD4, как определено с помощью биохимического анализа ГФВР (HTRF) в отношении активности СВР и BRD4, описанной в данном документе в примере 5.

[00111] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), выбранному из группы, состоящей из соединения 424 и родственных ему стереоизомеров со структурами (II-а)-(II-о), изображенными выше, имеющему значение IC₅₀, которое меньше или равно 0,01 мкМ, для ингибирования СВР, и значение IC₅₀, которое больше 0,1 мкМ и меньше или равно 1 мкМ, для ингибирования BRD4, как определено биохимическим анализом посредством ГФВР (HTRF) относительно активности СВР и BRD4, описанной в данном документе в примере 5.

[00112] Дополнительные варианты осуществления изобретения изложены в следующих пронумерованных пунктах.

1. Соединение формулы (III):

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R⁶ представляет собой -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹⁰;

R^6' представляет собой Н или -С₁-С₆алкил;

R⁷ представляет собой Н, галоген, -ОН, -CN, -OC₁-С₆алкил, -NH₂, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂C₁-С₆алкил, -S(O)₂OH, -С(O)С₁-С₆алкил, -С(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОН, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(C₁-С₆алкил), -S(O)N(C₁-C₆алкил)₂, -S(O)₂NH₂, -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил) или тетразол;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -С₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил, -Огетероарил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(C₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -NHC(O)С₁-С₆алкил, -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂, или -N(С₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹²;

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил, -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC₁-С₆алкил, -NHC₁-С₆алкил, -N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(С₁-С₆алкил), -S(O)₂N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂С₁-С₆алкил, -С(O)С₁-С₆алкил, -C(O)NH₂, -С(O)NH(С₁-С₆алкил), -С(O)N(С₁-С₆алкил)₂, -С(O)ОС₁-С₆алкил, -N(C₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(С₁-С₆алкил), -S(O)N(С₁-С₆алкил)₂ или -N(C₁-С₆алкил)S(O)(С₁-С₆алкил);

m представляет собой целое число от 0 до 5, a q представляет собой целое число от 0 до 4.

2. Соединение по пункту 1, где R¹² представляет собой галоген.

3. Соединение по любому из пунктов 1-2, где m равно 3.

4. Соединение по любому из пунктов 1-3, где R^6' представляет собой Н.

5. Соединение по любому из пунктов 1-4, где R⁶ представляет собой арил.

6. Соединение по любому из пунктов 1-5, где R⁷ представляет собой -C(О)ОН.

7. Соединение по любому из пунктов 1-6, где R⁵ представляет собой метил.

8. Соединение по пункту 1, где соединение представлено формулой (III-с):

или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил; и R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰.

9. Соединение по пункту 1, где соединение представлено формулой (III-d):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

R⁵ представляет собой -C₁-С₃алкил;

R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил или -Огетероарил, где каждый алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более -R¹²; и R¹² представляет собой галоген.

10. Соединение по любому из пунктов 1-7, где R⁶ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰.

11. Соединение по любому из пунктов 1-7, где R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰.

12. Соединение по любому из пунктов 1-6, пункта 8 или пунктов 10-11, где R⁵ представляет собой -C₁-С₃алкил.

13. Соединение по любому из пунктов 1-6 или пунктов 8-12, где R⁵ представляет собой метил.

14. Соединение по любому из пунктов 1-13, где R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -OC₁-С₆алкил, где -OC₁-С₆алкил необязательно замещен галогеном.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов 1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Группа изобретений относится к области фармацевтической химии и включает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемые соли, энантиомер, стереоизомер, конкретные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, приведенные в формуле изобретения, а также фармацевтическую композицию. В формуле (I) R¹ представляет собой -OR⁵; R⁵ представляет собой -C₁-C₆алкил; R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰; R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-C₆алкил, галоген, -OC₁-C₆алкил или -OC₃-C₆циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового C₃-C₈циклоалкила; или любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием C₃-C₈циклоалкила, или гетероциклила, или гетероарила, выбранных из дигидрофуранила, фуранила, оксазолила, метилоксазолила, пирролила, N-метилпирролила и пиразолила, и R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-C₆алкил, -OH или галоген. Технический результат: производные имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты, обладающие ингибирующей активностью в отношении CREB-связывающего белка (CBP) и/или p300. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 пр.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер,

где R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-C₆алкил;

R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-C₆алкил, галоген, -OC₁-C₆алкил или -OC₃-C₆циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; или

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового C₃-C₈циклоалкила; или

где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием C₃-C₈циклоалкила, или гетероциклила, или гетероарила, выбранных из дигидрофуранила, фуранила, оксазолила, метилоксазолила, пирролила, N-метилпирролила и пиразолила; и

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-C₆алкил, -OH или галоген.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или стереоизомер,

где R⁵ представляет собой -C₁-C₃алкил;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -OC₁-C₆алкил или -OC₃-C₆циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; и

R¹² представляет собой галоген.

3. Соединение по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой метил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один R¹⁰ представляет собой галоген.

5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один R¹⁰ представляет собой -OC₁-C₆алкил.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового C₃-C₈циклоалкила.

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием C₃-C₈циклоалкила, или гетероциклила, или гетероарила, выбранных из дигидрофуранила, фуранила, оксазолила, метилоксазолила, пирролила, N-метилпирролила и пиразолила.

8. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R¹⁰, и каждый R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -OC₁-C₆алкил, где -OC₁-C₆алкил необязательно замещен галогеном.

9. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -OC₁алкил, необязательно замещенный одним или более R¹², где R¹² представляет собой галоген.

10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R¹² в каждом случае независимо представляет собой фтор.

11. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой соединение формулы (IV-a)

или его фармацевтически приемлемую соль,

где n представляет собой целое число из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

каждый R¹⁰ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -C₁-C₆алкила, галогена, -OC₁-C₆алкила и -OC₃-C₆циклоалкила, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более галогеном или C₁-C₆алкилом; или

любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового C₃-C₈циклоалкила; или

любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием C₃-C₈циклоалкила, или гетероциклила, или гетероарила, выбранных из дигидрофуранила, фуранила, оксазолила, метилоксазолила, пирролила, N-метилпирролила и пиразолила.

12. Соединение по п. 11, где n равно 0, 1 или 2.

13. Соединение по п. 11 или 12, где каждый R¹⁰ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -C₁-C₆алкила, галогена, -OC₁-C₆алкила и -OC₃-C₆циклоалкила, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более галогеном или метилом.

14. Соединение по любому из пп. 11-13, где каждый галоген независимо выбран из группы, состоящей из фтора и хлора.

15. Соединение по любому из пп. 11-14, где каждый -OC₃-C₆циклоалкил представляет собой -O-циклопропил, и каждый -C₁-C₆алкил представляет собой метил, и каждый -OC₁-C₆алкил представляет собой метокси.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из

17. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из

18. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из

19. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из

20. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из

21. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из

22. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

23. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

24. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

25. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

26. Соединение по п. 1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

27. Фармацевтическая композиция для ингибирования CREB-связывающего белка (CBP) и/или p300, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-26 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.