СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С АКТИВНОСТЬЮ NLRP Российский патент 2023 года по МПК C07D221/16 C07D401/12 C07D409/12 C07D417/12 A61K31/435 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящем изобретении представлены химические соединения (например, соединение, которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3, или фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или coкристалл, и/или комбинированное лекарственное средство на основе этого соединения), которые применимы, например, для лечения состояния, заболевания или нарушения, при котором снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например, при состоянии, заболевании или нарушении, ассоциированном с передачей сигнала, опосредованной NLRP3) является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования состояния, заболевания или нарушения у субъекта (например, человека). В настоящем изобретении также представлены композиции, а также другие способы применения и получения вышеуказанного.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам и композициям, предназначенным для лечения резистентности к средствам, подавляющим TNFα, у субъекта, предусматривающим использование антагониста NLRP3. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам, комбинациям и композициям, предназначенным для лечения заболеваний, связанных с TFNα, и резистентности к средствам, подавляющим TNFα, у субъекта, которые предусматривают введение антагониста NLRP3, антагониста NLRP3 и средства, подавляющего TNFα, или композиции, содержащей антагонист NLRP3 и средство, подавляющее TNFα.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Инфламмасома на основе NLRP3 представляет собой компонент процесса воспаления, и ее аномальная активация является фактором патогенеза при наследственных заболеваниях, таких как криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS). Наследственные CAPS, синдром Макла-Уэльса (MWS), семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS) и младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID), являются примерами показаний, которые, как сообщалось, ассоциированы с мутациями с приобретением функции в NLRP3.

NLRP3 может образовывать комплекс, и было установлено его участие в патогенезе целого ряда сложных заболеваний, в том числе без ограничения метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевания легкого, такого как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевания печени, такого как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевания поджелудочной железы, такого как острый и хронический панкреатит, заболевания почки, такого как острое и хроническое повреждение почки, заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит, заболевания кожи, такого как псориаз, заболевания опорно-двигательного аппарата, такого как склеродермия, нарушений со стороны сосудов, такого как гигантоклеточный артериит, нарушений со стороны костной ткани, таких как нарушения, представляющие собой остеоартрит, остеопороз и остеопетроз, заболевания глаза, такого как глаукома и макулярная дегенерация, заболеваний, обусловленных вирусной инфекцией, таких как ВИЧ и СПИД, аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рака и старения.

С учетом вышесказанного, было бы желательным предоставить соединения, которые оказывают модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3.

Некоторых пациентов, у которых имеются воспалительные или аутоиммунные заболевания, лечат с помощью средств, подавляющих TNFα. У подгруппы таких пациентов развивается резистентность к лечению с помощью средств, подавляющих TNFα. Желательна разработка способов снижения резистентности пациентов к средствам, подавляющим TNFα. С учетом этого было бы также желательно обеспечить альтернативные виды терапии для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний (например, с применением ингибиторов инфламмасомы NLRP3), для предотвращения или минимизации применения средств, подавляющих TNFα.

Воспалительные заболевания кишечника (IBD), охватывающие язвенный колит (UC) и болезнь Крона (CD), представляют собой хронические заболевания, характеризующиеся нарушением барьерной функции, а также неконтролируемым воспалением и иммунными реакциями в слизистой оболочке кишечника. В прогрессирование IBD был вовлечен целый ряд путей воспаления, и противовоспалительная терапия, такая как блокирование фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), показала свою эффективность в клинической практике (Rutgeerts P et al N Engl J Med 2005; 353:2462-76). Однако, виды терапии с применением средств, подавляющих TNFα, не демонстрируют полную эффективность, при этом было показано, что другие цитокины, такие как IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-21 и IL-23, запускают патологический воспалительный процесс при IBD (Neurath MF Nat Rev Immunol 2014; 14; 329-42). IL-1β и IL-18 вырабатываются под действием инфламмасомы NLRP3 в ответ на патогенные сигналы опасности, и, как было показано, они играют роль в развитии IBD. Терапия с применением средств, подавляющих IL-1β, является эффективной у пациентов с IBD, запускаемым генетическими мутациями в CARD8 или IL-10R (Mao L et al, J Clin Invest 2018; 238:1793-1806, Shouval DS et al, Gastroenterology 2016; 151:1100-1104), при этом генетические полиморфизмы IL-18 были связаны с UC (Kanai T et al, Curr Drug Targets 2013; 14:1392-9), а ингибиторы инфламмасомы NLRP3 показали свою эффективность на мышиных моделях IBD (Perera AP et al, Sci Rep 2018; 8:8618). Резидентные иммунные клетки кишечника, выделенные из собственной пластинки у пациентов с IBD, могут вырабатывать IL-1β как самопроизвольно, так и при стимуляции под действием LPS, и эта выработка IL-1β может быть блокирована путем добавления антагониста NLRP3 ex vivo. На основании полученных в клинических и доклинических исследованиях убедительных данных о том, что стимулируемые инфламмасомой IL-1β и IL-18 играют роль в патологическом процессе IBD, является очевидным, что ингибиторы инфламмасомы NLRP3 могут представлять собой эффективный метод лечения UC, болезни Крона или IBD у определенных подгрупп пациентов. Эти подгруппы пациентов могут быть определены по уровням связанных с инфламмасомой цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и IL-18, в периферической крови или кишечнике, по генетическим факторам, которые обусловливают предрасположенность пациентов с IBD к активации инфламмасомы NLRP3, таких как мутации в генах, включая ATG16L1, CARD8, IL-10R или PTPN2 (Saitoh T et al, Nature 2008; 456:264, Spalinger MR, Cell Rep 2018; 22:1835), или по наличию другого клинического обоснования, такого как отсутствие ответа на терапию, направленную на TNF.

Несмотря на то, что терапия, направленная на подавление TNF, представляет собой эффективный метод лечения болезни Крона, у 40% пациентов отсутствует ответ на терапию. В то время как у одной трети нереагирующих пациентов с CD ответ на терапию, направленную на подавление TNF, отсутствует с начала курса лечения, другая треть теряет способность отвечать на лечение с течением времени (вторичная резистентность). Вторичное отсутствие ответа может быть обусловлено выработкой антител к лекарственному средству или изменением в компартменте иммунной системы, которое уменьшает восприимчивость пациента к средствам, подавляющим TNF (Ben-Horin S et al, Autoimmun Rev 2014; 13:24-30, Steenholdt C et al Gut 2014; 63:919-27). Средства, подавляющие TNF, снижают воспаление при IBD, вызывая апоптоз участвующих в патогенезе T-клеток в кишечнике и, таким образом, устраняя опосредованный T-клетками воспалительный ответ (Van den Brande et al Gut 2007:56:509-17). В кишечнике пациентов с CD, у которых отсутствует ответ на TNF, наблюдается повышенная экспрессия NLRP3 и повышенная выработка IL-1β (Leal RF et al Gut 2015; 64:233-42) по сравнению с пациентами, у которых наблюдается ответ на TNF, что позволяет предположить активацию пути инфламмасомы NLRP3. Кроме того, наблюдается повышенная экспрессия рецептора-2 TNF (TNF-R2), который обеспечивает TNF-опосредованную пролиферацию T-клеток (Schmitt H et al Gut 2018; 0:1-15). Путь передачи сигнала с участием IL-1β в кишечнике содействует дифференцировке T-клеток в направлении Th1/17-клеток, которые могут избегать апоптоза, опосредованного средствами, подавляющими TNF-α. Следовательно, активация инфламмасомы NLRP3, по-видимому, может вызывать отсутствие реактивности у пациентов с CD на терапию, направленную на подавление TNF-α, за счет сенсибилизации T-клеток в кишечнике, участвующих в патогенезе, к апоптозу, опосредованному действием средств, подавляющих TNF-α. Экспериментальные данные, полученные на иммунных клетках, выделенных из кишечника пациентов с болезнью Крона, резистентных к средствам, подавляющим TNF, показывают, что такие клетки самопроизвольно высвобождают IL-1β, что можно ингибировать добавлением антагониста NLRP3. Следует ожидать, что антагонисты инфламмасомы NLRP3 - частично за счет блокирования секреции IL-1β - будут ингибировать механизм, ведущий к отсутствию реактивности на средства, подавляющие TNF, ресенсибилизируя пациента к терапии, направленной на подавление TNF. Следует ожидать, что у пациентов с IBD, которые ранее не подвергались терапии, направленной на подавление TNF, лечение с использованием антагониста NLRP3 будет предупреждать первичное и вторичное отсутствие реактивности за счет блокирования механизма, ведущего к отсутствию ответа.

Антагонисты NLRP3, которые являются эффективными в пределах кишечника, могут представлять собой эффективные лекарственные средства для лечения IBD; в частности, при лечении CD с резистентностью к средствам, подавляющим TNF, отдельно или в комбинации с терапией, направленной на подавление TNF. Было показано, что одновременное системное ингибирование IL-1β и TNF-α повышало риск возникновения оппортунистических инфекций (Genovese MC et al, Arthritis Rheum 2004; 50:1412), следовательно, только блокирование инфламмасомы NLRP3 в месте воспаления будет снижать риск инфекции, связанный с одновременной нейтрализацией IL-1β и TNF-α. Антагонисты NLRP3, которые являются эффективными в анализах секреции цитокинов, запускаемой NLRP3-инфламмасомой, в клетках, но характеризующиеся низкой проникающей способностью in vitro в анализе проникающей способности, таком как анализ на MDCK, характеризуются неудовлетворительной системной биодоступностью в фармакокинетическом эксперименте на крысах или мышах, но высокими уровнями соединения в толстом и/или тонком кишечнике, могли бы служить применимым методом терапии для целей, ограниченных кишечником.

В настоящем изобретении также предусмотрены альтернативные виды терапии для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний, включая IBD, которые решают вышеописанные проблемы, ассоциированные с применением средств, подавляющих TNFα.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

В настоящем изобретении представлены химические соединения (например, соединение которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое действие) в отношении NLRP3, или фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или coкристалл, и/или комбинированное лекарственное средство на основе этого соединения), которые применимы, например, для лечения состояния, заболевания или нарушения, при котором наблюдается снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например, при состоянии, заболевании или нарушении, ассоциированном с передачей сигнала, опосредованной NLRP3).

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,

или его фармацевтически приемлемая соль, где переменные в формуле AA могут быть такими, как определено в любом месте в данном документе.

В настоящем изобретении также представлены композиции, а также другие способы применения и получения вышеуказанного.

Настоящее изобретение также относится к сделанному заявителем обнаружению того, что ингибирование инфламмасом NLRP3 может повышать чувствительность субъекта к средству, подавляющему TNFα, или может преодолевать резистентность к средству, подавляющему TNFα, у субъекта или действительно обеспечить альтернативный вид терапии относительно средств, подавляющих TNFα.

В данном документе предусмотрены способы лечения субъекта, которые включают: (a) идентификацию субъекта, имеющего клетку, которая характеризуется повышенным уровнем активности и/или экспрессии инфламмасомы NLRP3 по сравнению с эталонным уровнем; и (b) введение идентифицированному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сокристалла.

В данном документе предусмотрены способы лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания, включая IBD, такое как UC и CD, у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сокристалла, где антагонист NLRP3 представляет собой антагонист NLRP3, целенаправленно воздействующий на кишечник.

В данном документе предусмотрены способы лечения субъекта, нуждающегося в этом, которые включают: (a) идентификацию субъекта, характеризующегося резистентностью к средству, подавляющему TNFα; и (b) введение средства лечения, содержащего терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сокристалла, идентифицированному субъекту.

В данном документе предусмотрены способы лечения субъекта, нуждающегося в этом, которые включают: введение средства лечения, содержащего терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сокристалла, субъекту, идентифицированному как характеризующийся резистентностью к средству, подавляющему TNFα.

В данном документе предусмотрены способы выбора средства лечения для субъекта, нуждающегося в этом, которые включают: (a) идентификацию субъекта, характеризующегося резистентностью к средству, подавляющему TNFα; и (b) выбор для идентифицированного субъекта средства лечения, содержащего терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сокристалла.

В данном документе предусмотрены способы выбора средства лечения для субъекта, нуждающегося в этом, которые включают выбор средства лечения, содержащего терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сокристалла, для субъекта, идентифицированного как характеризующийся резистентностью к средству, подавляющему TNFα.

В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в данном документе, средство лечения дополнительно содержит терапевтически эффективное количество средства, подавляющего TNFα, в дополнение к антагонисту NLRP3.

"Антагонист" NLRP3 включает соединения, которые ингибируют способность NLRP3 индуцировать выработку IL-1β и/или IL-18 путем непосредственного связывания с NLRP3 или путем инактивирования, дестабилизирования, изменения распределения NLRP3 или иным образом.

В одном аспекте представлены фармацевтические композиции, которые содержат химическое соединение, описанное в данном документе (например, соединение, в общем или конкретно описанное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль или содержащие вышеуказанное композиции), и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В одном аспекте представлены способы оказания модулирующего действия (например, агонистического действия, частичного агонистического действия, антагонистического действия) в отношении активности NLRP3, которые включают приведение в контакт NLRP3 с химическим соединением, описанным в данном документе (например, соединением, в общем или конкретно описанным в данном документе, или его фармацевтически приемлемой солью или содержащими вышеуказанное композициями). Способы включают способы in vitro, например, приведение в контакт образца, который содержит одну или несколько клеток, содержащих NLRP3, а также способы in vivo.

В дополнительном аспекте представлены способы лечения заболевания, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или содержащих вышеуказанное композиций).

В дополнительном аспекте представлены способы лечения, которые включают введение субъекту химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или содержащих вышеуказанное композиций), где химическое соединение вводят в количестве, эффективном для лечения заболевания, при котором передача сигнала, опосредованная NLRP3, является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, тем самым обеспечивая лечение заболевания.

Варианты осуществления могут включать один или несколько из следующих признаков.

Химическое соединение может вводиться в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами с одним или несколькими средствами, подходящими для лечения состояния, заболевания или нарушения.

Примеры показаний к применению, в отношении которых можно осуществлять лечение с помощью соединений, раскрытых в данном документе, включают без ограничения метаболические нарушения, такие как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболевания центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевание легкого, такое как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевание печени, такое как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевание поджелудочной железы, такое как острый и хронический панкреатит, заболевание почки, такое как острое и хроническое повреждение почки, заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и язвенный колит, заболевание кожи, такое как псориаз, заболевание опорно-двигательного аппарата, такое как склеродермия, нарушения со стороны сосудов, такое как гигантоклеточный артериит, нарушения со стороны костной ткани, такие как нарушения, представляющие собой остеоартрит, остеопороз и остеопетроз, заболевание глаза, такое как глаукома и макулярная дегенерация, заболевания, обусловленные вирусной инфекцией, такие как ВИЧ и СПИД, аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рак и старение.

Способы могут дополнительно включать идентификацию субъекта.

Другие варианты осуществления включают таковые, описанные в подробном описании и/или в формуле изобретения.

Дополнительные определения

Для облегчения понимания изобретения, изложенного в данном документе, ниже определен целый ряд дополнительных терминов. В общем, номенклатура, используемая в данном документе, и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии и фармакологии, описанные в данном документе, являются хорошо известными и широко используемыми в данной области техники. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, в целом имеют то же значение, которое обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Каждый из патентов, заявок, опубликованных заявок и других публикаций, которые указаны во всем настоящем описании и в прилагаемых приложениях, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

Подразумевается, что используемый в данном документе термин "NLRP3" включает без ограничения соответствующие нуклеиновые кислоты, полинуклеотиды, олигонуклеотиды, смысловые и антисмысловые нити полинуклеотидов, комплементарные последовательности, пептиды, полипептиды, белки, молекулы, гомологичные и/или ортологичные NLRP3, изоформы, предшественники, мутанты, варианты, производные, сплайс-варианты, аллели, таковые от различных видов и их активные фрагменты.

Термин "приемлемый" в отношении состава, композиции или ингредиента, используемый в данном документе, означает отсутствие постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подлежащего лечению.

"API" относится к активному фармацевтическому ингредиенту.

Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество", используемые в данном документе, относятся к достаточному количеству химического соединения (например, соединения, демонстрирующего модулирующую активность в отношении NLRP3, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата и/или coкристалла на его основе), которое при его введении будет обеспечивать некоторую степень ослабления одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, подлежащего лечению. Результат включает снижение и/или уменьшение выраженности признаков, симптомов или причин развития заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" в отношении путей применения в терапевтических целях представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в данном документе, требуемое для обеспечения клинически значимого снижения уровня проявления симптомов заболевания. Подходящее "эффективное" количество в любом отдельном случае определяют с применением любой подходящей методики, такой как исследование с повышением дозы.

Термин "вспомогательное вещество" или "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду-носитель, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, носитель, растворитель или материал для инкапсулирования. В одном варианте осуществления каждый компонент является "фармацевтически приемлемым" в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами фармацевтического состава и подходит для применения в контакте с тканью или органом людей и животных, не вызывая избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем или осложнений, сопоставимых с обоснованным соотношением польза/риск. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Филадельфия, Пенсильвания, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press и the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Бока-Ратон, Флорида, 2009.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" может относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в том числе неорганических и органических кислот. В некоторых случаях фармацевтически приемлемые соли получают путем осуществления реакции соединения, описанного в данном документе, с кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Термин "фармацевтически приемлемая соль" может также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения, полученным путем осуществления реакции соединения, содержащего кислотную группу, с основанием с образованием соли, такой как аммониевая соль, соль щелочного металла, такая как соль натрия или соль калия, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция или соль магния, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и солей с аминокислотами, такими как аргинин, лизин, и т.п., или с помощью других ранее определенных способов. В отношении фармакологически приемлемой соли отсутствует конкретное ограничение, при условии, что ее можно применять в лекарственных препаратах. Примеры соли, которую соединение, описанное в данном документе, образует с основанием, включают следующие: его соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; его соли с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин и этаноламин; его соли с основными аминокислотами, такими как лизин и орнитин; и аммониевую соль. Соли могут представлять собой соли присоединения кислоты, конкретными примерами которых являются соли присоединения кислоты со следующим: минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота; кислотными аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.

Термин "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения, описанного в данном документе, с другими химическими компонентами (совокупно называемыми в данном документе "вспомогательными веществами"), такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства и/или загустители. Фармацевтическая композиция обеспечивает облегчение введения соединения в организм. В уровне техники существует множество методик введения соединения, в том числе без ограничения ректальное, пероральное, внутривенное, аэрозольное, парентеральное, офтальмологическое, ингаляционное введение и местное применение.

Термин "субъект" относится к животному, в том числе без ограничения к примату (например, человеку), обезьяне, корове, свинье, овце, козе, лошади, собаке, коту, кролику, крысе или мыши. Термины "субъект" и "пациент" в данном документе используются взаимозаменяемо в отношении, например, субъекта-млекопитающего, такого как человек.

Подразумевается, что термины "лечить", "осуществление лечения" и "лечение" в контексте осуществления лечения заболевания или нарушения включают снижение выраженности или устранение нарушения, заболевания, или состояния, или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нарушением, заболеванием или состоянием; или замедление прогрессирования, распространения или ухудшения течения заболевания, нарушения, или состояния, или их одного или нескольких симптомов.

Используемый в связи с заболеванием или нарушением термин "предупреждать", "осуществление предупреждения" или "предупреждение" относится к профилактическому лечению субъекта, подверженного риску развития состояния (например, специфического заболевания или нарушения или его клинического симптома), приводящему к снижению вероятности того, что у субъекта разовьется состояние.

Термины "водород" и "H" в данном документе используются взаимозаменяемо.

Термин "галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I).

Термин "алкил" относится к углеводородной цепи, которая может представлять собой прямую цепь или разветвленную цепь, насыщенную или ненасыщенную, содержащей указанное число атомов углерода. Например, C_1-10 означает, что группа может содержать от 1 до 10 (включительно) атомов углерода в своем составе. Неограничивающие примеры включают метил, этил, изопропил, трет-бутил, н-гексил.

Термин "галогеналкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменен(-ы) независимо выбранным галогеном.

Термин "алкокси" относится к радикалу, представляющему собой -O-алкил (например, -OCH₃).

Используемый в данном документе термин "карбоциклическое кольцо" включает ароматическую или неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, если не указано иное, например, от 3 до 8 атомов углерода, например, от 3 до 7 атомов углерода, которая необязательно может быть замещенной. Карбоциклические кольца могут быть моноциклическими или бициклическими, и в случае бициклических колец - могут быть конденсированными бициклическими, соединенными мостиковой связью бициклическими или спироциклическими. Примеры карбоциклических колец включают пятичленные, шестичленные и семичленные карбоциклические кольца.

Термин "гетероциклическое кольцо" относится к ароматической или неароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома, если она является моноциклической, 1-6 гетероатомов, если она является бициклической, или 1-9 гетероатомов, если она является трициклической, при этом указанные гетероатомы выбраны из O, N или S (например, атомы углерода и 1-3, 1-6 или 1-9 гетероатомов, представляющих собой N, O или S, если она является моноциклической, бициклической или трициклической соответственно), где 0, 1, 2 или 3 атома каждого из колец могут быть замещены заместителем. Если гетероциклические кольца являются бициклическими или трициклическими, любые два соединенные кольца в бицикле или трицикле могут быть конденсированными бициклическими, соединенными мостиковой связью бициклическими или спироциклическими. Примеры гетероциклических колец включают пятичленные, шестичленные и семичленные гетероциклические кольца.

Термин "циклоалкил", используемый в данном документе, включает неароматический циклический, бициклический, конденсированный или спиро- углеводородный радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, например от 3 до 8 атомов углерода, например от 3 до 7 атомов углерода, при этом такая циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной. Примеры циклоалкилов включают пятичленные, шестичленные и семичленные кольца. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.

Термин "гетероциклоалкил" относится к радикалу, представляющему собой неароматическое 5-8-членное моноциклическое, 8-12-членное бициклическое или 11-14-членное трициклическое кольцо, систему конденсированных колец или спирокольцевую систему, содержащему 1-3 гетероатома, если кольцо является моноциклическим, 1-6 гетероатомов, если кольцо является бициклическим, или 1-9 гетероатомов, если кольцо является трициклическим, при этом указанные гетероатомы выбраны из O, N или S (например, атомы углерода и 1-3, 1-6, или 1-9 гетероатомов, представляющие собой N, O или S, если кольцо является моноциклическим, бициклическим или трициклическим соответственно), где 0, 1, 2 или 3 атома каждого из колец могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклоалкилов включают пятичленные, шестичленные и семичленные гетероциклические кольца. Примеры включают пиперазинил, пирролидинил, диоксанил, морфолинил, тетрагидрофуранил и т.п.

Под термином "арил" подразумевается радикал, представляющий собой ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 10 атомов углерода в кольце. Примеры включают фенил и нафтил.

Под термином "гетероарил" подразумевается ароматическая кольцевая система, содержащая от 5 до 14 атомов в составе ароматических колец, которая может представлять собой одно кольцо, два конденсированных кольца или три конденсированных кольца, при этом по меньшей мере один атом в составе ароматического кольца представляет собой гетероатом, выбранный из группы, состоящей без ограничения из O, S и N. Примеры включают фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п. Примеры также включают карбазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, триазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, 1H-бензимидазолил, имидазопиридинил, бензотиенил, бензофуранил, изобензофуран и т.п.

Термин "гидрокси" относится к группе OH.

Термин "амино" относится к группе NH₂.

Термин "оксо" относится к O. В качестве примера, при замещении группы CH₂ с помощью оксо получают группу C=O.

Используемые в данном документе термины "кольцо A" или "A" используются взаимозаменяемо для обозначения в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA.

Используемые в данном документе термины "кольцо A'" или "A'" используются взаимозаменяемо для обозначения в формуле AA-1, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A' с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA-1.

Используемые в данном документе термины "кольцо A'" или "A'" используются взаимозаменяемо для обозначения в формуле AA-2, формуле AA-3 и формуле AA-4, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A'' с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA-2, формулы AA-3 или формулы AA-4.

Используемые в данном документе термины "кольцо B" или "B" используются взаимозаменяемо для обозначения в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NHC(O) формулы AA.

Используемые в данном документе термины "кольцо B'" или "B'" используются взаимозаменяемо для обозначения в формуле AA-4, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B' с группой NHC(O) формулы AA-4.

Используемые в данном документе термины "кольцо B''" или "B''" используются взаимозаменяемо для обозначения в формуле AA-5, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B'' с группой NHC(O) формулы AA-5.

Используемый в данном документе термин "необязательно замещенное кольцо A" используется для обозначения в формуле AA, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA.

Используемый в данном документе термин "необязательно замещенное кольцо A'" используется для обозначения в формуле AA-1, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A' с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA-1.

Используемый в данном документе термин "необязательно замещенное кольцо A''" используется для обозначения в формуле AA-2, в формуле AA-3 и в формуле AA-4, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A'' с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA-2, формулы AA-3 или формулы AA-4.

Используемый в данном документе термин "замещенное кольцо B" используется для обозначения в формуле AA и в формуле AA-1, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NHC(O) формулы AA и формулы AA-1.

Используемый в данном документе термин "замещенное кольцо B'" используется для обозначения в формуле AA-4, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B' с группой NHC(O) формулы AA-4.

Используемый в данном документе термин "замещенное кольцо B''" используется для обозначения в формуле AA-5, где связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B'' с группой NHC(O) формулы AA-5.

Используемая в данном документе формулировка "S(O₂)", отдельно или в качестве части большей формулировки, относится к группе .

Кроме того, предполагается, что атомы, образующие соединения согласно настоящим вариантам осуществления, предусматривают включение всех изотопных форм таких атомов. Изотопы, используемые в данном документе, предусматривают такие атомы, которые имеют одно и то же атомное число, но различные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают ¹³C и ¹⁴C.

Объем раскрытых в данном документе соединений включает таутомерную форму соединений. Таким образом, в качестве примера, предполагается, что соединение, которое представлено в виде соединения, содержащего фрагмент

также предусматривает включение его таутомерной формы, содержащей фрагмент

. Кроме того, в качестве примера, предполагается, что соединение, которое представлено в виде соединения, содержащего фрагмент

также предусматривает включение его таутомерной формы, содержащей фрагмент

.

Неограничивающие иллюстративные соединения формул, описанных в данном документе, содержат стереогенный атом серы и необязательно один или несколько стереогенных атомов углерода. В настоящем изобретении предусмотрены примеры смесей стереоизомеров (например, рацемическая или скалемическая смесь энантиомеров; смесь диастереомеров). В настоящем изобретении также описаны и проиллюстрированы способы выделения отдельных компонентов из указанных смесей стереоизомеров (например, разделение энантиомеров рацемической смеси). В случаях соединений, содержащих только стереогенный атом серы, разделяемые энантиомеры графически изображены с применением одного из двух следующих форматов: формул A/B (трехмерного представления с пунктирным и сплошным клином) и формулы C ("плоских структур со стереогенным атомом серы, помеченным с помощью *).

На схемах реакций, на которых показано разделение рацемической смеси, формулы A/B и C предназначены только для того, чтобы выразить, что составляющие энантиомеры были разделены с получением чистой формы, являющейся энантиомерно чистой (приблизительно 98% ee или больше). Схемы, на которых продукты разделения показаны с применением формата формулы A/B, не предназначены для раскрытия или обозначения какой-либо корреляции между абсолютной конфигурацией и порядком элюирования.

Аналогичные формулы используются для соединений, содержащих как стереогенный атом серы, так и стереогенные атомы углерода.

Некоторые из соединений, показанных в таблицах ниже, графически представлены с применением формата формулы A/B. Однако, если не указано иное (например, если соединение синтезировано из энантиомерно обогащенных исходных материалов (см., например, соединение 964a, пример 573), стереогенный центр назначается на основании исходных материалов), изображенная стереохимия у атома серы, показанная для каждого из приведенных в таблице соединений, показанных в формате формулы A/B, является предварительным назначением и основывается, по аналогии, на абсолютной стереохимии, назначенной в данном документе соединению 162bb (см. фигуру 5).

В некоторых вариантах осуществления в случае двух энантиомеров или двух эпимеров соединений формулы AA, которые отличаются по стереохимической конфигурации у атома серы фрагмента S(O)NHR³(=N), один из двух энантиомеров или эпимеров обладает большей антагонистической активностью NLRP3, чем другой.

В определенных вариантах осуществления, если R³ представляет собой H, в случае двух энантиомеров или двух эпимеров соединений формулы AA, которые отличаются по стереохимической конфигурации у атома серы фрагмента S(O)NHR³(=N), энантиомер или эпимер с (R)-стереохимической конфигурацией у атома серы обладает большей антагонистической активностью NLRP3, чем энантиомер или эпимер с (S)-стереохимической конфигурацией у атома серы. Например, энантиомер или эпимер с (R)-стереохимической конфигурацией у атома серы демонстрирует меньшее значение IC₅₀ в анализе с hTHP-1, описанном в данном документе.

Подробности одного или нескольких вариантов осуществления настоящего изобретения изложены в прилагаемых графических материалах и описании ниже. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из описания и графических материалов, а также из формулы изобретения.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1. Уровни экспрессии РНК, кодирующей NLRP3, у пациентов с болезнью Крона, отвечающих или не отвечающих на инфликсимаб.

Фигура 2. Уровни экспрессии РНК, кодирующей IL-1β, у пациентов с болезнью Крона, отвечающих и не отвечающих на инфликсимаб.

Фигура 3. Уровни экспрессии РНК, кодирующей NLRP3, у пациентов с язвенным колитом (UC), отвечающих и не отвечающих на инфликсимаб.

Фигура 4. Уровни экспрессии РНК, кодирующей IL-1β, у пациентов с язвенным колитом (UC), отвечающих и не отвечающих на инфликсимаб.

На фигуре 5 изображены шаростержневые представления двух кристаллoграфически независимых молекул соединения 162bb в асимметричной единице.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,

где

m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

o=1 или 2;

p=0, 1, 2 или 3; при этом сумма o и p составляет от 1 до 4;

где

A представляет собой 5-10-членный гетероарил или C₆-C₁₀арил;

B представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома N, или его N-оксид;

где по меньшей мере один R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NR⁸R⁹, C(O)R¹³, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, R¹⁵, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил);

где каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, -O(C₀-C₃алкилен)C₆-C₁₀арила, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

где каждый из 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, где:

a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и

b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и

где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, гидрокси, оксо, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, NH, NR¹³ и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R¹⁰ представляет собой C₁-C₆алкил;

каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ и CONR¹¹R¹²; при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкокси, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₇циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила или NR¹¹R¹²;

или R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, при этом кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

R¹³ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил или -(Z¹-Z²)_a1-Z³;

каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила и -(Z¹-Z²)_a1-Z³;

a1 представляет собой целое число, выбранное из 0-10 (например, 0-5);

каждый Z¹ независимо представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена и гидрокси;

каждый Z² независимо представляет собой связь, NH, N(C₁-C₆алкил), -O-, -S- или 5-10-членный гетероарилен;

Z³ независимо представляет собой C₆-C₁₀арил, C₂-C₆алкиенил, C₂-C₆алкинил, C₃-C₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C_1-6галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

R³ выбран из водорода, циано, гидрокси, CO₂C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила и , при этом C₁-C₂алкиленовая группа необязательно замещена посредством оксо;

R¹⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, при этом каждый C₁-C₆алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен 1 или 2 R⁶;

R¹⁵ представляет собой -(Z⁴-Z⁵)_a2-Z⁶;

a2 представляет собой целое число, выбранное из 1-10 (например, 1-5 (например, 2-5));

каждый Z⁴ независимо выбран из -O-, -S-, -NH- и -N(C₁-C₃алкил)-;

при условии, что группа Z⁴, непосредственно присоединенная к R¹ или R², представляет собой -O- или -S-;

каждый Z⁵ независимо представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена и гидрокси; и

Z⁶ представляет собой OH, OC₁-C₆алкил, NH₂, NH(C₁-C₆алкил), N(C₁-C₆алкил)₂, NHC(O)(C₁-C₆алкил), NHC(O)(C₁-C₆алкокси) или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из:

C₆-C₁₀арила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила или 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C_1-6галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

при условии, что соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, , , , , и ;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,

формула AA,

где

m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

o=1 или 2;

p=0, 1, 2 или 3; при этом сумма o и p составляет от 1 до 4;

где

A представляет собой 5-10-членный гетероарил или C₆-C₁₀арил;

B представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома N, или его N-оксид;

где по меньшей мере один R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NR⁸R⁹, C(O)R¹³, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, R¹⁵, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил);

где каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, -O(C₀-C₃алкилен)C₆-C₁₀арила, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

где каждый из 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, где:

a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и

b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и

где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, NH, NR¹³ и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R¹⁰ представляет собой C₁-C₆алкил;

каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ и CONR¹¹R¹²; при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкокси, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₇циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила или NR¹¹R¹²;

или R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, при этом кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

R¹³ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил или -(Z¹-Z²)_a1-Z³;

каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила и -(Z¹-Z²)_a1-Z³;

a1 представляет собой целое число, выбранное из 0-10 (например, 0-5);

каждый Z¹ независимо представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена и гидрокси;

каждый Z² независимо представляет собой связь, NH, N(C₁-C₆алкил), -O-, -S- или 5-10-членный гетероарилен;

Z³ независимо представляет собой C₆-C₁₀арил, C₂-C₆алкиенил, C₂-C₆алкинил, C₃-C₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C_1-6галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

R³ выбран из водорода, циано, гидрокси, CO₂C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила и , при этом C₁-C₂алкиленовая группа необязательно замещена посредством оксо;

R¹⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, при этом каждый C₁-C₆алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен 1 или 2 R⁶;

R¹⁵ представляет собой -(Z⁴-Z⁵)_a2-Z⁶;

a2 представляет собой целое число, выбранное из 1-10 (например, 1-5 (например, 2-5));

каждый Z⁴ независимо выбран из -O-, -S-, -NH- и -N(C₁-C₃алкил)-;

при условии, что группа Z⁴, непосредственно присоединенная к R¹ или R², представляет собой -O- или -S-;

каждый Z⁵ независимо представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена и гидрокси; и

Z⁶ представляет собой OH, OC₁-C₆алкил, NH₂, NH(C₁-C₆алкил), N(C₁-C₆алкил)₂, NHC(O)(C₁-C₆алкил), NHC(O)(C₁-C₆алкокси) или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из:

C₆-C₁₀арила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила или 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C_1-6галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

при условии, что соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, , , , , и ;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,

где

m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

o=1 или 2;

p=0, 1, 2 или 3;

при этом сумма o и p составляет от 1 до 4;

где

A представляет собой 5-10-членный гетероарил или C₆-C₁₀арил;

B представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома N, или его N-оксид;

где

по меньшей мере один R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R¹⁰ представляет собой C₁-C₆алкил;

каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ и CONR¹¹R¹²; при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкокси, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₇циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-7-членного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

R¹³ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил;

каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбран из водорода и C₁-C₆алкила;

и

R³ выбран из водорода, циано, гидрокси, CO₂C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила и , при этом C₁-C₂алкиленовая группа необязательно замещена посредством оксо;

R¹⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, при этом каждый C₁-C₆алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен 1 или 2 R⁶;

при условии, что соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, , , , , и ;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,

где соединение формулы AA выбрано из

где

m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

m'=0, 1 или 2;

n'=0, 1 или 2; при этом сумма m' и n' составляет 0, 1 или 3;

m''=0, 1 или 2;

n''=0, 1 или 2; при этом сумма m'' и n'' составляет 2;

m'''=1;

n'''=1;

o=1 или 2;

p=0, 1, 2 или 3; при этом сумма o и p составляет от 1 до 4;

где

A' выбран из:

6-10-членного гетероарила,

C₆-C₁₀арила,

5-членного гетероарила, содержащего 2 или более гетероатомов,

5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N,NH и NR¹, и

5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом не связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N;

A'' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N;

B представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома N, или его N-оксид;

B' представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или N-оксид одного из них;

B'' представляет собой 4-пиридил или его N-оксид;

где

по меньшей мере один R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA-2, формулы AA-3 и формулы AA-4;

по меньшей мере один R^6' находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA-5;

по меньшей мере один R^6'' находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA-1;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NR⁸R⁹, C(O)R¹³, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, R¹⁵, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил);

где каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, -O(C₀-C₃алкилен)C₆-C₁₀арила, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

где каждый из 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, где:

a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и

b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и

где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R^1' и R^2' независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, Cl, Br, I, CN,NO₂, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NR⁸R⁹, C(O)R¹³, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₂-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, R¹⁵, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил);

где каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R^1' или R^2' или 3-7-членного гетероциклоалкила в R^1' или R^2' дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, -O(C₀-C₃алкилен)C₆-C₁₀арила, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^1' и R^2' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и

где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R^2'' представляет собой F или CH₃; или

если соединение формулы AA представляет собой соединение формулы AA-4, одна пара из R¹ и R^2'' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и

где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, гидрокси, оксо, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R^6' и R^7' независимо выбран из неразветвленного C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, гидрокси, оксо, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R^6' и R^7' необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкокси, которым замещены R^6' или R^7', необязательно замещен одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6' или R^7' необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R^6'' выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, гидрокси, оксо, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где R^6" необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и

где C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R^6", необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6" необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R¹⁰ представляет собой C₁-C₆алкил;

каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ и CONR¹¹R¹²; при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкокси, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₇циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила или NR¹¹R¹²;

или R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, при этом кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

R¹³ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил или -(Z¹-Z²)_a1-Z³;

каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила и -(Z¹-Z²)_a1-Z³;

a1 представляет собой целое число, выбранное из 0-10 (например, 0-5);

каждый Z¹ независимо представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена и гидрокси;

каждый Z² независимо представляет собой связь, NH, N(C₁-C₆алкил), -O-, -S- или 5-10-членный гетероарилен;

Z³ независимо представляет собой C₆-C₁₀арил, C₂-C₆алкиенил, C₂-C₆алкинил, C₃-C₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C_1-6галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

R³ выбран из водорода, циано, гидрокси, CO₂C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила и , при этом C₁-C₂алкиленовая группа необязательно замещена посредством оксо;

R¹⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, при этом каждый C₁-C₆алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен 1 или 2 R⁶;

R¹⁵ представляет собой -(Z⁴-Z⁵)_a2-Z⁶;

a2 представляет собой целое число, выбранное из 1-10 (например, 1-5 (например, 2-5));

каждый Z⁴ независимо выбран из -O-, -S-, -NH- и -N(C₁-C₃алкил)-;

при условии, что группа Z⁴, непосредственно присоединенная к R¹ или R², представляет собой -O- или -S-;

каждый Z⁵ независимо представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена и гидрокси; и

Z⁶ представляет собой OH, OC₁-C₆алкил, NH₂, NH(C₁-C₆алкил), N(C₁-C₆алкил)₂, NHC(O)(C₁-C₆алкил), NHC(O)(C₁-C₆алкокси) или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из:

C₆-C₁₀арила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила или 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C_1-6галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте в данном документе предусмотрено соединение формулы AA,

где соединение формулы AA выбрано из

где

m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

m'=0, 1 или 2;

n'=0, 1 или 2; при этом сумма m' и n' составляет 0, 1 или 3;

m''=0, 1 или 2;

n''=0, 1 или 2; при этом сумма m'' и n'' составляет 2;

m'''=1;

n'''=1;

o=1 или 2;

p=0, 1, 2 или 3; при этом сумма o и p составляет от 1 до 4;

где

A' выбран из:

6-10-членного гетероарила,

C₆-C₁₀арила,

5-членного гетероарила, содержащего 2 или более гетероатомов,

5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N,NH и NR¹, и

5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом не связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N;

A'' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N;

B представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома N, или его N-оксид;

B' представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или N-оксид одного из них;

B'' представляет собой 4-пиридил или его N-оксид;

где

по меньшей мере один R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA-2, формулы AA-3 и формулы AA-4;

по меньшей мере один R^6' находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA-5;

по меньшей мере один R^6'' находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA-1;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NR⁸R⁹, C(O)R¹³, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, R¹⁵, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил);

где каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, -O(C₀-C₃алкилен)C₆-C₁₀арила, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

где каждый из 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила и 5-10-членного гетероарила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, где:

a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и

b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и

где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R^1' и R^2' независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, Cl, Br, I, CN,NO₂, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NR⁸R⁹, C(O)R¹³, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₂-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, R¹⁵, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил) и OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил);

где каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R^1' или R^2' или 3-7-членного гетероциклоалкила в R^1' или R^2' дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, -O(C₀-C₃алкилен)C₆-C₁₀арила, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^1' и R^2' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и

где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R^2'' представляет собой F или CH₃; или

если соединение формулы AA представляет собой соединение формулы AA-4, одна пара из R¹ и R^2'' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и

где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R^6' и R^7' независимо выбран из неразветвленного C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R^6' и R^7' необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкокси, которым замещены R^6' или R^7', необязательно замещен одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6' или R^7' необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R^6'' выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где R^6" необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и

где C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R^6", необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6" необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R¹⁰ представляет собой C₁-C₆алкил;

каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ и CONR¹¹R¹²; при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкокси, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₇циклоалкила, 3-7-членного гетероциклоалкила или NR¹¹R¹²;

или R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-10-членного моноциклического или бициклического кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены, при этом кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

R¹³ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил или -(Z¹-Z²)_a1-Z³;

каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила и -(Z¹-Z²)_a1-Z³;

a1 представляет собой целое число, выбранное из 0-10 (например, 0-5);

каждый Z¹ независимо представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена и гидрокси;

каждый Z² независимо представляет собой связь, NH, N(C₁-C₆алкил), -O-, -S- или 5-10-членный гетероарилен;

Z³ независимо представляет собой C₆-C₁₀арил, C₂-C₆алкиенил, C₂-C₆алкинил, C₃-C₁₀циклоалкил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C_1-6галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

R³ выбран из водорода, циано, гидрокси, CO₂C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила и , при этом C₁-C₂алкиленовая группа необязательно замещена посредством оксо;

R¹⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, при этом каждый C₁-C₆алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен 1 или 2 R⁶;

R¹⁵ представляет собой -(Z⁴-Z⁵)_a2-Z⁶;

a2 представляет собой целое число, выбранное из 1-10 (например, 1-5 (например, 2-5));

каждый Z⁴ независимо выбран из -O-, -S-, -NH- и -N(C₁-C₃алкил)-;

при условии, что группа Z⁴, непосредственно присоединенная к R¹ или R², представляет собой -O- или -S-;

каждый Z⁵ независимо представляет собой C₁-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена и гидрокси; и

Z⁶ представляет собой OH, OC₁-C₆алкил, NH₂, NH(C₁-C₆алкил), N(C₁-C₆алкил)₂, NHC(O)(C₁-C₆алкил), NHC(O)(C₁-C₆алкокси) или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из:

C₆-C₁₀арила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, 5-10-членного гетероарила или 3-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, C_1-6галогеналкила, C₁-C₆алкокси, оксо, N(C₁-C₆алкил)₂, NH₂, NH(C₁-C₆алкил) и гидрокси;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте в данном документе описано соединение формулы AA,

где соединение формулы AA выбрано из

где

m=0, 1 или 2;

n=0, 1 или 2;

m'=0, 1 или 2;

n'=0, 1 или 2;

при этом сумма m' и n' составляет 0, 1 или 3;

m''=0, 1 или 2;

n''=0, 1 или 2;

при этом сумма m'' и n'' составляет 2;

m'''=1;

n'''=1;

o=1 или 2;

p=0, 1, 2 или 3;

при этом сумма o и p составляет от 1 до 4;

где

A' выбран из:

6-10-членного гетероарила,

C₆-C₁₀арила,

5-членного гетероарила, содержащего 2 или более гетероатомов,

5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N,NH и NR¹, и

5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом не связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N;

A'' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N;

B представляет собой 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома N, или его N-оксид;

B' представляет собой 2-пиридил, 3-пиридил или N-оксид одного из них;

B'' представляет собой 4-пиридил или его N-оксид;

где

по меньшей мере один R⁶ находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA-2, формулы AA-3 и формулы AA-4;

по меньшей мере один R^6' находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA-5;

по меньшей мере один R^6'' находится в орто-положении относительно связи, соединяющей кольцо B с группой NHC(O) формулы AA-1;

каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R^1' и R^2' независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, Cl, Br, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₂-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R^1' или R^2' или 3-7-членного гетероциклоалкила в R^1' или R^2' дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^1' и R^2' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R^2'' представляет собой F или CH₃;

или, если соединение формулы AA представляет собой соединение формулы AA-4, одна пара из R¹ и R^2'' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

каждый из R^6' и R^7' независимо выбран из неразветвленного C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R^6' и R^7' необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкокси, которым замещены R^6' или R^7', необязательно замещен одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6' или R^7' необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R^6'' выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где R^6" необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R^6", необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6" необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R¹⁰ представляет собой C₁-C₆алкил;

каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ и CONR¹¹R¹²; при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкокси, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₇циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-7-членного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены;

R¹³ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил;

каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбран из водорода и C₁-C₆алкила;

и

R³ выбран из водорода, циано, гидрокси, CO₂C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила и , при этом C₁-C₂алкиленовая группа необязательно замещена посредством оксо;

R¹⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, при этом каждый C₁-C₆алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен 1 или 2 R⁶;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Формула AA

В некоторых вариантах осуществления формула AA соответствует формуле AA-1

В некоторых вариантах осуществления формула AA соответствует формуле AA-2

В некоторых вариантах осуществления формула AA соответствует формуле AA-3

В некоторых вариантах осуществления формула AA соответствует формуле AA-4

В некоторых вариантах осуществления формула AA соответствует формуле AA-5

В некоторых вариантах осуществления переменные, показанные в формулах в данном документе, являются следующими.

Переменные m, m', m'', n, n' и n''

В некоторых вариантах осуществления m=0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m=0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления m=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m=0 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m=0.

В некоторых вариантах осуществления m=1.

В некоторых вариантах осуществления m=2.

В некоторых вариантах осуществления n=0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n=0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления n=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n=0 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n=0.

В некоторых вариантах осуществления n=1.

В некоторых вариантах осуществления n=2.

В некоторых вариантах осуществления m=0 и n=0.

В некоторых вариантах осуществления m=1 и n=0.

В некоторых вариантах осуществления m=1 и n=1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: m=1, и n=0.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: m=1, и n=1.

В некоторых вариантах осуществления m'=0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m'=0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления m'=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m'=0 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m'=0.

В некоторых вариантах осуществления m'=1.

В некоторых вариантах осуществления m'=2.

В некоторых вариантах осуществления n'=0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n'=0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления n'=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n'=0 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n'=0.

В некоторых вариантах осуществления n'=1.

В некоторых вариантах осуществления n'=2.

В некоторых вариантах осуществления m'=0, и n'=0.

В некоторых вариантах осуществления m'=1, и n'=0.

В некоторых вариантах осуществления m'=2, и n'=1.

В некоторых вариантах осуществления m'=1, и n'=2.

При этом сумма m' и n' составляет 0, 1 или 3.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2: m'=1, и n'=0.

В некоторых вариантах осуществления m''=0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m''=0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления m''=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m''=0 или 2.

В некоторых вариантах осуществления m''=0.

В некоторых вариантах осуществления m''=1.

В некоторых вариантах осуществления m''=2.

В некоторых вариантах осуществления n''=0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n''=0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления n''=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n''=0 или 2.

В некоторых вариантах осуществления n''=0.

В некоторых вариантах осуществления n''=1.

В некоторых вариантах осуществления n''=2.

В некоторых вариантах осуществления m''=0, и n''=2.

В некоторых вариантах осуществления m''=2, и n''=0.

В некоторых вариантах осуществления m''=1, и n''=1.

При этом сумма m'' и n'' составляет 2.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3: m''=1, и n''=1.

Кольцо A, A' и A'' и замещения по кольцу A, A' и A''

Кольцо A

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 5-10-членный гетероарил или C₇-C₁₀арил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 5-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 6-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 6-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой C₆-C₁₀арил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N,NH и NR¹.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом не связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N.

В некоторых вариантах осуществления A является отличным от фрагмента, выбранного из группы, состоящей из пиразолила, 2-тиофенила, 2-фуранила или фенила, монозамещенного посредством R¹ или R² в орто-положении относительно связи, соединяющей фенил с фрагментом S(O)(NH).

В некоторых вариантах осуществления A выбран из группы, состоящей из 3-фуранила, 3-тиофенила, пирролила, имидазоила, триазолила, тиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, триазинила, бензимидазолила, бензотиофена, бензофуранила, индазолила, бензотриазолила, хинолинила, хиназолинила и бензoтриазинила.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой имидазолил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пирролил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой изоксазолил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой изотиазолил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой триазолил (например, 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил).

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридинил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридимидинил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразинил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридазинил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой триазинил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой нафтил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, необязательно замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, необязательно замещенный 2 R¹ или необязательно замещенный 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, необязательно замещенный 2 R¹ или необязательно замещенный 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, необязательно замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой индазолил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой имидазолил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пирролил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой изоксазолил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой изотиазолил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой триазолил (например, 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил), необязательно замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридимидинил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразинил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридазинил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой триазинил, необязательно замещенный 1 или 2 R¹ и необязательно замещенный 1 или 2 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой нафтил, замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой индазолил, необязательно замещенный 1 R¹ и необязательно замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой имидазолил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пирролил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой изоксазолил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой изотиазолил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой триазолил (например, 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил), замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридимидинил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразинил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридазинил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой триазинил, замещенный 1 R¹ и замещенный 1 R².

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой индазолил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил, m равняется 0, и n равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, m равняется 0, и n равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил, m равняется 0, и n равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, m равняется 0, и n равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, m равняется 0, и n равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, m равняется 0, и n равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридил, m равняется 0, и n равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой имидазолил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пирролил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой оксазолил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фуранил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой изоксазолил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой изотиазолил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой триазолил (например, 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил), m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридинил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридимидинил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразинил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиридазинил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой триазинил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, необязательно замещенное таким образом, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A () представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A выбрано из группы, состоящей из: , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A выбрано из группы, состоящей из: , , , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A выбрано из следующего:

; ; ; ; ; ; ; ; ; ; и .

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA, если кольцо A представляет собой фенил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₃алкила, C₅-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, F, I, CN,NO₂, COC₂-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₂-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄- или C₆-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA, если кольцо A представляет собой пиридил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₂-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-5-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

Кольцо A', если формула AA соответствует формуле AA-1

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой 6-10-членный (например, 6-членный) гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀ (например, C₆) арил, такой как фенил.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой 6-10-членный (например, 6-членный) гетероарил или моноциклический или бициклический C₇-C₁₀ (например, C₆) арил.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой 6-10-членный (например, 6-членный) гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: A' представляет собой C₆-C₁₀арил.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 2 или более гетероатомов.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом и/или гетероатомную группу, выбранные из N,NH и NR¹.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом не связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий атом серы и необязательно один или несколько атомов азота.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой C₆-C₁₀арил.

В некоторых вариантах осуществления A' является отличным от пиразолила.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой тиофенил (например, тиофен-3-ил).

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой тиазолил (например, тиазол-2-ил или тиазол-3-ил).

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пиразолил (например, пиразол-2-ил).

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой имидазолил (например, имидазол-2-ил).

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой нафтил.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой фуранил.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пиридил.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой индазолил.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой фенил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой фуранил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой тиофенил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой тиазолил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пиразолил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пиридил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой индазолил, m равняется 0 или 1, и n равняется 0, 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой тиазолил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пиразолил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой имидазолил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пирролил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой оксазолил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой фуранил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой изоксазолил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой изотиазолил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой триазолил (например, 1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил), m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пиридинил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пиридимидинил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пиразинил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой пиридазинил, m равняется 1 или 2, и n равняется 1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой триазинил, m равняется 1, и n равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления A' представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, необязательно замещенное таким образом, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' () представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' выбрано из группы, состоящей из: , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' выбрано из группы, состоящей из: , и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A' выбрано из следующего:

; ; ; ; ; ; и .

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1, если кольцо A' представляет собой фенил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₃алкила, C₅-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, F, I, CN,NO₂, COC₂-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₂-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄- или C₆-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1, если кольцо A представляет собой пиридил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₂-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-5-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

Кольцо A'', если формула AA соответствует формуле AA-2

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой тиофен-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой фуран-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, необязательно замещенное таким образом, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' () представляет собой

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A" представляет собой .

Кольцо A'', если формула AA соответствует формуле AA-3

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой тиофен-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой фуран-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой фуран-2-ил, замещенный 2 R^1'.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой фуран-2-ил, замещенный 2 R^2'.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой фуран-2-ил, замещенный 1 R^1' и замещенный 1 R^2'.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой тиофен-2-ил, замещенный 2 R^1'.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой тиофен-2-ил, замещенный 2 R^2'.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой тиофен-2-ил, замещенный 1 R^1' и замещенный 1 R^2'.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, необязательно замещенное таким образом, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A'' с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A () представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A выбрано из группы, состоящей из: и .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой .

Кольцо A'', если соединение представляет собой соединение формулы AA-4

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой тиофен-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой фуран-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления A'' представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, необязательно замещенное таким образом, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет A с фрагментом S(O)(NHR³)=N формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A () представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A" представляет собой .

Кольцо , если формула AA соответствует формуле AA-5

В некоторых вариантах осуществления представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления представляет собой .

Группы, представляющие собой R¹, R^1', R², R^2' и R^2''

Группы, представляющие собой R¹ и R²

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; галогена; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила, галогена или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; метила; этила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила и фтора. Например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил. Например, R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; этила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила и фтора. Например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил (например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил; или R¹ представляет собой 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; галогена; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила, галогена или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; метила; этила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; этила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила и 1,2,3-тригидрокси-2-пропила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-амино-2-гидрокси-проп-2-ила; 1-ацетамидо-2-гидрокси-проп-2-ила и 1-(трет-бутоксикарбонил)амино-2-гидрокси-проп-2-ила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) R¹⁵.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1 или 2) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила; 1-(2-бензилоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В определенных вариантах осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из:

, и .

В определенных вариантах осуществления (например, a2>1) один или несколько R¹ представляют собой .

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹ и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из (метиламино)метила; (2,2-дифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (2,2,2-трифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; 2-((метил)аминометил)-проп-2-ила; 2-((метил)амино)-проп-2-ила; (метил)(циклопропилметил)аминометила; (метил)(2-(диметиламино)эт-1-ил)аминометила; (циклобутил)(метил)аминометила; 1-(циклобутил)амино-эт-1-ила; изопропиламинометила; (циклобутил)аминометила; циклогептиламинометила; тетрагидропираниламинометила; втор-бутиламинометила; этиламинометила; аллиламинометила; (2,2-дифторэт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)(метил)аминометила; 2-фтор-1-диметиламино-эт-1-ила; 1-диметиламино-2,2-дифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-трифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-триметилэт-1-ила и диметиламино(циклопропил)метила (например, один или несколько R¹ представляют собой диметиламинометил или метиламинометил).

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₁-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₂-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В качестве неограничивающих примеров R¹ представляет собой этил или дифторметил.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, представляют собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими оксо и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими C1-C6алкилами. Например, R¹ представляет собой 5-метил-оксазолидин-2-он-5-ил.

В некоторых из каких-либо вышеуказанных вариантов осуществления R¹ один или несколько R² независимо выбраны из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими C₁-C₆алкокси, и галогена.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо (например, C₅- или C₆карбоциклическое кольцо) или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила (например, метила), C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси (например, изопропоксила), OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила (например, азетидинила или оксетанила) и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена (например, фтора), C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹ (например, амино, метиламино или диметиламино), =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₅-C₆карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, метила, изопропоксила, азетидинила, оксетанила, при этом метил, изопропоксил, азетидинил и оксетанил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фтора, амино, метиламино и диметиламино; или

R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе, независимо образуют , , или , каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, метила, изопропоксила, азетидинила, оксетанила, причем метил, изопропоксил, азетидинил и оксетанил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фтора, амино, метиламино и диметиламино; при этом звездочка обозначает точку присоединения к атому углерода; и представляет собой точку присоединения к атому углерода или азота.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют по меньшей мере одно бициклическое спироциклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо, причем карбоциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, метила, изопропоксила, азетидинила, оксетанила, при этом метил, изопропоксил, азетидинил и оксетанил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фтора, амино, метиламино и диметиламино.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют по меньшей мере одно бициклическое спироциклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), где карбоциклическое или гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, метила, изопропоксила, азетидинила, оксетанила, при этом метил, изопропоксил, азетидинил и оксетанил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фтора, амино, метиламино и диметиламино.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² являются различными.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R² являются одинаковыми.

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в пара- или мета-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в пара- или орто-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в орто- или мета-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в пара-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в мета-положении относительно R².

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в орто-положении относительно R².

Группы, представляющие собой R¹ и R², если формула AA соответствует формуле AA-1

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; галогена; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила, галогена или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; метила; этила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; этила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила и фтора. Например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил (например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил; или R¹ представляет собой 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила и фтора. Например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил. Например, R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; галогена; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила, галогена или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; метила; этила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; этила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила и 1,2,3-тригидрокси-2-пропила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-амино-2-гидрокси-проп-2-ила; 1-ацетамидо-2-гидрокси-проп-2-ила и 1-(трет-бутоксикарбонил)амино-2-гидрокси-проп-2-ила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) R¹⁵.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1 или 2) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила; 1-(2-бензилоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В определенных вариантах осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из:

, и .

В определенных вариантах осуществления (например, a2>1) один или несколько R¹ представляют собой .

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹ и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из (метиламино)метила; (2,2-дифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (2,2,2-трифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; 2-((метил)аминометил)-проп-2-ила; 2-((метил)амино)-проп-2-ила; (метил)(циклопропилметил)аминометила; (метил)(2-(диметиламино)эт-1-ил)аминометила; (циклобутил)(метил)аминометила; 1-(циклобутил)амино-эт-1-ила; изопропиламинометила; (циклобутил)аминометила; циклогептиламинометила; тетрагидропираниламинометила; втор-бутиламинометила; этиламинометила; аллиламинометила; (2,2-дифторэт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)(метил)аминометила; 2-фтор-1-диметиламино-эт-1-ила; 1-диметиламино-2,2-дифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-трифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-триметилэт-1-ила и диметиламино(циклопропил)метила (например, один или несколько R¹ представляют собой диметиламинометил или метиламинометил).

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₁-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₂-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В качестве неограничивающих примеров R¹ представляет собой этил или дифторметил.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, представляют собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими оксо и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими C1-C6алкилами. Например, R¹ представляет собой 5-метил-оксазолидин-2-он-5-ил.

В некоторых из каких-либо вышеуказанных вариантов осуществления R¹ один или несколько R² независимо выбраны из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими C₁-C₆алкокси, и галогена.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо (например, C₅- или C₆карбоциклическое кольцо) или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила (например, метила), C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси (например, изопропоксила), OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила (например, азетидинила или оксетанила) и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена (например, фтора), C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹ (например, амино, метиламино или диметиламино), =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₅-C₆карбоциклическое кольцо, необязательно независимо замещенное одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, метила, изопропоксила, азетидинила, оксетанила, при этом метил, изопропоксил, азетидинил и оксетанил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фтора, амино, метиламино и диметиламино; или

R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе, независимо образуют , , или , каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, метила, изопропоксила, азетидинила, оксетанила, причем метил, изопропоксил, азетидинил и оксетанил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фтора, амино, метиламино и диметиламино; при этом звездочка обозначает точку присоединения к атому углерода; и представляет собой точку присоединения к атому углерода или азота.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют по меньшей мере одно бициклическое спироциклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо, причем карбоциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, метила, изопропоксила, азетидинила, оксетанила, при этом метил, изопропоксил, азетидинил и оксетанил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фтора, амино, метиламино и диметиламино.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют по меньшей мере одно бициклическое спироциклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), где карбоциклическое или гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, метила, изопропоксила, азетидинила, оксетанила, при этом метил, изопропоксил, азетидинил и оксетанил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, фтора, амино, метиламино и диметиламино.

Группы, представляющие собой R¹ и R², если формула AA соответствует формуле AA-2

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; галогена; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила, галогена или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; метила; этила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила и фтора. Например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил. Например, R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; этила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила и фтора. Например, R¹, если присутствует, представляет собой 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил (например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил; или R¹ представляет собой 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; галогена; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила, галогена или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; метила; этила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; этила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления R², если присутствует, выбран из группы, состоящей из метила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила и 1,2,3-тригидрокси-2-пропила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-амино-2-гидрокси-проп-2-ила; 1-ацетамидо-2-гидрокси-проп-2-ила и 1-(трет-бутоксикарбонил)амино-2-гидрокси-проп-2-ила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) R¹⁵.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1 или 2) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила; 1-(2-бензилоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В определенных вариантах осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из:

, и .

В определенных вариантах осуществления (например, a2>1) один или несколько R¹ представляют собой .

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹ и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из (метиламино)метила; (2,2-дифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (2,2,2-трифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; 2-((метил)аминометил)-проп-2-ила; 2-((метил)амино)-проп-2-ила; (метил)(циклопропилметил)аминометила; (метил)(2-(диметиламино)эт-1-ил)аминометила; (циклобутил)(метил)аминометила; 1-(циклобутил)амино-эт-1-ила; изопропиламинометила; (циклобутил)аминометила; циклогептиламинометила; тетрагидропираниламинометила; втор-бутиламинометила; этиламинометила; аллиламинометила; (2,2-дифторэт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)(метил)аминометила; 2-фтор-1-диметиламино-эт-1-ила; 1-диметиламино-2,2-дифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-трифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-триметилэт-1-ила и диметиламино(циклопропил)метила (например, один или несколько R¹ представляют собой диметиламинометил или метиламинометил).

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₁-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₂-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В качестве неограничивающих примеров R¹ представляет собой этил или дифторметил.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, представляют собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими оксо и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими C1-C6алкилами. Например, R¹ представляет собой 5-метил-оксазолидин-2-он-5-ил.

В некоторых из каких-либо вышеуказанных вариантов осуществления R¹ один или несколько R² независимо выбраны из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими C₁-C₆алкокси, и галогена.

В некоторых вариантах осуществления одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, если соединение формулы AA представляет собой соединение формулы AA-2, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

Группы, представляющие собой R^1' и R^2', если формула AA соответствует формуле AA-3

В некоторых вариантах осуществления R^1', если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₂-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₂-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; Cl; Br; I; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R^1', если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₂-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R^1', если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; изопропила; этила; 2-гидрокси-2-пропила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; 1-(диметиламино)этила; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹². В некоторых из данных вариантов осуществления R^1' представляет собой 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил. Например, R^1' представляет собой 2-гидрокси-2-пропил. В качестве другого примера R^1' представляют собой 1,2-дигидрокси-2-пропил.

В некоторых вариантах осуществления R^1', если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; 1-(диметиламино)этила; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹². Например, R^1' представляет собой 2-гидрокси-2-пропил.

В некоторых вариантах осуществления R^2', если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₂-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₂-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; Cl; Br; I; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R^2', если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₂-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила, галогена или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R^2', если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; изопропила; этила; 2-гидрокси-2-пропила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; 1-(диметиламино)этила; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹². Например, R^2' представляет собой 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил (например, R^2' представляет собой 2-гидрокси-2-пропил; или R^2' представляет собой 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления R^2', если присутствует, выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; 1-(диметиламино)этила; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹². Например, R^2' представляет собой 2-гидрокси-2-пропил.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R^1', если присутствуют, независимо представляют собой C₂-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R^1' независимо выбраны из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила и 1,2,3-тригидрокси-2-пропила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R^1', если присутствуют, независимо представляют собой C₂-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R^1' независимо выбраны из 1-амино-2-гидрокси-проп-2-ила; 1-ацетамидо-2-гидрокси-проп-2-ила и 1-(трет-бутоксикарбонил)амино-2-гидрокси-проп-2-ила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R^1', если присутствуют, независимо представляют собой C₂-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) R¹⁵.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1 или 2) один или несколько R^1' независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила; 1-(2-бензилоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1) один или несколько R^1' независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В определенных вариантах осуществления (например, a2=1) один или несколько R^1' независимо выбраны из:

, и .

В определенных вариантах осуществления (например, a2>1) один или несколько R^1' представляют собой .

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R^1' независимо представляют собой C₂-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹ и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R^1' независимо выбран из: 1-(диметиламино)этила; 2-((метил)аминометил)-проп-2-ила; 2-((метил)амино)-проп-2-ила; (1-(циклобутил)амино-эт-1-ила; 2-фтор-1-диметиламино-эт-1-ила; 1-диметиламино-2,2-дифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-трифторэт-1-ила и 1-диметиламино-2,2,2-триметилэт-1-ила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R^1' представляют собой C₂-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R^1' представляют собой C₂-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В качестве неограничивающих примеров R^1' представляет собой этил или дифторэтил.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R^1', если присутствуют, представляют собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими оксо и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими C₁-C₆алкилами. Например, R^1' представляет собой 5-метил-оксазолидин-2-он-5-ил.

В некоторых из каких-либо вышеуказанных вариантов осуществления R^1' один или несколько R^2' независимо выбраны из C₂-C₆алкила, C₂-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₂-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими C₁-C₆алкокси, Br, Cl и I.

В некоторых вариантах осуществления одна пара из R^1' и R^2' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R^1' и R^2' являются одинаковыми.

В некоторых вариантах осуществления R^1' и R^2' являются различными.

В некоторых вариантах осуществления R^1' находится в мета-положении относительно R^2'.

В некоторых вариантах осуществления R^1' находится в орто-положении относительно R^2'.

R¹ и R^2'', если формула AA соответствует формуле AA-4

В некоторых вариантах осуществления R¹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; галогена; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R¹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила, галогена или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; метила; этила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В определенных вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из метила; этила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (метиламино)метила; (диметиламино)метила и фтора. В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил (например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил; или R¹ представляет собой 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из метила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила и фтора. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4: R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4: R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R^2'' представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R^2'' представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила и 1,2,3-тригидрокси-2-пропила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-амино-2-гидрокси-проп-2-ила; 1-ацетамидо-2-гидрокси-проп-2-ила и 1-(трет-бутоксикарбонил)амино-2-гидрокси-проп-2-ила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) R¹⁵.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1 или 2) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила; 1-(2-бензилоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В определенных вариантах осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из:

, и .

В определенных вариантах осуществления (например, a2>1) один или несколько R¹ представляют собой .

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹ и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из (метиламино)метила; (2,2-дифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (2,2,2-трифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; 2-((метил)аминометил)-проп-2-ила; 2-((метил)амино)-проп-2-ила; (метил)(циклопропилметил)аминометила; (метил)(2-(диметиламино)эт-1-ил)аминометила; (циклобутил)(метил)аминометила; 1-(циклобутил)амино-эт-1-ила; изопропиламинометила; (циклобутил)аминометила; циклогептиламинометила; тетрагидропираниламинометила; втор-бутиламинометила; этиламинометила; аллиламинометила; (2,2-дифторэт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)(метил)аминометила; 2-фтор-1-диметиламино-эт-1-ила; 1-диметиламино-2,2-дифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-трифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-триметилэт-1-ила и диметиламино(циклопропил)метила (например, один или несколько R¹ представляют собой диметиламинометил или метиламинометил).

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₁-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₂-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В качестве неограничивающих примеров R¹ представляет собой этил или дифторметил.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, представляют собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими оксо и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими C1-C6алкилами. Например, R¹ представляет собой 5-метил-оксазолидин-2-он-5-ил.

В некоторых вариантах осуществления одна пара из R¹ и R^2'' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R^2" являются одинаковыми.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R^2" являются различными.

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в мета-положении относительно R^2".

В некоторых вариантах осуществления R¹ находится в орто-положении относительно R^2".

R¹ и R^2'', если формула AA соответствует формуле AA-5

В некоторых вариантах осуществления R¹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из галогена, оксо, C₁-C₆алкокси или NR⁸R⁹; C₃-C₇циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; 3-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила или NR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкокси или C₁-C₆алкил дополнительно необязательно замещены одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо; C₁-C₆галогеналкила; C₁-C₆алкокси; C₁-C₆галогеналкокси; галогена; CN; CO-C₁-C₆алкила; CO-C₆-C₁₀арила; CO(5-10-членный-гетероарил); CO₂C₁-C₆алкила; CO₂C₃-C₈циклоалкила; OCOC₁-C₆алкила; OCOC₆-C₁₀арила; OCO(5-10-членный-гетероарил); OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил); C₆-C₁₀арила; 5-10-членного гетероарила; NH₂; NHC₁-C₆алкила; N(C₁-C₆алкил)₂; CONR⁸R⁹; SF₅; S(O₂)NR¹¹R¹²; S(O)C₁-C₆алкила и S(O₂)C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления R¹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими из гидроксила, галогена или NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; метила; этила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; метила; дифторметила; изопропила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1-гидрокси-1-циклопропила; 1-гидрокси-1-циклобутила; 1-гидрокси-1-циклопентила; 1-гидрокси-1-циклогексила; морфолинила; 1,3-диоксолан-2-ила; COCH₃; COCH₂CH₃; 2-метокси-2-пропила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; фтора; хлора; фенила; пиридила; пиразолила; S(O₂)CH₃ и S(O₂)NR¹¹R¹².

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из метила; этила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1,2-дигидрокси-2-пропила; (диметиламино)метила; (метиламино)метила и фтора. Например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил (например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил; или R¹ представляет собой 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления R¹ выбран из группы, состоящей из метила; дифторметила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; (диметиламино)метила и фтора. Например, R¹ представляет собой 2-гидрокси-2-пропил. Например, R¹ представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ила; 2-гидрокси-2-пропила; гидроксиметила; 1-гидроксиэтила; 2-гидроксиэтила; 1-гидрокси-2-пропила; 1,2-дигидрокси-2-пропила и 1,2,3-тригидрокси-2-пропила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-амино-2-гидрокси-проп-2-ила; 1-ацетамидо-2-гидрокси-проп-2-ила и 1-(трет-бутоксикарбонил)амино-2-гидрокси-проп-2-ила.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими гидрокси и дополнительно замещенный одним или несколькими (например, одним) R¹⁵.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1 или 2) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила; 1-(2-бензилоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В некоторых из данных вариантов осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из 1-(2-гидроксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила и 1-(2-метоксиэтокси)-2-гидрокси-2-пропила.

В определенных вариантах осуществления (например, a2=1) один или несколько R¹ независимо выбраны из:

, и .

В определенных вариантах осуществления (например, a2>1) один или несколько R¹ представляют собой .

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ независимо представляют собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹ и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена.

В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ независимо выбраны из (метиламино)метила; (2,2-дифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (2,2,2-трифторэт-1-ил)(метил)аминометила; (диметиламино)метила; 1-(диметиламино)этила; 2-((метил)аминометил)-проп-2-ила; 2-((метил)амино)-проп-2-ила; (метил)(циклопропилметил)аминометила; (метил)(2-(диметиламино)эт-1-ил)аминометила; (циклобутил)(метил)аминометила; 1-(циклобутил)амино-эт-1-ила; изопропиламинометила; (циклобутил)аминометила; циклогептиламинометила; тетрагидропираниламинометила; втор-бутиламинометила; этиламинометила; аллиламинометила; (2,2-дифторэт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)аминометила; (2-метокси-эт-1-ил)(метил)аминометила; 2-фтор-1-диметиламино-эт-1-ила; 1-диметиламино-2,2-дифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-трифторэт-1-ила; 1-диметиламино-2,2,2-триметилэт-1-ила и диметиламино(циклопропил)метила (например, один или несколько R¹ представляют собой диметиламинометил или метиламинометил).

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₁-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В некоторых из данных вариантов осуществления один или несколько R¹ представляют собой C₂-C₆алкил, который необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В качестве неограничивающих примеров R¹ представляет собой этил или дифторметил.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько R¹, если присутствуют, представляют собой 3-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими оксо и дополнительно необязательно замещенный одним или несколькими C1-C6алкилами. Например, R¹ представляет собой 5-метил-оксазолидин-2-он-5-ил.

В некоторых из каких-либо вышеуказанных вариантов осуществления R¹ один или несколько R² независимо выбраны из C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими гидрокси, C₁-C₆алкила, необязательно замещенного одним или несколькими C₁-C₆алкокси, и галогена.

В некоторых вариантах осуществления R^2'' представляет собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления R^2'' представляет собой метил.

Переменные o и p

В некоторых вариантах осуществления o=1 или 2.

В некоторых вариантах осуществления o=1.

В некоторых вариантах осуществления o=2.

В некоторых вариантах осуществления p=0, 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления p=0.

В некоторых вариантах осуществления p=1.

В некоторых вариантах осуществления p=2.

В некоторых вариантах осуществления o=1, и p=0.

В некоторых вариантах осуществления o=2, и p=0.

В некоторых вариантах осуществления o=1, и p=1.

В некоторых вариантах осуществления o=1, и p=2.

В некоторых вариантах осуществления o=2, и p=1.

В некоторых вариантах осуществления o=2, и p=2.

В некоторых вариантах осуществления o=2, и p=3.

Кольцо B и варианты замещения в кольце B

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил или его N-оксид (например, 2-пиридил или его N-оксид, 3-пиридил или его N-оксид или 4-пиридил или его N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил-N-оксид (например, 2-пиридил-N-оксид, 3-пиридил-N-оксид или 4-пиридил-N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиримидинил или его N-оксид (например, 4-пиримидинил или его N-оксид или 5-пиримидинил или его N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридазинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиразинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой триазинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, замещенное, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NHC(O) формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , и (например, , и ).

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

Кольцо B, если формула AA соответствует формуле AA-1

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил или его N-оксид (например, 2-пиридил или его N-оксид, 3-пиридил или его N-оксид или 4-пиридил или его N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил-N-оксид (например, 2-пиридил-N-оксид, 3-пиридил-N-оксид или 4-пиридил-N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиримидинил или его N-оксид (например, 4-пиримидинил или его N-оксид или 5-пиримидинил или его N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридазинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиразинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой триазинил.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , и (например, , и ).

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

Кольцо B, если формула AA соответствует формуле AA-2

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил или его N-оксид (например, 2-пиридил или его N-оксид, 3-пиридил или его N-оксид или 4-пиридил или его N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил-N-оксид (например, 2-пиридил-N-оксид, 3-пиридил-N-оксид или 4-пиридил-N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиримидинил или его N-оксид (например, 4-пиримидинил или его N-оксид или 5-пиримидинил или его N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридазинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиразинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой триазинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 необязательно замещенных атомов азота.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой N-замещенный пиридонил (например, N-замещенный пирид-2-он-4-ил).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, замещенное, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NHC(O) формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , и (например, , и ).

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

Кольцо B, если формула AA соответствует формуле AA-3

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил или его N-оксид (например, 2-пиридил или его N-оксид, 3-пиридил или его N-оксид или 4-пиридил или его N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридил-N-оксид (например, 2-пиридил-N-оксид, 3-пиридил-N-оксид или 4-пиридил-N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиримидинил или его N-оксид (например, 4-пиримидинил или его N-оксид или 5-пиримидинил или его N-оксид).

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиридазинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой пиразинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой триазинил.

В некоторых вариантах осуществления B представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, замещенное, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B с группой NHC(O) формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , и (например, , и ).

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , и .

Кольцо B', если формула AA соответствует формуле AA-4

В некоторых вариантах осуществления B' представляет собой 2-пиридил или 3-пиридил или N-оксид одного из них.

В некоторых вариантах осуществления B' представляет собой 2-пиридил.

В некоторых вариантах осуществления B' представляет собой 3-пиридил.

В некоторых вариантах осуществления B' представляет собой 2-пиридил-N-оксид.

В некоторых вариантах осуществления B' представляет собой 3-пиридил-N-оксид.

В некоторых вариантах осуществления B' представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, замещенное, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B' с группой NHC(O) формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B' представляет собой .

Кольцо B''

В некоторых вариантах осуществления B'' представляет собой 4-пиридил.

В некоторых вариантах осуществления B'' представляет собой 4-пиридил-N-оксид.

В некоторых вариантах осуществления B'' представляет собой одно из колец, раскрытых в данном документе ниже, замещенное, как раскрыто в данном документе ниже, где в каждом случае связь, которая показана в виде связи, разорванной волнистой линией , соединяет B'' с группой NHC(O) формулы AA.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B" представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' выбрано из группы, состоящей из:

, , и (например, , , ).

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой: .

В некоторых из данных вариантов осуществления замещенное кольцо B'' представляет собой: .

Группы, представляющие собой R⁶, R^6', R^6'', R⁷ и R^7'

Группы, представляющие собой R⁶ и R⁷

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₂-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₂-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, галогена, C₃-C₇циклоалкила и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила и C₃-C₇циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила. Например, каждый R⁶ представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила.

В некоторых вариантах осуществления одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В определенных вариантах осуществления (если одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₄-C₈карбоциклическое кольцо представляет собой C₅-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или из несколькими оксо, CH₃ или гидрокси. Например, C₅-карбоциклическое кольцо замещено одним CH₃. Например, C₅-карбоциклическое кольцо геминально замещено двумя CH₃.

В определенных вариантах осуществления (если одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₄-C₈карбоциклическое кольцо представляет собой C₇-карбоциклическое кольцо, причем C₇-карбоциклическое кольцо представляет собой бициклический спироцикл, при этом бициклический спироцикл содержит 5-членное кольцо и 3-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила, или

одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

Группы, представляющие собой R^6'' и R⁷, если формула AA соответствует формуле AA-1

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: R^6'' выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где R^6" необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и

где C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R^6", необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6" необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 каждый R^6'' независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 каждый R^6'' независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, галогена, C₃-C₇циклоалкила и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 каждый R^6'' независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила и C₃-C₇циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 каждый R^6'' независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила. Например, каждый R^6'' представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 каждый R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы AA-1 (если одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₄-C₈карбоциклическое кольцо представляет собой C₅-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими из оксо, CH₃ или гидрокси. Например, C₅-карбоциклическое кольцо замещено одним CH₃. Например, C₅-карбоциклическое кольцо геминально замещено двумя CH₃.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы AA-1 (если одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₄-C₈карбоциклическое кольцо представляет собой C₇-карбоциклическое кольцо, причем C₇-карбоциклическое кольцо представляет собой бициклический спироцикл, при этом бициклический спироцикл содержит 5-членное кольцо и 3-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: R^6'' выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где R^6" необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R^6", необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6" необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: R^6'' выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₂-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, I, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где R^6" необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, Cl, Br, I, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R^6", необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6" необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

R⁷ выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₂-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 R^6'' выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где R^6" необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, Cl, Br, I, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R^6", необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6" необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

R⁷ выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R^6'' и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила, или

одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

Группы, представляющие собой R⁶ и R⁷, если формула AA соответствует формуле AA-2

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₂-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, галогена, C₃-C₇циклоалкила и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила и C₃-C₇циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила. Например, каждый R⁶ представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы AA-2 (если одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₄-C₈карбоциклическое кольцо представляет собой C₅-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими из оксо, CH₃ или гидрокси. Например, C₅-карбоциклическое кольцо замещено одним CH₃. Например, C₅-карбоциклическое кольцо геминально замещено двумя CH₃.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы AA-2 (если одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₇-карбоциклическое кольцо представляет собой бициклический спироцикл, при этом бициклический спироцикл содержит 5-членное кольцо и 3-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила, или

одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

Группы, представляющие собой R⁶ и R⁷, если формула AA соответствует формуле AA-3

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₂-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, галогена, C₃-C₇циклоалкила и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила и C₃-C₇циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила. Например, каждый R⁶ представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы AA-3 (если одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₄-C₈карбоциклическое кольцо представляет собой C₅-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими из оксо, CH₃ или гидрокси. Например, C₅-карбоциклическое кольцо замещено одним CH₃. Например, C₅-карбоциклическое кольцо геминально замещено двумя CH₃.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы AA-3 (если одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₄-C₈карбоциклическое кольцо представляет собой C₇-карбоциклическое кольцо, причем C₇-карбоциклическое кольцо представляет собой бициклический спироцикл, при этом бициклический спироцикл содержит 5-членное кольцо и 3-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила, или

одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

Группы, представляющие собой R⁶ и R⁷, если формула AA соответствует формуле AA-4

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₂-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, галогена, C₃-C₇циклоалкила и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4 каждый R⁶ независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4 каждый R⁷, если присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из метила, изопропила, циклопропила, фтора и фенила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила, или

одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

Группы, представляющие собой R^6' и R^7', если формула AA соответствует формуле AA-5

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый из R^6' и R^7' независимо выбран из неразветвленного C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R^6' и R^7' необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкокси, которым замещены R^6' или R^7', необязательно замещен одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6' или R^7' необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил и 5-10-членный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOH, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый из R^6' и R^7' независимо выбран из неразветвленного C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₂-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R^6' и R^7' необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкокси, которым замещены R^6' или R^7', необязательно замещен одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6' или R^7' необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый из R^6' и R^7' независимо выбран из неразветвленного C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R^6' и R^7' необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкокси, которым замещены R^6' или R^7', необязательно замещен одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6' или R^7' необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый R^6' независимо выбран из группы, состоящей из неразветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом неразветвленный C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый R^6' независимо выбран из группы, состоящей из неразветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый R^6' независимо выбран из группы, состоящей из неразветвленного C₁-C₆алкила и C₃-C₇циклоалкила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый R^6' независимо выбран из группы, состоящей из метила, циклопропила, фтора и фенила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый R^7' независимо выбран из группы, состоящей из неразветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, CO-C₁-C₆алкила; CONR⁸R⁹ и 4-6-членного гетероциклоалкила, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый R^7' независимо выбран из группы, состоящей из неразветвленного C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 каждый R^7' независимо выбран из группы, состоящей из метила, циклопропила, фтора и фенила.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы AA-5 (если одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₄-C₈карбоциклическое кольцо представляет собой C₅-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими из оксо, CH₃ или гидрокси. Например, C₅-карбоциклическое кольцо замещено одним CH₃. Например, C₅-карбоциклическое кольцо геминально замещено двумя CH₃.

В определенных вариантах осуществления соединения формулы AA-5 (если одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹) C₄-C₈карбоциклическое кольцо представляет собой C₇-карбоциклическое кольцо, причем C₇-карбоциклическое кольцо представляет собой бициклический спироцикл, при этом бициклический спироцикл содержит 5-членное кольцо и 3-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R^6' и R^7' независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₃-C₇циклоалкила, галогена и C₆-C₁₀арила, или

одна пара из R^6' и R^7' при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

Группа, представляющая собой R³

В некоторых вариантах осуществления R³ выбран из водорода, C₁-C₆алкила и , где C₁-C₂алкиленовая группа необязательно замещена посредством оксо.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления R³ является отличным от водорода.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой циано.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C₁-C₆алкокси.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой C₁-C₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой , при этом C₁-C₂алкиленовая группа необязательно замещена посредством оксо.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -CH₂R¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -C(O)R¹⁴. В некоторых из данных вариантов осуществления R³ представляет собой CHO. В некоторых других из данных вариантов осуществления R³ представляет собой C(O)C₁-C₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -CH₂CH₂R¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -CHR¹⁴CH₃.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -CH₂C(O)R¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой -C(O)CH₂R¹⁴.

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой CO₂C₁-C₆алкил (например, CO₂t-Bu).

Группа, представляющая собой R¹⁴

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой водород, C₁-C₆алкил, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, при этом каждый C₁-C₆алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен 1 или 2 R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой атом водорода или C₁-C₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой атом водорода, 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, где каждый C₁-C₆алкил, арил или гетероарил необязательно независимо замещен посредством 1 или 2 R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой C₁-C₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил, необязательно независимо замещенный 1 или 2 R⁶.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁴ представляет собой моноциклический или бициклический C₆-C₁₀арил, необязательно независимо замещенный 1 или 2 R⁶.

Фрагмент S(=O)(NHR³)=N-

В некоторых вариантах осуществления атом серы во фрагменте S(=O)(NHR³)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (S).

В некоторых вариантах осуществления атом серы во фрагменте S(=O)(NHR³)=N- характеризуется стереохимической конфигурацией (R).

Группа, представляющая собой R¹⁰

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой C₁-C₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой этил.

Группы, представляющие собой R⁸ и R⁹

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ и CONR¹¹R¹²; при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкокси, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₇циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбран из водорода, C₁-C₆алкила, (C=NR¹³)NR¹¹R¹², S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², COR¹³, CO₂R¹³ и CONR¹¹R¹²; при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен с помощью одного или нескольких из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкокси, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₇циклоалкила или 3-7-членного гетероциклоалкила; или R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁸ в каждом случае представляет собой водород, и каждый R⁹ в каждом случае представляет собой C₁-C₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁸ в каждом случае представляет собой водород, и каждый R⁹ в каждом случае представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления каждый R⁸ в каждом случае представляет собой водород, и каждый R⁹ в каждом случае представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R⁸ и R⁹ в каждом случае представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов кислорода в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или несколько атомов азота в дополнение к атому азота, к которому они присоединены.

В некоторых вариантах осуществления R⁸ и R⁹, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 7-членное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления один из R⁸ и R⁹ представляет собой C(O)R¹³; R¹³ представляет собой -(Z¹-Z²)_a1-Z³; и a1 равняется 0.

В некоторых из данных вариантов осуществления другой из R⁸ и R⁹ представляет собой водород.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления NR⁸R⁹ выбран из группы, состоящей из NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых вариантах осуществления один из R⁸ и R⁹ представляет собой C(O)R¹³; R¹³ представляет собой C₁-C₆алкил.

В определенных вариантах осуществления NR⁸R⁹ выбран из группы, состоящей из NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила и NH(C=NR¹³)NR¹¹R¹².

В определенных вариантах осуществления NR⁸R⁹ выбран из группы, состоящей из NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкил, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила и NHCOOC₁-C₆алкила.

Группа, представляющая собой R¹³

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой C₁-C₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой C₆-C₁₀арил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой -(Z¹-Z²)_a1-Z³.

В некоторых из данных вариантов осуществления a1 равняется 0. В определенных вариантах осуществления Z³ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой C₆-C₁₀арил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой фенил.

В некоторых вариантах осуществления R¹³ представляет собой 5-10-членный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления C(O)R¹³ выбран из COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила и CO(5-10-членный-гетероарил).

Группы, представляющие собой R¹¹ и R¹²

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае независимо выбран из водорода и C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае представляет собой водород.

В некоторых вариантах осуществления каждый R¹¹ в каждом случае представляет собой водород, и каждый R¹² в каждом случае представляет собой C₁-C₆алкил.

В некоторых вариантах осуществления каждый R¹¹ в каждом случае представляет собой водород, и каждый R¹² в каждом случае представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления каждый R¹¹ в каждом случае представляет собой водород, и каждый R¹² в каждом случае представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления каждый из R¹¹ и R¹² в каждом случае представляет собой этил.

Группа, представляющая собой R¹⁵

В некоторых вариантах осуществления R¹⁵ представляет собой -(Z⁴-Z⁵)_a2-Z⁶.

В определенных вариантах осуществления a2 равняется 1-5.

В определенных вариантах осуществления группа Z⁴, непосредственно присоединенная к R¹ или R², представляет собой -O-.

В определенных вариантах осуществления каждый Z⁴ независимо представляет собой -O- или -NH-, при условии, что группа Z⁴, непосредственно присоединенная к R¹ или R², представляет собой -O-.

В определенных вариантах осуществления каждый Z⁴ представляет собой -O-.

В определенных вариантах осуществления каждый Z⁵ независимо представляет собой C₂-C₆алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена и гидроксила. В некоторых данных вариантах осуществления каждый Z⁵ независимо представляет собой C₂-C₄- (например, C₂-C₃- (например, C₂- или C₃-)) алкилен.

В определенных вариантах осуществления Z⁶ представляет собой OH.

В определенных вариантах осуществления Z⁶ представляет собой NHC(O)(C₁-C₆алкокси).

В определенных вариантах осуществления Z⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил.

В определенных вариантах осуществления Z⁶ представляет собой C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления R¹⁵: a2=1; и Z⁴ представляет собой O. В некоторых из данных вариантов осуществления Z⁵ представляет собой C₂-C₄- (например, C₂-C₃- (например, C₂- или C₃-)) алкилен. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления Z⁶ выбран из OH, NHC(O)(C1-C6алкокси) и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающих примеров R¹⁵ выбран из , , и .

В определенных вариантах осуществления R¹⁵: a2=1; и каждый Z⁴ представляет собой O. В некоторых из данных вариантов осуществления Z⁵ представляет собой C₂-C₄- (например, C₂-C₃- (например, C₂- или C₃-)) алкилен. В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления Z⁶ выбран из OH, NHC(O)(C1-C6алкокси) и C₁-C₆алкокси. В некоторых других из вышеперечисленных вариантов осуществления: Z⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил (например, R¹⁵ представляет собой ).

В определенных вариантах осуществления R¹⁵: a2 ≥2 (например, a2 равняется 3 или 4); каждый Z⁴ представляет собой O; и каждый Z⁵ представляет собой этилен. В некоторых из данных вариантов осуществления Z⁶ представляет собой OH. В некоторых других вариантах осуществления Z⁶ представляет собой NHC(O)(C₁-C₆алкокси) (например, Boc). В качестве неограничивающего примера R¹⁵ представляет собой

.

Неограничивающие комбинации

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два или более гетероатомов (например, два), каждый из которых независимо выбран из N, O и S (например, N и S); m равняется 1; и n равняется 0 или 1. В некоторых из данных вариантов осуществления кольцо A представляет собой тиазолил (например, тиазол-5-ил) или пиразолил (например, пиразол-3-ил).

В определенных вариантах осуществления (если кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O и S (например, N и S); m равняется 1; и n равняется 0 или 1), R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, NR⁸R⁹ и галогена (например, гидрокси). В некоторых из данных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой галоген (например, F). В некоторых других вариантах осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один атом серы в кольце и необязательно один или несколько атомов азота в кольце; m равняется 1; и n равняется 0 или 1. В некоторых из данных вариантов осуществления кольцо A представляет собой тиофенил или тиазолил (например, тиазолил (например, тиазол-5-ил)).

В определенных вариантах осуществления (если кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один атом серы в кольце; m равняется 1; и n равняется 0 или 1), R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, NR⁸R⁹ и галогена (например, гидрокси). В некоторых из данных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой галоген (например, F). В некоторых других вариантах осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой тиазолил (например, тиазол-5-ил); m равняется 1; и n равняется 0 или 1. В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси (например, 1, 2 или 3 (например, 1 или 2)). Например, R¹ представляет собой или . В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси. В некоторых других вариантах осуществления n равняется 0.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой пиразолил; m равняется 1; и n равняется 0 или 1. В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, 0, 1, 2 или 3 (например, 0, 2 или 3)). В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления R² представляет собой галоген (например, F).

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил (например, 2-тиазолил или 5-тиазолил); m равняется 1; n равняется 0 или 1; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный посредством гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил); и R², если присутствует, представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом (например, метил, гидроксиметил или гидроксиэтил).

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил (например, 3-пиразолил); m равняется 1; n равняется 0; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена (например, фтора).

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил; m равняется 1; n равняется 0 или 1; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный посредством NR⁸R⁹ (например, диметиламино); и R², если присутствует, представляет собой галоген (например, фтор).

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиофенил (например, 2-тиофенил); m равняется 1; n равняется 0; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом или оксо (например, изопропил, 2-гидрокси-2-пропил или 1-пропаноил).

В некоторых вариантах осуществления одной или нескольких формул, описанных в данном документе, замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо. В некоторых из данных вариантов осуществления q равняется 0; и r равняется 1 или 2.

Например, замещенное кольцо B выбрано из:

, , , и

(например, , и ).

В некоторых вариантах осуществления одной или нескольких формул, описанных в данном документе, замещенное кольцо B представляет собой ; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₆-C₁₀арила (например, фенила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); p равняется 0, 1 или 2; q равняется 0, 1 или 2; где каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо. В некоторых из данных вариантов осуществления q равняется 0.

В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , и .

Например, замещенное кольцо B выбрано из:

, , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой ; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₆-C₁₀арила (например, фенила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); p равняется 0, 1 или 2; q равняется 0, 1 или 2; где каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой ; каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой ; каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой тиазолил (например, 2-тиазолил или 5-тиазолил); m равняется 1; n равняется 0 или 1; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный посредством гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил); R², если присутствует, представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом (например, метил, гидроксиметил или гидроксиэтил); замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой пиразолил (например, 3-пиразолил); m равняется 1; n равняется 0; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена (например, фтора); замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления A представляет собой фенил; m равняется 1; n равняется 0 или 1; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный посредством NR⁸R⁹ (например, диметиламино); R², если присутствует, представляет собой галоген (например, фтор); замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A выбрано из группы, состоящей из 5-членного гетероарила, содержащего 2 или более гетероатомов, 5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N,NH и NR¹, и 5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом не связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, причем a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой пиразолил; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, причем a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой имидазолил; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, причем a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой тиофенил; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, причем карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой , где R^x выбран из группы, состоящей из H и C₁-C₆алкила (например, метила); Z¹ выбран из группы, состоящей из O, NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z² выбран из группы, состоящей из NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z³ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, -CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, и -CH₂CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; R²⁰ выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена (например, фтора), оксо, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), необязательно замещенного одним R²¹, C₁-C₆алкокси (например, метокси, этокси или изопропокси), необязательно замещенного одним R²¹, NR⁸R⁹, 3-10-членного гетероциклоалкила (например, азетидинила или пирролидинила), необязательно замещенного одним R²¹, или одна пара из R²⁰ при одном и том же атоме, взятых вместе с атомом, соединяющим их, независимо образует моноциклическое C₃-C₄карбоциклическое кольцо или моноциклическое 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом O, необязательно замещенный посредством OS(O)₂Ph; R²¹ выбран из группы, состоящей из галогена (например, фтора), NR⁸R⁹, C₂-C₆алкинила (например, этинила) и C₁-C₆алкокси (например, метокси); R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), COR¹³ и CO₂R¹³; R¹³ выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила (например, метила или трет-бутила) и C₁-C₆галогеналкила (например, трифторметила).

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой , где Z⁴ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -C(O)- и NH; Z⁵ выбран из группы, состоящей из O, NH, N-CH₃ и -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления замещенное кольцо B представляет собой ; R⁶ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₁-C₆галогеналкила (например, трифторметила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила или циклобутила); или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₅-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими C₁-C₆алкилами (например, метилом); q равняется 0, 1 или 2; каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила); или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 замещенное кольцо B представляет собой ; R⁶ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₁-C₆галогеналкила (например, трифторметила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила или циклобутила); или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₅-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими C₁-C₆алкилами (например, метилом); q равняется 0, 1 или 2; каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила); или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой , где R^x выбран из группы, состоящей из H и C₁-C₆алкила (например, метила); Z¹ выбран из группы, состоящей из O, NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z² выбран из группы, состоящей из NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z³ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, -CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, и -CH₂CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; R²⁰ выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена (например, фтора), оксо, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), необязательно замещенного одним R²¹, C₁-C₆алкокси (например, метокси, этокси или изопропокси), необязательно замещенного одним R²¹, NR⁸R⁹, 3-10-членного гетероциклоалкила (например, азетидинила или пирролидинила), необязательно замещенного одним R²¹, или одна пара из R²⁰ при одном и том же атоме, взятых вместе с атомом, соединяющим их, независимо образует моноциклическое C₃-C₄карбоциклическое кольцо или моноциклическое 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом O, необязательно замещенный посредством OS(O)₂Ph; R²¹ выбран из группы, состоящей из галогена (например, фтора), NR⁸R⁹, C₂-C₆алкинила (например, этинила) и C₁-C₆алкокси (например, метокси); R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), COR¹³ и CO₂R¹³; R¹³ выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила (например, метила или трет-бутила) и C₁-C₆галогеналкила (например, трифторметила), и

замещенное кольцо B представляет собой ; R⁶ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₁-C₆галогеналкила (например, трифторметила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила или циклобутила); или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₅-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими C₁-C₆алкилами (например, метилом); q равняется 0, 1 или 2; каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила); или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ; и

замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , и .

[4A]

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O и S (например, N и S (например, кольцо A представляет собой пиразолил (например, пиразол-3-ил) или тиазолил (например, тиазол-5-ил));

m равняется 1; n равняется 0 или 1;

R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и галогена;

R² представляет собой галоген или C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси;

замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В определенных вариантах осуществления [4A] кольцо A представляет собой тиазолил (например, тиазол-5-ил). В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси (например, 1, 2 или 3 (например, 1 или 2)). Например, R¹ представляет собой или . В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси. В некоторых других вариантах осуществления n равняется 0.

В определенных вариантах осуществления [4A] кольцо A представляет собой пиразолил. В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, 0, 1, 2 или 3 (например, 0, 2 или 3)). В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления R² представляет собой галоген (например, F).

В определенных вариантах осуществления [4A]: q равняется 0; и r равняется 1 или 2.

Например, замещенное кольцо B выбрано из:

, , , и

(например, , и ).

[4B]

В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два или более (например, два) гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O и S (например, N и S (например, кольцо A представляет собой пиразолил (например, пиразол-3-ил) или тиазолил (например, тиазол-5-ил));

m равняется 1; n равняется 0 или 1;

R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и галогена;

R² представляет собой галоген или C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси; и

замещенное кольцо B представляет собой ; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₆-C₁₀арила (например, фенила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); p равняется 0, 1 или 2; q равняется 0, 1 или 2; где каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В определенных вариантах осуществления [4B]: кольцо A представляет собой тиазолил (например, тиазол-5-ил). В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси (например, 1, 2 или 3 (например, 1 или 2)). Например, R¹ представляет собой или . В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси. В некоторых других вариантах осуществления n равняется 0.

В определенных вариантах осуществления [4B]: кольцо A представляет собой пиразолил. В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, 0, 1, 2 или 3 (например, 0, 2 или 3)). В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления R² представляет собой галоген (например, F).

В некоторых из вариантов осуществления [4B]: p равняется 1 или 2.

В некоторых из данных вариантов осуществления p равняется 2.

В некоторых других вариантах осуществления p равняется 1; и R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила).

В определенных вариантах осуществления [4B]: q равняется 0.

В некоторых вариантах осуществления [4B] замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , , , , и .

Например, замещенное кольцо B выбрано из:

, , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-1 кольцо A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два или более гетероатомов (например, два), каждый из которых независимо выбран из N, O и S (например, N и S); m равняется 1; и n равняется 0 или 1. В некоторых из данных вариантов осуществления кольцо A' представляет собой тиазолил (например, тиазол-5-ил) или пиразолил (например, пиразол-3-ил).

В определенных вариантах осуществления (если кольцо A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O и S (например, N и S); m равняется 1; и n равняется 0 или 1), R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, NR⁸R⁹ и галогена (например, гидрокси). В некоторых из данных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой галоген (например, F). В некоторых других вариантах осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-1 кольцо A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один атом серы в кольце и необязательно один или несколько атомов азота в кольце; m равняется 1; и n равняется 0 или 1. В некоторых из данных вариантов осуществления кольцо A' представляет собой тиофенил или тиазолил (например, тиазолил (например, тиазол-5-ил)).

В определенных вариантах осуществления (если кольцо A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий один атом серы в кольце; m равняется 1; и n равняется 0 или 1), R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, NR⁸R⁹ и галогена (например, гидрокси). В некоторых из данных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой галоген (например, F). В некоторых других вариантах осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A' представляет собой тиазолил (например, тиазол-5-ил); m равняется 1; и n равняется 0 или 1. В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси (например, 1, 2 или 3 (например, 1 или 2)). Например, R¹ представляет собой или . В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси. В некоторых других вариантах осуществления n равняется 0.

В некоторых вариантах осуществления кольцо A' представляет собой пиразолил; m равняется 1; и n равняется 0 или 1. В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, 0, 1, 2 или 3 (например, 0, 2 или 3)). В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления R² представляет собой галоген (например, F).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: A' представляет собой тиазолил (например, 2-тиазолил или 5-тиазолил); m равняется 1; n равняется 0 или 1; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный посредством гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил); и R², если присутствует, представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом (например, метил, гидроксиметил или гидроксиэтил).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: A' представляет собой пиразолил (например, 3-пиразолил); m равняется 1; n равняется 0; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена (например, фтора).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: A' представляет собой фенил; m равняется 1; n равняется 0 или 1; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный посредством NR⁸R⁹ (например, диметиламино); и R², если присутствует, представляет собой галоген (например, фтор).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' выбрано из группы, состоящей из 5-членного гетероарила, содержащего 2 или более гетероатомов, 5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N,NH и NR¹, и 5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом не связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, причем a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой пиразолил; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, причем a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой имидазолил; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, причем a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой , где R^x выбран из группы, состоящей из H и C₁-C₆алкила (например, метила); Z¹ выбран из группы, состоящей из O, NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z² выбран из группы, состоящей из NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z³ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, -CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, и -CH₂CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; R²⁰ выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена (например, фтора), оксо, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), необязательно замещенного одним R²¹, C₁-C₆алкокси (например, метокси, этокси или изопропокси), необязательно замещенного одним R²¹, NR⁸R⁹, 3-10-членного гетероциклоалкила (например, азетидинила или пирролидинила), необязательно замещенного одним R²¹, или одна пара из R²⁰ при одном и том же атоме, взятых вместе с атомом, соединяющим их, независимо образует моноциклическое C₃-C₄карбоциклическое кольцо или моноциклическое 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом O, необязательно замещенный посредством OS(O)₂Ph; R²¹ выбран из группы, состоящей из галогена (например, фтора), NR⁸R⁹, C₂-C₆алкинила (например, этинила) и C₁-C₆алкокси (например, метокси); R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), COR¹³ и CO₂R¹³; R¹³ выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила (например, метила или трет-бутила) и C₁-C₆галогеналкила (например, трифторметила).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой , где Z⁴ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -C(O)- и NH; Z⁵ выбран из группы, состоящей из O, NH, N-CH₃ и -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 замещенное кольцо B представляет собой ; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₆-C₁₀арила (например, фенила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); p равняется 0, 1 или 2; q равняется 0, 1 или 2; где каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 замещенное кольцо B представляет собой ; каждый R^6'' независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 замещенное кольцо B представляет собой ; каждый R^6'' независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: A' представляет собой тиазолил (например, 2-тиазолил или 5-тиазолил); m равняется 1; n равняется 0 или 1; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный посредством гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил); R², если присутствует, представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом (например, метил, гидроксиметил или гидроксиэтил); замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: A' представляет собой пиразолил (например, 3-пиразолил); m равняется 1; n равняется 0; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена (например, фтора); замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1: A' представляет собой фенил; m равняется 1; n равняется 0 или 1; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный посредством NR⁸R⁹ (например, диметиламино); и R², если присутствует, представляет собой галоген (например, фтор); замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' выбрано из группы, состоящей из 5-членного гетероарила, содержащего 2 или более гетероатомов, 5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом или гетероатомную группу, выбранные из N,NH и NR¹, и 5-членного гетероарила, содержащего 1 гетероатом, выбранный из O и S, при этом гетероатом не связан с положением в гетероариле, которое связано с фрагментом S(O)(NHR³)=N; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, причем a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой пиразолил; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, причем a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой имидазолил; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, причем a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, где C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой тиофенил; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, причем карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой , где R^x выбран из группы, состоящей из H и C₁-C₆алкила (например, метила); Z¹ выбран из группы, состоящей из O, NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z² выбран из группы, состоящей из NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z³ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, -CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, и -CH₂CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; R²⁰ выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена (например, фтора), оксо, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), необязательно замещенного одним R²¹, C₁-C₆алкокси (например, метокси, этокси или изопропокси), необязательно замещенного одним R²¹, NR⁸R⁹, 3-10-членного гетероциклоалкила (например, азетидинила или пирролидинила), необязательно замещенного одним R²¹, или одна пара из R²⁰ при одном и том же атоме, взятых вместе с атомом, соединяющим их, независимо образует моноциклическое C₃-C₄карбоциклическое кольцо или моноциклическое 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом O, необязательно замещенный посредством OS(O)₂Ph; R²¹ выбран из группы, состоящей из галогена (например, фтора), NR⁸R⁹, C₂-C₆алкинила (например, этинила) и C₁-C₆алкокси (например, метокси); R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), COR¹³ и CO₂R¹³; R¹³ выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила (например, метила или трет-бутила) и C₁-C₆галогеналкила (например, трифторметила).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой , где Z⁴ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, -C(O)- и NH; Z⁵ выбран из группы, состоящей из O, NH, N-CH₃ и -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 замещенное кольцо B представляет собой ; R⁶ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₁-C₆галогеналкила (например, трифторметила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила или циклобутила); или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₅-карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими C₁-C₆алкилами (например, метилом); q равняется 0, 1 или 2; каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила); или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' представляет собой , где R^x выбран из группы, состоящей из H и C₁-C₆алкила (например, метила); Z¹ выбран из группы, состоящей из O, NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z² выбран из группы, состоящей из NH и -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; Z³ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, -CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰, и -CH₂CH₂CH₂-, необязательно замещенного 1-2 R²⁰; R²⁰ выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена (например, фтора), оксо, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), необязательно замещенного одним R²¹, C₁-C₆алкокси (например, метокси, этокси или изопропокси), необязательно замещенного одним R²¹, NR⁸R⁹, 3-10-членного гетероциклоалкила (например, азетидинила или пирролидинила), необязательно замещенного одним R²¹, или одна пара из R²⁰ при одном и том же атоме, взятых вместе с атомом, соединяющим их, независимо образует моноциклическое C₃-C₄карбоциклическое кольцо или моноциклическое 3-4-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 атом O, необязательно замещенный посредством OS(O)₂Ph; R²¹ выбран из группы, состоящей из галогена (например, фтора), NR⁸R⁹, C₂-C₆алкинила (например, этинила) и C₁-C₆алкокси (например, метокси); R⁸ и R⁹ в каждом случае независимо выбраны из водорода, C₁-C₆алкила (например, метила или этила), COR¹³ и CO₂R¹³; R¹³ выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила (например, метила или трет-бутила) и C₁-C₆галогеналкила (например, трифторметила), и

замещенное кольцо B представляет собой ; R⁶ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила); R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила или циклобутила); или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₅-карбоциклическое кольцо необязательно замещенное одним или несколькими C₁-C₆алкилами (например, метилом); q равняется 0, 1 или 2; каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила); или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1 необязательно замещенное кольцо A' выбрано из группы, состоящей из: , , , ,

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и ; и

замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , и .

[4C]

В некоторых вариантах осуществления кольцо A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O и S (например, N и S (например, кольцо A' представляет собой пиразолил (например, пиразол-3-ил) или тиазолил (например, тиазол-5-ил));

m равняется 1; n равняется 0 или 1;

R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и галогена;

R² представляет собой галоген или C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси;

замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В определенных вариантах осуществления [4C] кольцо A' представляет собой тиазолил (например, тиазол-5-ил). В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси (например, 1, 2 или 3 (например, 1 или 2)). Например, R¹ представляет собой или . В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси. В некоторых других вариантах осуществления n равняется 0.

В определенных вариантах осуществления [4C] кольцо A' представляет собой пиразолил. В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, 0, 1, 2 или 3 (например, 0, 2 или 3)). В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления R² представляет собой галоген (например, F).

В определенных вариантах осуществления [4C]: q равняется 0; и r равняется 1 или 2.

Например, замещенное кольцо B выбрано из:

, , , и

(например, , и ).

[4D]

В некоторых вариантах осуществления кольцо A' представляет собой 5-членный гетероарил, содержащий два или более (например, два) гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, O и S (например, N и S (например, кольцо A' представляет собой пиразолил (например, пиразол-3-ил) или тиазолил (например, тиазол-5-ил));

m равняется 1; n равняется 0 или 1;

R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси и галогена;

R² представляет собой галоген или C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси; и

замещенное кольцо B представляет собой ; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₆-C₁₀арила (например, фенила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); p равняется 0, 1 или 2; q равняется 0, 1 или 2; где каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В определенных вариантах осуществления [4D] кольцо A' представляет собой тиазолил (например, тиазол-5-ил). В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆- (например, C₂-C₄-) алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси (например, 1, 2 или 3 (например, 1 или 2)). Например, R¹ представляет собой или . В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления n равняется 1; и R² представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидрокси. В некоторых других вариантах осуществления n равняется 0.

В определенных вариантах осуществления [4D] кольцо A' представляет собой пиразолил. В некоторых из данных вариантов осуществления R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, 0, 1, 2 или 3 (например, 0, 2 или 3)). В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления R² представляет собой галоген (например, F).

В определенных вариантах осуществления [4D]: p равняется 1 или 2.

В некоторых из данных вариантов осуществления p равняется 2.

В некоторых других вариантах осуществления p равняется 1; и R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила).

В определенных вариантах осуществления [4D]: q равняется 0.

В некоторых вариантах осуществления [4D] замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из:

, , , , , , , , , , , , и .

Например, замещенное кольцо B выбрано из:

, , , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2: A'' представляет собой тиофенил (например, 2-тиофенил); m' равняется 1; n' равняется 0; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом или оксо (например, изопропил, 2-гидрокси-2-пропил или 1-пропаноил).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 замещенное кольцо B представляет собой ; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₆-C₁₀арила (например, фенила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); p равняется 0, 1 или 2; q равняется 0, 1 или 2; где каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 замещенное кольцо B представляет собой ; каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2 замещенное кольцо B представляет собой ; каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-2: A'' представляет собой тиофенил (например, 2-тиофенил); m' равняется 1; n' равняется 0; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом или оксо (например, изопропил, 2-гидрокси-2-пропил или 1-пропаноил); замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3: A'' представляет собой тиофенил (например, 2-тиофенил); m'' равняется 1; n'' равняется 1; R^1' представляет собой C₂-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом или оксо (например, 2-гидрокси-2-пропил); и R^2' представляет собой C₂-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом или оксо (например, 2-гидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 замещенное кольцо B представляет собой ; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила, этила или изопропила), C₆-C₁₀арила (например, фенила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); p равняется 0, 1 или 2; q равняется 0, 1 или 2; где каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 замещенное кольцо B представляет собой ; каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 замещенное кольцо B представляет собой ; каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3: A'' представляет собой тиофенил (например, 2-тиофенил); m'' равняется 1; n'' равняется 1; R^1' представляет собой C₂-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом или оксо (например, 2-гидрокси-2-пропил); R^2' представляет собой C₂-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом или оксо (например, 2-гидрокси-2-пропил); замещенное кольцо B представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 необязательно замещенное кольцо A'' представляет собой тиофенил; m равняется 1; n равняется 1; R¹ и R² находятся при смежных атомах и, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, причем карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-3 замещенное кольцо B представляет собой ; R⁶ выбран из C₁-C₆алкила (например, метила); R⁷ выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила или циклобутила); или R⁶ и R⁷, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₅-карбоциклическое кольцо необязательно замещенное одним или несколькими C₁-C₆алкилами (например, метилом); q равняется 0, 1 или 2; каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила); или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A'' выбрано из группы, состоящей из: и ; и

замещенное кольцо B выбрано из группы, состоящей из: , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4: A'' представляет собой тиофенил (например, 2-тиофенил); R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом или оксо (например, метил или 2-гидрокси-2-пропил); и R^2'' представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4 замещенное кольцо B' представляет собой ; каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-4: A'' представляет собой тиофенил (например, 2-тиофенил); R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидроксилом или оксо (например, метил или 2-гидрокси-2-пропил); R^2'' представляет собой метил; замещенное кольцо B' представляет собой ; каждый R⁶ независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, изопропила); каждый R⁷ независимо выбран из галогена (например, фтора); p равняется 0 или 1.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 замещенное кольцо B'' представляет собой ; q равняется 0, 1 или 2; r равняется 0, 1 или 2; где каждый из Y и Z независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или где если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; или где если два Z присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Z, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-5 замещенное кольцо B'' представляет собой ; R^7' выбран из неразветвленного C₁-C₆алкила (например, метила или этила), C₆-C₁₀арила (например, фенила) и C₃-C₁₀циклоалкила (например, циклопропила); p равняется 0, 1 или 2; q равняется 0, 1 или 2; где каждый Y независимо выбран из C₁-C₆алкила (например, метила) и гидрокси; или если два Y присоединены к одному и тому же атому углерода, то два Y, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к атому азота, присоединенному к R¹), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к атому азота, присоединенному к R²), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к атому азота, присоединенному к R²), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов представляет собой атом азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому атому азота, присоединенному к R¹), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к атому азота, присоединенному к R¹), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂; и b) если один из смежных атомов представляет собой атом азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к вышеупомянутому атому азота, присоединенному к R²), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления необязательно замещенное кольцо A представляет собой ; одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 0 до 2 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂ (в дополнение к атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R²), и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA, если кольцо A представляет собой фенил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₃-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, F, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₂-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄- или C₆-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA, если кольцо A представляет собой пиридил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₃-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, F, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₂-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₃-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄- или C₆-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA, если кольцо A представляет собой фенил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₃алкила, C₅-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, F, I, CN,NO₂, COC₂-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₂-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄- или C₆-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

если кольцо A представляет собой пиридил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₂-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-5-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹; и

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₂-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA-1, если кольцо A' представляет собой фенил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₃алкила, C₅-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, F, I, CN,NO₂, COC₂-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₂-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄- или C₆-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

если кольцо A представляет собой пиридил, то каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO-C₆-C₁₀арила, CO(5-10-членный-гетероарил), CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₂-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, NHCOOC₁-C₆алкила, NH-(C=NR¹³)NR¹¹R¹², CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, S(O₂)NR¹¹R¹², S(O)C₁-C₆алкила, C₃-C₇циклоалкила и 3-7-членного гетероциклоалкила,

где C₁-C₆алкил, C₁-C₆галогеналкил, C₃-C₇циклоалкил и 3-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-5-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила;

при этом каждый C₁-C₆алкильный заместитель и каждый C₁-C₆алкокси-заместитель C₃-C₇циклоалкила в R¹ или R² или 3-7-членного гетероциклоалкила в R¹ или R² дополнительно необязательно независимо замещен одним - тремя из гидрокси, галогена, NR⁸R⁹ или оксо;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит от 1 до 3 гетероатомов и/или гетероатомных групп, независимо выбранных из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, и при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси, OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, OS(O₂)C₆-C₁₀арила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹;

R^6'' выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила и C₂-C₆алкенила,

где R^6" необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, Cl, Br, I, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R^6", необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R^6" необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

R⁷ выбран из C₂-C₆алкила, C₂-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, I, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₂-C₆алкинила, C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

при этом 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный-гетероарил) и NHCO(3-7-членный-гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила;

или одна пара из R^6'' и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо или по меньшей мере одно 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома и/или гетероатомные группы, независимо выбранные из O, NH, NR¹³, S, S(O) и S(O)₂, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, гидроксиметила, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, CH₂NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой , или (например, ); и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой , или ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил); и R² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой , , или (например, ); R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил); и R² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой , , или ; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси (например, 2-гидрокси-2-пропил или 1,2-дигидрокси-2-пропил); и R² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹; и R² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой , , или (например, ); R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹; и R² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой , , или ; R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, одним) NR⁸R⁹; и R² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и каждый из R¹ и R² представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой или ; и каждый из R¹ и R² представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой или ; и каждый из R¹ и R² представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси. В некоторых из данных вариантов осуществления R² представляет собой гидроксиметил.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, этил или дифторметил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой , , или (например, ); и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, этил или дифторметил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой или ; и и R¹ представляет собой C₁-C₆алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена (например, этил или дифторметил).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой или (например, ); и R¹ и R², взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо (например, C₅- или C₆-карбоциклическое кольцо) или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное (например, 6-членное или 5-членное) гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 (например, 1-2, например, 1) гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S (например, N или O), при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила (например, метила), C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси (например, метокси, этокси, изопропоксила), OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила (например, азетидинила или оксетанила) и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена (например, фтора), C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹ (например, амино, метиламино или диметиламино), =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой ; и каждый из R¹ и R² представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой или (например, ); и каждый из R¹ и R² представляет собой C₁-C₆алкил, замещенный одним или несколькими (например, 1-2) гидрокси.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA кольцо A представляет собой или (например, ); и R¹ и R², взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют одно моноциклическое или бициклическое C₄-C₁₂карбоциклическое кольцо (например, C₅- или C₆-карбоциклическое кольцо) или одно моноциклическое или бициклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 (например, 1-2, например, 1) гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, при этом карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила (например, метила), C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₁-C₆алкокси (например, метокси, этокси, изопропоксила), OC₃-C₁₀циклоалкила, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, CN, COOC₁-C₆алкила, S(O₂)C₆-C₁₀арила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, C₃-C₁₀циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила (например, азетидинила или оксетанила) и CONR⁸R⁹, при этом C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, S(O₂)C₆-C₁₀арил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, C₃-C₁₀циклоалкил и 3-10-членный гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена (например, фтора), C₁-C₆алкила, C₂-C₆алкенила, C₂-C₆алкинила, C₃-C₁₀циклоалкила, C₁-C₆алкокси, оксо, NR⁸R⁹ (например, амино, метиламино или диметиламино), =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления формулы AA замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B выбрано из ; и R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой ) один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой ; и один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из циано, галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B представляет собой или .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA замещенное кольцо B представляет собой или .

В некоторых из данных вариантов осуществления R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , , , , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ; и R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ) один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ; и один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R⁶ и каждый R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из циано, галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA замещенное кольцо B представляет собой , или .

В некоторых из данных вариантов осуществления одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , или .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой представляет собой , или ); и одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

, и (например, R⁷ представляет собой циано или галоген (например, галоген, такой как F)).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-1 замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления R^6" и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R^6" и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B выбрано из ; и R^6" и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R^6" представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой ) один R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R^6" представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой ; и один R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R^6" и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B представляет собой или .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-1 замещенное кольцо B представляет собой или .

В некоторых из данных вариантов осуществления R^6" и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R^6" и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , , , , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ; и R^6" и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R^6" представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ) один R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R^6" представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ; и один R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R^6" и каждый R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-1 замещенное кольцо B представляет собой , или .

В некоторых из данных вариантов осуществления одна пара из R^6" и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R^6" и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , или .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой , или ; и одна пара из R^6" и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R^6" представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R^6" представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

, и (например, R⁷ представляет собой циано или галоген (например, галоген, такой как F)).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-2 замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B выбрано из ; и R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

, , , , , , , , , , , , , , , , , и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой ) один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой ; и один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из циано, галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B представляет собой или .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-2 замещенное кольцо B представляет собой или .

В некоторых из данных вариантов осуществления R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , , , , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ; и R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ) один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ; и один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R⁶ и каждый R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из циано, галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-2 замещенное кольцо B представляет собой , или .

В некоторых из данных вариантов осуществления одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , или .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой представляет собой , или ); и одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

, и (например, R⁷ представляет собой циано или галоген (например, галоген, такой как F)).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-3 замещенное кольцо B представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B выбрано из ; и R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой ) один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой ; и один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из циано, галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B представляет собой или .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-3 замещенное кольцо B представляет собой или .

В некоторых из данных вариантов осуществления R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , , , , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ; и R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ) один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой или ; и один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R⁶ и каждый R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из циано, галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-3 замещенное кольцо B представляет собой , или .

В некоторых из данных вариантов осуществления одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B представляет собой , или .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B представляет собой представляет собой , или ); и одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B выбрано из:

, и (например, R⁷ представляет собой циано или галоген (например, галоген, такой как F)).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-4 замещенное кольцо B' представляет собой или .

В некоторых из данных вариантов осуществления R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B' представляет собой , , , , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B' представляет собой или ; и R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B' выбрано из:

и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B' представляет собой или ) один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B' представляет собой или ; и один R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R⁶ и каждый R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из циано, галогена, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-4 замещенное кольцо B' представляет собой , или .

В некоторых из данных вариантов осуществления одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B' представляет собой , или .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B' представляет собой представляет собой , или ); и одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R⁶ представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B' выбрано из:

, и (например, R⁷ представляет собой циано или галоген (например, галоген, такой как F)).

В некоторых вариантах осуществления формулы AA-5 замещенное кольцо B'' представляет собой .

В некоторых из данных вариантов осуществления R^6' и R^7' при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹. Например, R^6' и R^7' при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₅-) карбоциклическое кольцо. Например, замещенное кольцо B'' представляет собой , , , или ).

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B'' выбран из ; и R^6' и R^7' при смежных атомах, взятые вместе с атомами, соединяющими их, независимо образуют C₄-C₇- (например, C₄- или C₅-) карбоциклическое кольцо или 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из O, N и S, где карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, C₆-C₁₀арила и CONR⁸R⁹):

оставшийся R^6' представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления оставшийся R^6' представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R^6' представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В качестве неограничивающего примера вышеуказанных вариантов осуществления замещенное кольцо B'' выбрано из:

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , , ,

, , и .

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B'' представляет собой ) один R^6' представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила.

В некоторых из данных вариантов осуществления один R^6' представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси. Например, R^6' представляет собой 5-6-членный гетероарил (например, пиридинил (например, пиридин-4-ил), пиримидинил, пиридазинил, оксазолил или тиазолил), необязательно замещенный заместителем, выбранным из галогена, CN, C₁-C₆алкила и C₁-C₆алкокси.

В определенных вариантах осуществления (если замещенное кольцо B'' представляет собой ; и один R^6' представляет собой C₆-C₁₀арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 4-6-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(4-6-членный-гетероциклоалкил), NHCOC₁-C₆алкила, NHCOC₆-C₁₀арила, NHCO(5-10-членный-гетероарил), NHCO(4-6-членный-гетероциклоалкил) и NHCOC₂-C₆алкинила):

оставшиеся R^6' и R^7' независимо выбраны из группы, состоящей из CN, галогена, неразветвленного C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси и C₃-C₇циклоалкила.

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанных вариантов осуществления B'' представляет собой или .

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы AA представляет собой соединение формулы BB,

где

X¹ выбран из CH, CR¹, CR², N,NH, NR¹, NR² и S;

X² выбран из CH, CR¹, CR², N,NH, NR¹, NR² и S;

X³ выбран из CH, CR¹, CR², N,NH, NR¹, NR² и S;

X⁴ выбран из CH, CR¹, CR², N,NH, NR¹, NR² и S;

является ароматическим и имеет нейтральный заряд;

X¹, X², X³ и X⁴ в совокупности содержат от 0 до 2 R¹ и от 0 до 2 R², при этом сумма R¹ и R² составляет от 0 до 3;

o равняется 1 или 2, и p равняется 1 или 2, при этом сумма o и p составляет 3 или 4; и

и где R¹, R², R⁶ и R⁷ являются такими, как определено ранее в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой CR¹ или CR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой CH.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X² представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X² представляет собой CH.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X² представляет собой CR¹ или CR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X³ представляет собой CR¹ или CR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X³ представляет собой NR¹ или NR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X⁴ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X⁴ представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой CR¹, X² представляет собой CR¹, X³ представляет собой NR², и X⁴ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой CR¹, X² представляет собой CH, X³ представляет собой NR², и X⁴ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой CH, X² представляет собой CR¹, X³ представляет собой NR², и X⁴ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой CR¹, X² представляет собой N, X³ представляет собой CR², и X⁴ представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой CH, X² представляет собой N, X³ представляет собой CR², и X⁴ представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой S, X² представляет собой CR¹, X³ представляет собой CR², и X⁴ представляет собой CR¹.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой S, X² представляет собой CR¹, X³ представляет собой CH, и X⁴ представляет собой CR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой CR¹, X² представляет собой NR², X³ представляет собой N, и X⁴ представляет собой CR¹.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, галогена и C(O)R¹³ (например, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила и галогена),

при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси или R¹⁵ (например, гидроксила);

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно моноциклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом:

a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит 1 атом кислорода; и

b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 1 атома кислорода (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и

где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C₁-C₆алкокси и NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB каждый из R¹ и R² независимо выбран из метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила, фтора и ацетила (например, метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора),

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно моноциклическое 6-членное гетероциклическое кольцо, при этом:

a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит 1 атом кислорода; и

b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 1 атома кислорода (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и

где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, метокси и метиламино.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB каждый из R¹ и R² независимо выбран из метила, этила, изопропила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB каждый из R¹ и R² независимо выбран из этила, 1,2-дигидрокси-2-пропила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: o равняется 1, и p равняется 2.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: o равняется 2, и p равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: o равняется 2, и p равняется 2.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₆-C₁₀арила, CO₂C₁-C₆алкила и C₃-C₁₀циклоалкила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо и C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, CO₂C₁-C₆алкила и C₃-C₁₀циклоалкила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо и C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила, этила, изопропила, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила, фенила, CO₂Et и циклопропила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора и метила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₅-карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо и метила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила, этила, изопропила, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и циклопропила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₅-карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими метилами.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила и трифторметила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₅-карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими метилами.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы AA представляет собой соединение формулы BB-1,

где

каждый из J¹ и J² независимо выбранный из группы, состоящей из -CH₂-, , -CHR-, -C(=O)- и -CR₂-;

каждый R независимо выбран из гидрокси и C₁-C₆алкила;

o равняется 0 или 1, и p равняется 0 или 1, при этом сумма o и p составляет 1 или 2;

X¹ выбран из CH и CR¹; и

X², X³, X⁴, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено ранее в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой CH.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой CR¹.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X² представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X² представляет собой CH.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X² представляет собой CR¹ или CR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X³ представляет собой CR¹ или CR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X³ представляет собой NR¹ или NR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X⁴ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X⁴ представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой CR¹, X² представляет собой CR¹, X³ представляет собой NR², и X⁴ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой CR¹, X² представляет собой CH, X³ представляет собой NR², и X⁴ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой CH, X² представляет собой CR¹, X³ представляет собой NR², и X⁴ представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой CR¹, X² представляет собой N, X³ представляет собой CR², и X⁴ представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой CH, X² представляет собой N, X³ представляет собой CR², и X⁴ представляет собой S.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой S, X² представляет собой CR¹, X³ представляет собой CR², и X⁴ представляет собой CR¹.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB: X¹ представляет собой S, X² представляет собой CR¹, X³ представляет собой CH, и X⁴ представляет собой CR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: X¹ представляет собой CR¹, X² представляет собой NR², X³ представляет собой N, и X⁴ представляет собой CR¹.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1 каждый из R¹ и R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, галогена и C(O)R¹³ (например, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила и галогена), при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила или R¹⁵ (например, гидроксила);

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно моноциклическое 5-12-членное гетероциклическое кольцо, при этом:

a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит 1 атом кислорода; и

b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 1 атома кислорода (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и

где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C₁-C₆алкокси и NR⁸R⁹.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1 каждый из R¹ и R² независимо выбран из метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила, фтора и ацетила (например, метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора),

или одна пара из R¹ и R² при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно моноциклическое 6-членное гетероциклическое кольцо, при этом:

a) если каждый из смежных атомов представляет собой атом углерода, то гетероциклическое кольцо содержит 1 атом кислорода; и

b) если один из смежных атомов или оба из них представляет/представляют собой атом(атомы) азота, то гетероциклическое кольцо содержит от 0 до 1 атома кислорода (в дополнение к вышеупомянутому(вышеупомянутым) атому(атомам) азота, присоединенному(присоединенным) к R¹ и/или R²), и

где гетероциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, метокси и метиламино.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1 каждый из R¹ и R² независимо выбран из метила, этила, изопропила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1 каждый из R¹ и R² независимо выбран из этила, 1,2-дигидрокси-2-пропила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: o равняется 1, и p равняется 0.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: o равняется 0, и p равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: o равняется 1, и p равняется 1.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₆-C₁₀арила, CO₂C₁-C₆алкила и C₃-C₁₀циклоалкила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо и C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, CO₂C₁-C₆алкила и C₃-C₁₀циклоалкила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₆алкила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₄-C₈карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо и C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила, этила, изопропила, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила, фенила, CO₂Et и циклопропила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора и метила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₅-карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо и метила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила, этила, изопропила, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и циклопропила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₅-карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими метилами.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1 каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила и трифторметила;

или по меньшей мере одна пара из R⁶ и R⁷ при смежных атомах, взятых вместе с атомами, соединяющими их, независимо образует по меньшей мере одно C₅-карбоциклическое кольцо, при этом карбоциклическое кольцо необязательно независимо замещено одним или несколькими метилами.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: J¹ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, , -CHR-, -C(=O)- и -CR₂; и J² представляет собой -CH₂-. В любом из данных вариантов осуществления R представляет собой C₁-C₆алкил (например, метил).

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: J¹ выбран из группы, состоящей из -CH₂-и -CR₂-; и J² представляет собой -CH₂-. В любом из данных вариантов осуществления R представляет собой C₁-C₆алкил (например, метил).

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1: R представляет собой C₁-C₆алкил (например, метил).

В определенных вариантах осуществления J¹ представляет собой -CH₂-; и J² представляет собой -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы BB представляет собой соединение формулы BB-1a или формулы BB-1b,

каждый из J¹, J² и J³ независимо выбран из группы, состоящей из -CH₂-, , -CHR-,-CR₂- и C(=O);

каждый R независимо выбран из гидрокси и C₁-C₆алкила;

X¹ выбран из CH и CR¹;

X² выбран из N, CH, CR¹ и CR²;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный гетероарил) и NHCO(3-7-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a: X² представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a: X² представляет собой CH.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a: X² представляет собой CR¹ или CR².

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b: X¹ выбран из CH;

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b: X¹ выбран из CR¹;

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a и/или формулы BB-1b каждый R¹ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, галогена и C(O)R¹³ (например, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила и галогена),

при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила или R¹⁵ (например, гидроксила);

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a и/или формулы BB-1b каждый R¹ независимо выбран из метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила, фтора и ацетила (например, метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора).

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a и/или формулы BB-1b каждый R¹ независимо выбран из метила, этила, изопропила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a и/или формулы BB-1b каждый R¹ независимо выбран из этила, 1,2-дигидрокси-2-пропила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a: R¹, присоединенный к атому углерода, представляет собой галоген; X² представляет собой CH; и R¹, присоединенный к атому азота, представляет собой C₁-C₃алкил. Например, R¹, присоединенный к атому углерода, представляет собой фтор; X² представляет собой CH; и R¹, присоединенный к атому азота, представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b: X¹ представляет собой CH; и R¹ представляет собой C₁-C₃алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидроксилами. Например, X¹ представляет собой CH; и R¹ представляет собой 1,2-дигидрокси-2-пропил.

В некоторых вариантах осуществления какого-либо из вышеуказанных вариантов осуществления 1,2-дигидрокси-2-пропил характеризуется (R)-конфигурацией в 2-положении. В других вариантах осуществления какого-либо из вышеуказанных вариантов осуществления 1,2-дигидрокси-2-пропил характеризуется (S)-конфигурацией в 2-положении.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a и/или формулы BB-1b каждый R² независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, галогена и C(O)R¹³ (например, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила и галогена),

при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила или R¹⁵ (например, гидроксила).

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a и/или формулы BB-1b каждый R² независимо выбран из метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила, фтора и ацетила (например, метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора).

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a и/или формулы BB-1b каждый R² независимо выбран из метила, этила, изопропила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a и/или формулы BB-1b каждый R² независимо выбран из этила, 1,2-дигидрокси-2-пропила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₆-C₁₀арила, CO₂C₁-C₆алкила и C₃-C₁₀циклоалкила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, CO₂C₁-C₆алкила и C₃-C₁₀циклоалкила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₆алкила. В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a, каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила, этила, изопропила, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила, фенила, CO₂Et и циклопропила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора и метила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила, этила, изопропила, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и циклопропила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила и трифторметила. Например, R⁶ представляет собой метил; и R⁷ представляет собой трифторметил.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a: J¹ и J² независимо выбраны из -CH₂-, -CHR- и -CR₂-.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a: J¹ выбран из -CH₂-, -CHR- и -CR₂-; и J² представляет собой -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a: J¹ выбран из -CH₂- и -CR₂-; и J² представляет собой -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b: J¹ и J³ независимо выбраны из группы, состоящей из -CH₂-, , -CHR-, -CR₂- и -C(=O)-. В любом из данных вариантов осуществления R представляет собой C₁-C₆алкил (например, метил).

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b: J¹ и J³ независимо выбраны из группы, состоящей из -CH₂- и -CR₂-.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b один или два из J¹ и J³ являются отличными от CH₂.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b: J¹ представляет собой , -CHR-, -CR₂- или -C(=O)- (например, , -CHR-, -CR₂-); и J³ представляет собой CH₂.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a и/или формулы BB-1b: R представляет собой C₁-C₆алкил (например, метил).

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы BB представляет собой соединение формулы BB-1a.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы BB представляет собой соединение формулы BB-1b.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы BB представляет собой соединение формулы BB-1a-i или формулы BB-1b-i,

где J¹ выбран из группы, состоящей из -CH₂-, , -CHR-, -CR₂- и -C(=O)-;

каждый R независимо выбран из гидрокси и C₁-C₆алкила;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкокси, галогена, CN,NO₂, COC₁-C₆алкила, CO₂C₁-C₆алкила, CO₂C₃-C₈циклоалкила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, NH₂, NHC₁-C₆алкила, N(C₁-C₆алкил)₂, CONR⁸R⁹, SF₅, SC₁-C₆алкила, S(O₂)C₁-C₆алкила, C₃-C₁₀циклоалкила, и 3-10-членного гетероциклоалкила, и C₂-C₆алкенила,

где каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогена, CN, оксо, C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, NR⁸R⁹, =NR¹⁰, COOC₁-C₆алкила, CONR⁸R⁹, 3-7-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀арила, 5-10-членного гетероарила, OCOC₁-C₆алкила, OCOC₆-C₁₀арила, OCO(5-10-членный-гетероарил), OCO(3-7-членный-гетероциклоалкил), C₆-C₁₀арилокси и S(O₂)C₁-C₆алкила; и при этом C₁-C₆алкил или C₁-C₆алкокси, которыми замещен R⁶ или R⁷, необязательно замещены одним или несколькими из гидроксила, C₆-C₁₀арила или NR⁸R⁹, или где R⁶ или R⁷ необязательно сочленен с пяти - семичленным карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, содержащим один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;

где 3-7-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀арил, 5-10-членный гетероарил, NHCOC₆-C₁₀арил, NHCO(5-10-членный гетероарил) и NHCO(3-7-членный гетероциклоалкил) необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила и OC₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i и/или формулы BB-1b-i каждый R¹ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, галогена и C(O)R¹³ (например, C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила и галогена),

при этом C₁-C₆алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила или R¹⁵ (например, гидроксила).

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i и/или формулы BB-1b-i каждый R¹ независимо выбран из метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила, фтора и ацетила (например, метила, этила, изопропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, 2-гидроксиэтила, 1,2,3-тригидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора).

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i и/или формулы BB-1b-i каждый R¹ независимо выбран из метила, этила, изопропила, 1,2-дигидрокси-2-пропила, 2-гидрокси-2-пропила, фторметила, дифторметила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i и/или формулы BB-1b-i каждый R¹ независимо выбран из этила, 1,2-дигидрокси-2-пропила и фтора.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i: R¹, присоединенный к атому углерода, представляет собой галоген; и R¹, присоединенный к атому азота, представляет собой C₁-C₃алкил.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b-i: R¹ представляет собой C₁-C₃алкил, необязательно замещенный одним или несколькими гидроксилами.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, C₆-C₁₀арила, CO₂C₁-C₆алкила и C₃-C₁₀циклоалкила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из C₁-C₆алкила, C₁-C₆галогеналкила, CO₂C₁-C₆алкила и C₃-C₁₀циклоалкила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и C₁-C₆алкила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила, этила, изопропила, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила, фенила, CO₂Et и циклопропила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора и метила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила, этила, изопропила, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и циклопропила,

при этом каждый из R⁶ и R⁷ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из фтора и метила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила, этила, изопропила, трифторметила, дифторметила, 2,2,2-трифторэтила и циклопропила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1a-i каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из метила и трифторметила.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b: J¹ выбран из группы, состоящей из , -CHR- и -CR₂-.

В некоторых вариантах осуществления формулы BB-1b: J¹ выбран из группы, состоящей из -CHR- и -CR₂-.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы BB представляет собой соединение формулы BB-1a-i.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы BB представляет собой соединение формулы BB-1b-i.

Дополнительные признаки вариантов осуществления, представленных в данном документе

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы AA (например, формулы AA-1, формулы AA-2, формулы AA-3, формулы AA-4 или формулы AA-5) R⁶ не представляет собой CN.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, , , , , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, , , , , и .

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, , , , и .

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы AA не представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

, , и .

В некоторых вариантах осуществления соединение согласно любой из формул, представленных в данном документе, не представляет собой соединение,

раскрытое в предварительной заявке на патент США №62/536271, поданной 24 июля 2017 г.; и в предварительной заявке на патент США №62/573894, поданной 18 октября 2017 г., каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления соединение согласно любой из формул, представленных в данном документе, не представляет собой соединение,

раскрытое в EP 0173498, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления соединение согласно любой из формул, представленных в данном документе, не представляет собой соединение,

раскрытое в US 4666506, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления в данном документе представлена комбинация соединения согласно любому из предыдущих вариантов осуществления, предназначенная для применения в лечении или предупреждении состояния, опосредованного TNF-α, у пациента, нуждающемуся в этом, при этом соединение вводится указанному пациенту в терапевтически эффективном количестве. Предпочтительно субъект характеризуется резистентностью к лечению с использованием средства, подавляющего TNFα. Предпочтительно состояние представляет собой заболевание кишечника или нарушение с его стороны.

В одном варианте осуществления в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно любому из предыдущих вариантов осуществления и средство, подавляющее TNFα, раскрытые в данном документе. Причем предпочтительно средство, подавляющее TNFα, представляет собой инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб пэгол, голимумаб или адалимумаб, при этом более предпочтительно средство, подавляющее TNFα, представляет собой адалимумаб.

В одном варианте осуществления в данном документе представлена фармацевтическая комбинация соединения согласно любому из предыдущих вариантов осуществления и средства, подавляющего TNFα, причем предпочтительно средство, подавляющее TNFα, представляет собой инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб пэгол, голимумаб или адалимумаб, при этом более предпочтительно средство, подавляющее TNFα, представляет собой адалимумаб.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к антагонисту NLRP3 для применения в лечении или предупреждении состояния, опосредованного TNF-α, в частности заболевания кишечника или нарушения с его стороны, у пациента, нуждающегося в этом, где антагонист NLRP3 вводится указанному пациенту в терапевтически эффективном количестве.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к антагонисту NLRP3 для применения в лечении или предупреждении состояния, в частности заболевания кишечника или нарушения с его стороны, у пациента, нуждающегося в этом, где антагонист NLRP3 вводится указанному пациенту в терапевтически эффективном количестве.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к антагонисту NLRP3 для применения в лечении, стабилизации или уменьшения тяжести или прогрессирования заболевания кишечника или нарушения с его стороны у пациента, нуждающегося в этом, где антагонист NLRP3 вводится указанному пациенту в терапевтически эффективном количестве.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к антагонисту NLRP3 для применения в замедлении, остановке или уменьшении интенсивности развития заболевания кишечника или нарушения с его стороны у пациента, нуждающегося в этом, где антагонист NLRP3 вводится указанному пациенту в терапевтически эффективном количестве.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к антагонисту NLRP3 для применения согласно вышеперечисленным вариантам осуществления, где антагонист NLRP3 представляет собой антагонист NLRP3, целенаправленно воздействующий на кишечник.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к антагонисту NLRP3 для применения согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где заболевание кишечника представляет собой IBD.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к антагонисту NLRP3 для применения согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где заболевание кишечника представляет собой US или CD.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения состояния, опосредованного TNF-α, в частности, заболевания кишечника или нарушения с его стороны, у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества антагониста NLRP3, целенаправленно воздействующего на кишечник.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения состояния, в частности заболевания кишечника или нарушения с его стороны, у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества антагониста NLRP3, целенаправленно воздействующего на кишечник.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, стабилизации или уменьшения тяжести или прогрессирования заболевания кишечника или нарушения с его стороны у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества антагониста NLRP3, целенаправленно воздействующего на кишечник.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу замедления, остановки или уменьшения интенсивности развития заболевания кишечника или нарушения с его стороны у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества антагониста NLRP3, целенаправленно воздействующего на кишечник.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления, где заболевание кишечника представляет собой IBD.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу согласно любому из вышеуказанных вариантов осуществления x - xx, где заболевание кишечника представляет собой UC или CD.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения состояния, опосредованного TNF-α, в частности, заболевания кишечника или нарушения с его стороны, у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества антагониста NLRP3, целенаправленно воздействующего на кишечник.

Если не указано иное, если раскрытое соединение названо или изображено структурой без указания стереохимии и имеет один или несколько хиральных центров, то подразумевается, что она представляет все возможные стереоизомеры соединения.

Следует понимать, что комбинация переменных в формулах, представленных в данном документе, является такой, что соединения являются устойчивыми.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений из таблицы 1A:

Таблица 1A.

№ соединения Структура № соединения Структура 101 141ba 101a 141bb 101b 142 102 142a 102a 142b 102b 143 103 143a 103aa 143b 103ab 144 103ba 145 103bb 145a 104 145b 104a 146 104b 147 105 147a 105a 147b 105b 148 106 148a 106a 148b 106b 149 107 149a 107a 149b 107b 150 110 150a 111 150b 112 151 113 152 114 153 114a 153a 114b 153b 115 154 116 154a 116a 154b 116b 155 117 155a 117a 155b 117b 156 118 156a 118a 156b 118b 157 119 157a 119a 157b 119b 158 120 158a 120a 158b 120b 159 121 159a 121a 159b 121b 160 122 160a 122a 160b 122b 161 123 161a 124 161b 124a 162 124b 162aa 125 162ab 125a 162ba 125b 162bb
(R, R) 126 163 126a 163a 126b 163b 127 164 127a 164a 127b 164b 128 165 128a 165a 128b 165b 129 166 129aa 167 129ab 167a 129ba 167b 129bb 168 130 168a 130a 168aa 130b 168ab 131 168b 131a 168ba 131aab 168bb 131b 169a 131c 169b 131d 170 131e 171 131f 172 131g 172a 132 172b 132a 173 132b 173a 133 173b 133a 174 133b 174a 134 174b 134aa 175 134ab 175a 134ba 175b 134bb 176 135 177 136 178 136a 179 136b 180 137 180a 137a 180b 137b 181 138 182 139 183 140 183a 140a 183b 140aa 183c 140ab 183d 140b 184a 140ba 184b 140bb 184c 141 184d 141a 201 141aa 201a 141ab 141b 141ba

и их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлено соединение, которое выбрано из следующего:

185b 185 185a

и их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений из таблицы 1B:

Таблица 1B.

301 421 302 422 303 423 304 424 305 425 306 426 307 427 308 428 309 429 311 430 312 431 313 432 314 433 315 434 316 435 317 436 318 437 319 438 320 439 321 440 322 441 323 442 324 443 325 444 326 445 327 446 328 447 329 448 330 449 331 450 332 451 333 452 334 453 335 454 336 455 337 456 338 457 339 458 340 459 341 460 342 461 343 462 344 463 345 464 346 465 347 466 348 467 349 468 350 469 351 470 352 471 353 472 354 473 355 474 356 475 357 476 358 477 359 478 360 479 361 480 362 481 363 482 364 483 365 484 366 485 367 486 368 487 369 488 370 489 371 490 372 491 373 492 374 493 375 494 376 495 377 496 378 497 379 498 380 499 381 500 382 501 383 502 384 503 385 504 386 505 387 506 388 507 389 508 390 509 391 510 392 511 393 512 394 513 395 514 396 515 397 516 398 517 399 518 400 519 401 520 402 521 403 522 404 523 405 524 406 525 407 526 408 527 409 528 410 529 411 530 412 531 413 532 414 533 415 534 416 535 417 536 418 537 419 538 420 539 540

и их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления в данном документе предусмотрено соединение, которое выбрано из группы, состоящей из соединений из таблицы 1C:

Таблица 1C

115a 660 115b 660a 140c 660b 170a 660c 170b 660d 171a 661 171b 661a 171c 661b 171d 662 176a 662a 176b 662b 181a 662c 181b 662d 182a 662e 182b 663 201b 663a 201c 663b 201d 664 201e 664a 201f 664b 304a 665 304b 667 306a 667a 306b 667b 601 668 601a 668a 601b 668b 602 668c 602a 668d 602b 669 603 669a 604 669b 604a 670 604b 670a 605 670b 605a 671 605b 671a 605c 671b 605d 671c 605e 671d 605f 672 605g 673 605h 673a 607 673b 607a 674 607b 674a 608 674b 608a 675 608b 675a 608c 675b 608d 676 609 676a 610 676b 610a 677 610b 678 611 678a 611a 678b 611b 679 612 680 612a 680a 612b 680b 613 681 613a 681a 613b 681b 614 682 614a 682a 614b 682b 615 683 615a 683a 615b 683b 616 684 616a 684a 616b 684b 617 685 617a 685a 617b 685b 618 686 618a 686a 618b 686b 619 687 620 687a 620a 687b 620b 688 621 688a 621a 688b 621b 689 622 689a 622a 689b 622b 690 623 690a 623a 690b 623b 691 624 691a 624a 691b 624b 692 625 692a 625a 692b 625b 693 626 694 626a 694a 626b 694b 627 695 628 695a 628a 695b 628b 696 629 697a 630 697b 630a 698a 630b 698b 631 699a 631a 699b 631b 699c 632 700a 632a 700b 632b 701a 633 701b 633a 702 633b 703 634 704 634a 705a 634b 705b 635 706 636a 707 636b 708 636c 709 637 710 637a 711 637b 712 638 713 638a 716a 638b 716b 639 717 639a 718a 639b 719 640 720a 640a 720b 640b 720c 640c 721a 641 721b 642 721c 642a 722 642b 723a 643 723b 643a 723c 643b 724 644 725a 644a 726 644b 726a 645 726b 645a 727 645b 727a 646a 727b 647 728 647a 728a 647b 728b 648 729 648a 729a 648b 729b 649 730 649a 730a 649b 730b 650 731 650a 731a 650b 731b 651 732a 651a 733 651b 734 652 735 652a 736 652b 737 653 738 653a 739 653b 739a 654 739b 654a 739c 654b 739d 655 740 655a 740a 655b 740b 656 741 656a 741a 656b 741b 656c 742 656d 742a 657 742b 657a 743 657b 743a 658 743b 658a 743c 658b 743d 659 744 659a 744a 659b 744b 744c 744d

и их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, представленных в таблице 1D ниже:

Таблица 1D

№ соед. Структура № соед. Структура 801 821a 801a 821b 801b 822 802 822a 802a 822b 802b 823 802c 823a 802d 823b 803 824 803a 824a 803b 824b 804 825 804a 825a 804b 825b 805 826 805a 826a 805b 826b 806 827 806a 827a 806b 827b 807 828 807a 828a 807b 828b 808 828c 808a 828d 808b 829 809 829a 809a 829b 809b 829c 810 829d 811a 830 811b 830a 811 830b 811a 831 811b 831a 812 831b 812a 832 812b 832a 813 832b 813a 833 813b 833a 814 833b 814a 834 814b 834a 814c 834b 814d 835 815 835a 815a 835b 815d 836 816 836a 816a 836b 816b 837 816c 837a 816d 837b 817 838 817a 838a 817b 838b 817c 839 817d 839a 818 839b 818a 840 818b 840a 819 840b 819a 841 819b 841a 820 841b 820a 842 820b 842a 820c 842b 820d 843 821 843a 843b

и их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, представленных в таблице 1E ниже:

Таблица 1E

№ соед. Структура № соед. Структура 901 967b 901a 968 901b 969 902 969a 902a 969b 902b 970 903 970a 903a 970b 903b 971 904 971a 904a 971b 904b 972 905 973 905a 974 905b 974a 906 974b 907 975 907a 975a 907b 975b 908 976 908a 976a 909 976b 910 977 911 977a 911a 977b 911b 978 912 978a 912a 978b 912b 979 913 979a 914 979b 914a 980 914b 980a 915 980b 915a 981a 915b 981b 916 981c 916a 982a 916b 983 917 983a 917a 983b 917b 984 918 984a 918a 984b 918b 985 919 985a 920 985b 920a 986 920b 987 921 987a 921a 987b 921b 988 922 989 922a 990 922b 991 923 992 923a 992a 923b 993 924 994 924a 994a 924b 995 925 996 926 997 926a 998 926b 998a 927 999 928 999a 929 1000 930 1000a 931 1001 932 1001a 933a 1002 934a 1002a 934b 1003 935a 1003a 935b 1004 935c 1004a 935d 1005 935e 1005a 936a 1006 936b 1006a 936c 1007 937a 1007a 937b 1008 937c 1008a 937d 1009 937e 1009a 937f 1010 938a 1010a 938b 1011 938c 1011a 939a 1012 939b 1013 940a 1013a 940b 1014 941a 1014a 941b 1015 941c 1015a 941d 1016 942a 1016a 942b 1017 942c 1017a 943a 1018 943b 1018a 944a 1019 944b 1019a 945a 1020 945b 1020a 946a 1021 946b 1022 947a 1022a 947b 1023 948a 1024 948b 1025 949a 1025a 950a 1026 951a 1026a 952a 1027 953a 1028 954a 1029 955a 1029a 956a 1030 957a 1031 958a 1032 959a 1033 960a 1034 961a 1034a 962a 1035 963a 1036 964a 1037 965a 1038 966a 1039 967a 1040 1041a 1041

и их фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, представленных в таблице 1F ниже:

Таблица 1F

№ соед. Структура № соед. Структура 1100 1101 1100a 1101a 1100b 1101b 1100c 1101c 1100d 1101d 1101e 1102 1103 1102a 1103a 1102b 1103b 1104 1105 1104a 1105a 1104b 1105b 1106 1107 1106a 1107a 1106b 1107b 1108 1109 1108a 1109a 1108b 1109b 1110 1111 1110a 1110b 1112 1113 1113a 1113b 1114 1115a 1115b 1116a 1116b 1117a 1117b 1118 1119 1004b 833
1007b

В одном варианте осуществления в данном документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая какое-либо соединение, представляющее собой антагонист NLRP3, определенное в данном документе (например, соединение или пример из таблиц 1A, 1E, 1F, B1, B2, B3 и B4; например, любое соединение из примеров 1-794), и средство, подавляющее TNFα, раскрытое в данном документе. Причем предпочтительно средство, подавляющее TNFα, представляет собой инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб пэгол, голимумаб или адалимумаб, при этом более предпочтительно средство, подавляющее TNFα, представляет собой адалимумаб.

В одном варианте осуществления в данном документе представлена фармацевтическая комбинация из какого-либо соединения, представляющего собой антагонист NLRP3, определенного в данном документе (например, соединения или примера из таблиц 1A, 1E, 1F, B1, B2, B3 и B4; например, любого соединения из примеров 1-794), и средства, подавляющего TNFα, причем предпочтительно средство, подавляющее TNFα, представляет собой инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб пэгол, голимумаб или адалимумаб, при этом более предпочтительно средство, подавляющее TNFα, представляет собой адалимумаб.

Средства, подавляющие TNFα

Термин "средство, подавляющее TNFα" относится к средству, которое непосредственно или опосредованно блокирует, подавляет, нарушает, ингибирует, нарушает или уменьшает активность и/или экспрессию TNFα. В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, слитый белок, растворимый рецептор TNFα (растворимый представитель 1A суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR1) или растворимый представитель 1B суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR2)), ингибирующую нуклеиновую кислоту или низкомолекулярный антагонист TNFα. В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота представляет собой рибозим, малую шпилечную РНК, малую интерферирующую РНК, антисмысловую нуклеиновую кислоту или аптамер.

Иллюстративные средства, подавляющие TNFα, которые непосредственно блокируют, подавляют, нарушают, ингибируют или уменьшают активность и/или экспрессию TNFα, могут, например, ингибировать или снижать уровень экспрессии TNFα или рецептора TNFα (TNFR1 или TNFR2) в клетке (например, клетке, полученной от субъекта, клетке млекопитающего) или ингибируют или уменьшают уровень связывания TNFα с его рецептором (TNFR1 и/или TNFR2) и/или. Неограничивающие примеры средств, подавляющих TNFα, которые непосредственно блокируют, подавляют, нарушают, ингибируют или уменьшают активность и/или экспрессию TNFα, включают антитело или его фрагмент, слитый белок, растворимый рецептор TNFα (например, растворимый TNFR1 или растворимый TNFR2), ингибирующие нуклеиновые кислоты (например, любой из примеров ингибирующих нуклеиновых кислот, описанный в данном документе) и низкомолекулярный антагонист TNFα.

Иллюстративные средства, подавляющие TNFα, которые могут опосредованно блокировать, подавлять, нарушать, ингибировать, уменьшать активность и/или экспрессию TNFα, могут, например, ингибировать или снижать уровень нисходящей передачи сигнала от рецептора TNFα (например, TNFR1 или TNFR2) в клетке млекопитающего (например, снижать уровень и/или активность одного или нескольких из следующих сигнальных белков: AP-1, киназы 5 митоген-активируемой белковой киназы киназы (ASK1), ингибитора ядерного фактора каппа В (IKK), митоген-активируемой протеинкиназы 8 (JNK), митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), MEKK 1/4, MEKK 4/7, MEKK 3/6, ядерного фактора каппа-B (NF-κB), киназы 14 митоген-активируемой белковой киназы киназы (NIK), взаимодействующей с рецептором серин/треонин-киназы 1 (RIP), TNFRSF1A, ассоциированного посредством домена смерти (TRADD), и ассоциированного с рецептором TNF фактора 2 (TRAF2) в клетке), и/или снижать уровень экспрессии TNFα-индуцируемых генов в клетке млекопитающего (например, снижать уровень транскрипции генов, регулируемых, например, одним или несколькими транскрипционными факторами, выбранными из группы, состоящей из фактора активации транскрипции 2 (ATF2), c-Jun и NF-κB). Описание нисходящей передачи сигнала от рецептора TNFα представлено в Wajant et al., Cell Death Differentiation 10:45-65, 2003 (включена в данный документ посредством ссылки). Например, такие действующие опосредованно средства, подавляющие TNFα, могут представлять собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, которая целенаправленно воздействует (снижает уровень экспрессии) на компонент цепи передачи сигнала, расположенный после TNFα-индуцируемого гена (например, любого TNFα-индуцируемого гена, известного из уровня техники), рецептор TNFα (например, любой один или несколько из компонентов цепи передачи сигнала, расположенных после рецептора TNFα, описанных в данном документе или известных из уровня техники) или транскрипционный фактор, выбранный из группы, состоящей из NF-κB, c-Jun и ATF2.

В других примерах такие действующие опосредованно средства, подавляющие TNFα, могут представлять собой низкомолекулярный ингибитор белка, кодируемого TNFα-индуцируемым геном (например, любого белка, кодируемого TNFα-индуцируемым геном, известного из уровня техники), низкомолекулярный ингибитор компонента цепи передачи сигнала, расположенного после рецептора TNFα (например, любого из компонентов цепи передачи сигнала, расположенных после рецептора TNFα, описанных в данном документе или известных из уровня техники), и низкомолекулярный ингибитор транскрипционного фактора, выбранного из группы, состоящей из ATF2, c-Jun и NF-κB.

В других вариантах осуществления средства, подавляющие TNFα, которые могут опосредованно блокировать, подавлять, нарушать или уменьшать уровень одного или нескольких компонентов в клетке (например, клетке, полученной от субъекта, клетке млекопитающего), которые вовлечены в путь передачи сигнала, который приводит к транскрипции мРНК TNFα, стабилизации мРНК TNFα и трансляции мРНК TNFα (например, один или несколько компонентов выбраны из группы, состоящей из CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, киназы 1, ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 (IRAK), JNK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, PKR, p38, серин/треониновой киназы AKT 1 (rac), киназы raf (raf), ras, TRAF6, TTP). Например, такие действующие опосредованно средства, подавляющие TNFα, могут представлять собой ингибирующую нуклеиновую кислоту, которая целенаправленно воздействует (снижает уровень экспрессии) на компонент в клетке млекопитающего, который вовлечен в путь передачи сигнала, который приводит к транскрипции мРНК TNFα, стабилизации мРНК TNFα и трансляции мРНК TNFα (например, компонент выбран из группы, состоящей из CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, LBP, MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP). В других примерах действующие опосредованно средства, подавляющие TNFα, представляют собой низкомолекулярный ингибитор компонента в клетке млекопитающего, который вовлечен в путь передачи сигнала, который приводит к транскрипции мРНК TNFα, стабилизации мРНК TNFα и трансляции мРНК TNFα (например, компонент выбран из группы, состоящей из CD14, c-Jun, ERK1/2, IKK, IκB, IRAK, JNK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), MEK1/2, MEK3/6, MEK4/7, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, IRAK, липополисахарид-связывающего белка (LBP), PKR, p38, rac, raf, ras, TRAF6, TTP).

Антитела

В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент (например, Fab или scFv). В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, описанные в данном документе, могут специфически связываться с TNFα. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент, описанные в данном документе, специфически связывается с любым из TNFα, TNFR1 или TNFR2. В некоторых вариантах осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела, описанные в данном документе, могут специфически связываться с рецептором TNFα (TNFR1 или TNFR2).

В некоторых вариантах осуществления антитело может представлять собой гуманизированное антитело, химерное антитело, поливалентное антитело или его фрагмент. В некоторых вариантах осуществления антитело может представлять собой scFv-Fc, VHH-домен, VNAR-домен, (scFv)2, минитело или BiTE.

В некоторых вариантах осуществления антитело может представлять собой CrossMab, Diabody, scDiabody, scDiabody-CH3, Diabody-CH3, DutaMab, DT-IgG, Diabody-Fc, scDiabody-HAS, парное антитело, удерживаемое зарядом, антитело с обменом Fab-фрагментами, SEEDbody, Triomab, LUZ-Y, Fcab, kλ-тело, ортогональный Fab, DVD-IgG, IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)-IgG, IgG (L, H)-Fc, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, Zybody, DVI-IgG, нанотело, нанотело-HSA, DVD-Ig, переориентирующееся антитело с двойной аффинностью (DART), triomab, KiH IgG с общей LC, орто-Fab IgG, IgG "2 в 1", IgG-ScFv, scFv2-Fc, би-нанотело, тандемное антитело, DART-Fc, scFv-HAS-scFv, DAF ("два в одном" или "четыре в одном"), DNL-Fab3, с общей LC, образованной с помощью подхода "выступ во впадину", со сборкой с помощью подхода "выступ во впадину", TandAb, тройное антитело, миниантитело, миниантитело, TriBi-минитело, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFV2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, четырехвалентное HCAb, scDiabody-Fc, тандемное scFv-Fc, интратело, биспецифическое антитело по технологии "dock and lock", ImmTAC, HSAbody, тандемный scFv, IgG-IgG, Cov-X-Body и scFv1-PEG-scFv2.

Неограничивающие примеры антигенсвязывающего фрагмента антитела включают Fv-фрагмент, Fab-фрагмент, F(ab')2-фрагмент и Fab'-фрагмент. Дополнительные примеры антигенсвязывающего фрагмента антитела представляют собой антигенсвязывающий фрагмент антигенсвязывающего фрагмента IgA (например, антигенсвязывающий фрагмент IgA1 или IgA2) (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgA, например человеческого или гуманизированного IgA1 или IgA2); антигенсвязывающий фрагмент IgD (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgD); антигенсвязывающий фрагмент IgE (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgE); IgG (например, антигенсвязывающий фрагмент IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4) (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgG, например человеческого или гуманизированного IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4); или антигенсвязывающий фрагмент IgM (например, антигенсвязывающий фрагмент человеческого или гуманизированного IgM).

Неограничивающие примеры средств, подавляющих TNFα, которые представляют собой антитела, которые специфически связываются с TNFα, описаны в Ben-Horin et al., Autoimmunity Rev. 13(1):24-30, 2014; Bongartz et al., JAMA 295(19):2275-2285, 2006; Butler et al., Eur. Cytokine Network 6(4):225-230, 1994; Cohen et al., Canadian J. Gastroenterol. Hepatol. 15(6):376-384, 2001; Elliott et al., Lancet 1994; 344: 1125-1127, 1994; Feldmann et al., Ann. Rev. Immunol. 19(1):163-196, 2001; Rankin et al., Br. J. Rheumatol. 2:334-342, 1995; Knight et al., Molecular Immunol. 30(16):1443-1453, 1993; Lorenz et al., J. Immunol. 156(4):1646-1653, 1996; Hinshaw et al., Circulatory Shock 30(3):279-292, 1990; Ordas et al., Clin. Pharmacol. Therapeutics 91(4):635-646, 2012; Feldman, Nature Reviews Immunol. 2(5):364-371, 2002; Taylor et al., Nature Reviews Rheumatol. 5(10):578-582, 2009; Garces et al., Annals Rheumatic Dis. 72(12):1947-1955, 2013; Palladino et al., Nature Rev. Drug Discovery 2(9):736-746, 2003; Sandborn et al., Inflammatory Bowel Diseases 5(2):119-133, 1999; Atzeni et al., Autoimmunity Reviews 12(7):703-708, 2013; Maini et al., Immunol. Rev. 144(1):195-223, 1995; Wanner et al., Shock 11(6):391-395, 1999; и в патентах США №№6090382, 6258562 и 6509015).

В определенных вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, может включать или представлять собой голимумаб (Golimumab™), адалимумаб (Humira™), инфликсимаб (Remicade™), CDP571, CDP 870 или цертолизумаб пэгол (Cimzia™). В определенных вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, может представлять собой биоаналог ингибитора TNFα. Примеры биоаналогов ингибитора TNFα, являющихся одобренными и находящихся на финальных фазах исследования, включают без ограничения биоаналоги инфликсимаба, такие как Flixabi™ (SB2) от Samsung Bioepis, Inflectra® (CT-P13) от Celltrion/Pfizer, GS071 от Aprogen, Remsima™, PF-06438179 от Pfizer/Sandoz, NI-071 от Nichi-Iko Pharmaceutical Co., и ABP 710 от Amgen; биоаналоги адалимумаба, такие как Amgevita® (ABP 501) от Amgen и Exemptia™ от Zydus Cadila, BMO-2 или MYL-1401-A от Biocon/Mylan, CHS-1420 от Coherus, FKB327 от Kyowa Kirin и BI 695501 от Boehringer Ingelheim; Solymbic®, SB5 от Samsung Bioepis, GP-2017 от Sandoz, ONS-3010 от Oncobiologics, M923 от Momenta, PF-06410293 от Pfizer; и биоаналоги этанерцепта, такие как Erelzi™ от Sandoz/Novartis, Brenzys™ (SB4) от Samsung Bioepis, GP2015 от Sandoz, TuNEX® от Mycenax, LBEC0101 от LG Life и CHS-0214 от Coherus.

В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в данном документе, средство, подавляющее TNFα, выбрано из группы, состоящей из адалимумаба, цертолизумаба, этанерцепта, голимумаба, инфликсимаба, CDP571 и CDP 870.

В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется константой диссоциации (K_D), составляющей менее 1×10^-5 M (например, менее 0,5×10^-5 M, менее 1×10^-6 M, менее 0,5×10^-6 M, менее 1×10^-7 M, менее 0,5×10^-7 M, менее 1×10^-8 M, менее 0,5×10^-8 M, менее 1×10^-9 M, менее 0,5×10^-9 M, менее 1×10^-10 M, менее 0,5×10^-10 M, менее 1×10^-11 M, менее 0,5×10^-11 M или менее 1×10^-12 M), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется K_D, составляющей от приблизительно 1×10^-12 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M, приблизительно 1×10^-7 M, приблизительно 0,5×10^-7 M, приблизительно 1×10^-8 M, приблизительно 0,5×10^-8 M, приблизительно 1×10^-9 M, приблизительно 0,5×10^-9 M, приблизительно 1×10^-10 M, приблизительно 0,5×10^-10 M, приблизительно 1×10^-11 M или приблизительно 0,5×10^-11 M (включительно); от приблизительно 0,5×10^-11 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M, приблизительно 1×10^-7 M, приблизительно 0,5×10^-7 M, приблизительно 1×10^-8 M, приблизительно 0,5×10^-8 M, приблизительно 1×10^-9 M, приблизительно 0,5×10^-9 M, приблизительно 1×10^-10 M, приблизительно 0,5×10^-10 M или приблизительно 1×10^-11 M (включительно); от приблизительно 1×10^-11 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M, приблизительно 1×10^-7 M, приблизительно 0,5×10^-7 M, приблизительно 1×10^-8 M, приблизительно 0,5×10^-8 M, приблизительно 1×10^-9 M, приблизительно 0,5×10^-9 M, приблизительно 1×10^-10 M или приблизительно 0,5×10^-10 M (включительно); от приблизительно 0,5×10^-10 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M, приблизительно 1×10^-7 M, приблизительно 0,5×10^-7 M, приблизительно 1×10^-8 M, приблизительно 0,5×10^-8 M, приблизительно 1×10^-9 M, приблизительно 0,5×10^-9 M или приблизительно 1×10^-10 M (включительно); от приблизительно 1×10^-10 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M, приблизительно 1×10^-7 M, приблизительно 0,5×10^-7 M, приблизительно 1×10^-8 M, приблизительно 0,5×10^-8 M, приблизительно 1×10^-9 M или приблизительно 0,5×10^-9 M (включительно); от приблизительно 0,5×10^-9 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M, приблизительно 1×10^-7 M, приблизительно 0,5×10^-7 M, приблизительно 1×10^-8 M, приблизительно 0,5×10^-8 M или приблизительно 1×10^-9 M (включительно); от приблизительно 1×10^-9 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M, приблизительно 1×10^-7 M, приблизительно 0,5×10^-7 M, приблизительно 1×10^-8 M или приблизительно 0,5×10^-8 M (включительно); от приблизительно 0,5×10^-8 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M, приблизительно 1×10^-7 M, приблизительно 0,5×10^-7 M или приблизительно 1×10^-8 M (включительно); от приблизительно 1×10^-8 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M, приблизительно 1×10^-7 M или приблизительно 0,5×10^-7 M (включительно); от приблизительно 0,5×10^-7 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M, приблизительно 0,5×10^-6 M или приблизительно 1×10^-7 M (включительно); от приблизительно 1×10^-7 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M, приблизительно 1×10^-6 M или приблизительно 0,5×10^-6 M (включительно); от приблизительно 0,5×10^-6 M до приблизительно 1×10^-5 M, приблизительно 0,5×10^-5 M или приблизительно 1×10^-6 M (включительно); от приблизительно 1×10^-6 M до приблизительно 1×10^-5 M или приблизительно 0,5×10^-5 M (включительно) или от приблизительно 0,5×10^-5 M до приблизительно 1×10^-5 M (включительно), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется K_off, составляющей от приблизительно 1×10^-6 с^-1 до приблизительно 1×10^-3 с^-1, приблизительно 0,5×10^-3 с^-1, приблизительно 1×10^-4 с^-1, приблизительно 0,5×10^-4 с^-1, приблизительно 1×10^-5 с^-1 или приблизительно 0,5×10^-5 с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5×10^-5 с^-1 до приблизительно 1×10^-3 с^-1, приблизительно 0,5×10^-3 с^-1, приблизительно 1×10^-4 с^-1, приблизительно 0,5×10^-4 с^-1 или приблизительно 1×10^-5 с^-1 (включительно); от приблизительно 1×10^-5 с^-1 до приблизительно 1×10^-3 с^-1, приблизительно 0,5×10^-3 с^-1, приблизительно 1×10^-4 с^-1 или приблизительно 0,5×10^-4 с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5×10^-4 с^-1 до приблизительно 1×10^-3 с^-1, приблизительно 0,5×10^-3 с^-1 или приблизительно 1×10^-4 с^-1 (включительно); от приблизительно 1×10^-4 с^-1 до приблизительно 1×10^-3 с^-1 или приблизительно 0,5×10^-3 с^-1 (включительно) или от приблизительно 0,5×10^-5 с^-1 до приблизительно 1×10^-3 с^-1 (включительно), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

В некоторых вариантах осуществления любое из антител или антигенсвязывающих фрагментов, описанных в данном документе, характеризуется K_on, составляющей от приблизительно 1×10² M^-1с^-1 до приблизительно 1×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 1×10⁵ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁵ M^-1с^-1, приблизительно 1×10⁴ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁴ M^-1s^-1, приблизительно 1×10³ M^-1с^-1 или приблизительно 0,5×10³ M^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5×10³ M^-1с^-1 до приблизительно 1×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 1×10⁵ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁵ M^-1с^-1, приблизительно 1×10⁴ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁴ M^-1с^-1 или приблизительно 1×10³ M^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 1×10³ M^-1с^-1 до приблизительно 1×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 1×10⁵ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁵ M^-1с^-1, приблизительно 1×10⁴ M^-1с^-1 или приблизительно 0,5×10⁴ M^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5×10⁴ M^-1с^-1 до приблизительно 1×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 1×10⁵ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁵ M^-1с^-1 или приблизительно 1×10⁴ M^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 1×10⁴ M^-1с^-1 до приблизительно 1×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 1×10⁵ M^-1с^-1 или приблизительно 0,5×10⁵ M^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 0,5×10⁵ M^-1с^-1 до приблизительно 1×10⁶ M^-1с^-1, приблизительно 0,5×10⁶ M^-1с^-1 или приблизительно 1×10⁵ M^-1с^-1 (включительно); от приблизительно 1×10⁵ M^-1с^-1 до приблизительно 1×10⁶ M^-1с^-1 или приблизительно 0,5×10⁶ M^-1с^-1 (включительно) или от приблизительно 0,5×10⁶ M^-1с^-1 до приблизительно 1×10⁶ M^-1с^-1 (включительно), например, при измерении в фосфатно-солевом буферном растворе с применением поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

Слитые белки

В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой слитый белок (например, внеклеточный домен TNFR, слитый с пептидом-партнером, например Fc-участком иммуноглобулина, например IgG человека) (см., например, Deeg et al., Leukemia 16(2):162, 2002; Peppel et al., J. Exp. Med. 174(6):1483-1489, 1991) или растворимый TNFR (например, TNFR1 или TNFR2), который специфически связывается с TNFα. В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, содержит или представляет собой растворимый рецептор TNFα (например, Bjornberg et al., Lymphokine Cytokine Res. 13(3):203-211, 1994; Kozak et al., Am. J. Physiol. Reg. Integrative Comparative Physiol. 269(1):R23-R29, 1995; Tsao et al., Eur Respir J. 14(3):490-495, 1999; Watt et al., J Leukoc Biol. 66(6):1005-1013, 1999; Mohler et al., J. Immunol. 151(3):1548-1561, 1993; Nophar et al., EMBO J. 9(10):3269, 1990; Piguet et al., Eur. Respiratory J. 7(3):515-518, 1994; и Gray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87(19):7380-7384, 1990). В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, содержит или представляет собой этанерцепт (Enbrel™) (см., например, WO 91/03553 и WO 09/406476, включенные в данный документ посредством ссылки). В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляющее собой ингибитор, содержит или представляет собой r-TBP-I (например, Gradstein et al., J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26(2): 111-117, 2001).

Ингибирующие нуклеиновые кислоты

Ингибирующие нуклеиновые кислоты, которые могут снижать экспрессию мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP в клетке млекопитающего, включают молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, т.е. молекулы нуклеиновой кислоты, нуклеотидная последовательность которых является полностью или частично комплементарной всей или части мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP (например, полностью или частично комплементарной всей или части какой-либо из последовательностей, представленных в таблице E).

Таблица E.

Ген человека Номер(а) доступа в GenBank для мРНК Фактор некроза опухоли (TNF, также известный как TNF-альфа) NM_000594 Представитель 1A суперсемейства рецепторов TNF (TNFRSF1A) (также известный как TNFR1) NM_001065
NM_001346091
NM_001346092 Представитель 1B суперсемейства рецепторов TNF (TNFRSF1B) (также известный как TNFR2) NM_001066
XM_011542060
XM_011542063
XM_017002214
XM_017002215
XM_017002211 TNFRSF1A, ассоциированный посредством домена смерти (TRADD) NM_003789
NM_001323552
XM_005256213
XM_017023815 Ассоциированный с рецептором TNF фактор 2 (TRAF2) NM_021138
XM_011518976
XM_011518977
XM_011518974 Протоонкоген JunD, субъединица фактора транскрипции AP-1 (JUND) NM_001286968
NM_005354 Киназа 5 митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAP3K5) (также известная как ASK1) NM_005923
XM_017010875
XM_017010872
XM_017010873
XM_017010877
XM_017010874
XM_017010871
XM_017010870
XM_017010876
XM_011535839 CD14 NM_000591
NM_001040021
NM_001174104
NM_001174105 Митоген-активируемая протеинкиназа 3 (MAPK3) (также известная как ERK1) NM_001040056
NM_001109891
NM_002746 Митоген-активируемая протеинкиназа 1 (MAPK1) (также известная как ERK2) NM_002745
NM_138957 Ингибитор бета-субъединицы киназы каппа-B ядерного фактора (IKBKB) NM_001190720
NM_001242778
NM_001556
XM_005273491
XM_005273496
XM_005273493
XM_005273498
XM_011544518
XM_005273492
XM_005273490
XM_005273494
12XM_017013396
XM_011544521
XM_011544522
XM_005273495
XM_011544517
XM_011544520
XM_011544519 NFKB ингибитор альфа (NFKBIA) NM_020529 Киназа-1, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1 (IRAK1) NM_001025242
NM_001025243
NM_001569
XM_005274668 Митоген-активируемая протеинкиназа 8 (MAPK8) (также известная как JNK) NM_001278547
NM_001278548
NM_001323302
NM_001323320
NM_001323321
NM_001323322
NM_001323323
NM_001323324
NM_001323325
NM_001323326
NM_001323327
NM_001323328
NM_001323329
NM_001323330
NM_001323331
NM_139046
NM_139049
XM_024448079
XM_024448080 Липополисахарид-связывающий белок (LBP) NM_004139 Киназа 1 митоген-активируемой протеинкиназы (MAP2K1) (также известная как MEK1) NM_002755
XM_017022411
XM_011521783
XM_017022412
XM_017022413 Киназа 2 митоген-активируемой протеинкиназы (MAP2K2) (также известная как MEK2) NM_030662
XM_006722799
XM_017026990
XM_017026989
XM_017026991 Киназа 3 митоген-активируемой протеинкиназы (MAP2K3) (также известная как MEK3) NM_001316332
NM_002756
NM_145109
XM_017024859
XM_005256723
XM_017024857
XM_011523959
XM_017024858
XM_011523958 Киназа 6 митоген-активируемой протеинкиназы (MAP2K6) (также известная как MEK6) NM_001330450
NM_002758
XM_005257516
XM_011525027
XM_011525026
XM_006721975 Киназа 1 митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAP3K1) (также известная как MEKK1) NM_005921
XM_017009485
XM_017009484 Киназа 3 митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAP3K3) (также известная как MEKK3) NM_001330431
NM_001363768
NM_002401
NM_203351
XM_005257378 Киназа 4 митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAP3K4) (также известная как MEKK4) NM_001291958
NM_001301072
NM_001363582
NM_005922
NM_006724
XM_017010869 Киназа 6 митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAP3K6) (также известная как MEKK6) NM_001297609
NM_004672
XM_017002771
XM_017002772 Киназа 7 митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAP3K7) (также известная как MEKK7) NM_003188
NM_145331
NM_145332
NM_145333
XM_006715553
XM_017011226 MAPK-активируемая протеинкиназа 2 (MAPKAPK2) (также известная как MK2) NM_004759
NM_032960
XM_005273353
XM_017002810 MYD88, адаптер передачи сигнала врожденного иммунитета (MYD88) NM_001172566
NM_001172567
NM_001172568
NM_001172569
NM_001365876
NM_001365877
NM_002468 Ядерный фактор каппа-В, субъединица 1 (NFKB1) NM_001165412
NM_001319226
NM_003998
XM_024454069
XM_024454067
XM_011532006
XM_024454068 Киназа 14 митоген-активируемой протеинкиназы киназы (MAP3K14) (также известная как NIK) NM_003954
XM_011525441 Митоген-активируемая протеинкиназа 14 (MAPK14) (также известная как p38) NM_001315
NM_139012
NM_139013
NM_139014
XM_011514310
XM_017010300
XM_017010299
XM_017010301
XM_017010304
XM_017010303
XM_017010302
XM_006714998 Фактор инициации трансляции эукариот 2-альфа-киназа 2 (EIF2AK2) (также известный как PKR) NM_001135651
NM_001135652
NM_002759
XM_011532987
XM_017004503 AKT серин/треонин-киназа 1 (AKT1) (также известная как RAC) NM_001014431
NM_001014432
NM_005163 «Цинковые пальцы» и гомеобоксы 2 (ZHX2) (также известные как RAF) NM_001362797
NM_014943
XM_011516932
XM_005250836 Протоонкоген KRAS, ГТФаза (KRAS) NM_001369786
NM_001369787
NM_004985
NM_033360 Протоонкоген NRAS, ГТФаза (NRAS) NM_002524 Взаимодействующая с рецептором серин/треонин-киназа 1 (RIPK1) (также известная как RIP) NM_001317061
NM_001354930
NM_001354931
NM_001354932
NM_001354933
NM_001354934
NM_003804
XM_017011405
XM_006715237
XM_017011403
XM_017011404 Ассоциированный с рецептором TNF фактор 6 (TRAF6) NM_004620
NM_145803
XM_017018220 Белок с "цинковым пальцем" RING ZFP36 (ZFP36) (также известный как TTP) NM_003407

Молекула антисмысловой нуклеиновой кислоты может быть полностью или частично комплементарной всему или части некодирующего участка кодирующей нити нуклеотидной последовательности, кодирующей белок AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP. Некодирующие участки (5'- и 3'-нетранслируемые участки) представляют собой 5'- и 3'-последовательности, которые фланкируют кодирующий участок в гене и не транслируются в аминокислоты.

На основе последовательностей, раскрытых в данном документе, специалист в данной области техники может легко подобрать и синтезировать любую из целого ряда подходящих антисмысловых нуклеиновых кислот для целенаправленного воздействия на нуклеиновую кислоту, кодирующую белок AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, описанный в данном документе. Антисмысловые нуклеиновые кислоты, целенаправленно воздействующие на нуклеиновую кислоту, кодирующую белок AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, можно разрабатывать с применением программного обеспечения, доступного на веб-сайте Integrated DNA Technologies.

Длина антисмысловой нуклеиновой кислоты может составлять, например, приблизительно 5, 10, 15, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 28, 30, 32, 35, 36, 38, 40, 42, 44, 45, 46, 48 или 50 нуклеотидов или больше. Антисмысловой олигонуклеотид можно сконструировать с применением ферментативных реакций лигирования и химического синтеза с применением процедур, известных из уровня техники. Например, антисмысловую нуклеиновую кислоту можно синтезировать химическим путем с применением разнообразным образом модифицированных нуклеотидов или встречающихся в природе нуклеотидов, предназначенных для повышения физической стабильности дуплекса, образующегося между антисмысловой и смысловой нуклеиновыми кислотами, например, тиофосфатных производных нуклеотидов и нуклеотидов, замещенных акридином, или для повышения биологической стабильности молекул.

Примеры модифицированных нуклеотидов, которые можно использовать для получения антисмысловой нуклеиновой кислоты, включают 1-метилгуанин, 1-метилинозин, 2,2-диметилгуанин, 2-метиладенин, 2-метилгуанин, 3-метилцитозин, 2-метилтио-N6-изопентениладенин, урацил-5-оксиуксусную кислоту (v), вибутоксозин, псевдоурацил, квеуозин, 2-тиоцитозин, 5-фторурацил, 5-бромурацил, 5-хлорурацил, 5-йодурацил, гипоксантин, ксантин, 4-ацетилцитозин, 5-(карбоксигидроксилметил)урацил, 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин, 5-карбоксиметиламинометилурацил, дигидроурацил, бета-D-галактозилквеуозин, инозин, N6-изопентениладенин, 5-метилцитозин, N6-аденин, 7-метилгуанин, 5-метиламинометилурацил, 5-метоксиаминометил-2-тиоурацил, бета-D-маннозилквеуозин, 5'-метоксикарбоксиметилурацил, 5-метоксиурацил, 5-метил-2-тиоурацил, 2-тиоурацил, 4-тиоурацил, 5-метилурацил, метиловый эфир урацил-5-оксиуксусной кислоты, урацил-5-оксиуксусную кислоту (v), 5-метил-2-тиоурацил, 3-(3-амино-3-N-2-карбоксипропил)урацил, (acp3)w и 2,6-диаминопурин. В качестве альтернативы, антисмысловую нуклеиновую кислоту можно получать биологическим путем с применением вектора экспрессии, в который нуклеиновая кислота субклонирована в антисмысловой ориентации (т.е., РНК, транскрибируемая со вставленной нуклеиновой кислоты, будет находиться в антисмысловой ориентации в отношении целевой нуклеиновой кислоты, представляющей интерес).

Молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, описанные в данном документе, можно получать in vitro и вводить субъекту, например субъекту-человеку. В качестве альтернативы, их можно получать in situ так, чтобы они гибридизовались или связывались с клеточной мРНК и/или геномной ДНК, кодирующими белок AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, обеспечивая тем самым подавление экспрессии, например путем подавления транскрипции и/или трансляции. Гибридизация может осуществляться с помощью традиционного принципа комплементарности нуклеотидов с образованием устойчивого дуплекса или, например, в случае молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты, которая связывается с ДНК-дуплексами, осуществляться с помощью специфических взаимодействий в большой борозде двойной спирали. Молекулы антисмысловой нуклеиновой кислоты можно доставлять к клетке млекопитающего с применением вектора (например, вектора на основе аденовируса, лентивируса или ретровируса).

Антисмысловая нуклеиновая кислота может представлять собой α-аномерную молекулу нуклеиновой кислоты. Молекула α-аномерной нуклеиновой кислоты образует специфические двухнитевые гибриды с комплементарной РНК, в которой, в отличие от обычных, β-единиц, нити идут параллельно друг другу (Gaultier et al., Nucleic Acids Res 15:6625-6641, 1987). Антисмысловая нуклеиновая кислота может также содержать химерный РНК-ДНК-аналог (Inoue et al., FEBS Lett. 215:327-330, 1987) или 2'-O-метилрибонуклеотид (Inoue et al., Nucleic Acids Res. 15:6131-6148, 1987).

Другим примером ингибирующей нуклеиновой кислоты является рибозим, который характеризуется специфичностью в отношении нуклеиновой кислоты, кодирующей мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, например специфичностью в отношении любой из последовательностей, представленных в таблице E). Рибозимы представляют собой каталитические молекулы РНК с рибонуклеазной активностью, которые способны к расщеплению однонитевой нуклеиновой кислоты, такой как мРНК, к которой они имеют комплементарный участок. Таким образом, рибозимы (например, молотоголовые рибозимы (описаны в Haselhoff and Gerlach, Nature 334:585-591, 1988)) можно применять для каталитического расщепления транскриптов мРНК, обеспечивая тем самым ингибирование трансляции белка, кодируемого с помощью мРНК. мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP можно применять для отбора каталитической РНК, обладающей специфической рибонуклеазной активностью, из общего пула молекул РНК. См., например, Bartel et al., Science 261:1411-1418, 1993.

В качестве альтернативы рибозим, характеризующийся специфичностью в отношении мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, можно разрабатывать на основе нуклеотидной последовательности любой из последовательностей мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, раскрытых в данном документе (например, в таблице E). Например, можно сконструировать производное РНК L-19 IVS тетрахимены, в котором нуклеотидная последовательность активного сайта является комплементарной нуклеотидной последовательности в мРНК AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP, подлежащей расщеплению (см., например, патенты США №№4987071 и 5116742).

Ингибирующая нуклеиновая кислота может также представлять собой молекулу нуклеиновой кислоты, которая образует тройные спиральные структуры. Например, экспрессию полипептида AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP можно подавлять с помощью целенаправленного воздействия на нуклеотидные последовательности, комплементарные регуляторному участку гена, кодирующего полипептид AP-1, ASK1, CD14, c-jun, ERK1/2, IκB, IKK, IRAK, JNK, LBP, MAPK, MEK1/2, MEKK1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, MK2, MyD88, NF-κB, NIK, p38, PKR, rac, ras, raf, RIP, TNFα, TNFR1, TNFR2, TRADD, TRAF2, TRAF6 или TTP (например, промотор и/или энхансер, например последовательность, которая находится на по меньшей мере 1 т.о., 2 т.о., 3 т.о., 4 т.о. или 5 т.о. выше исходного положения инициации транскрипции), с образованием тройных спиральных структур, которые препятствуют транскрипции гена в клетке-мишени. См. в общих чертах Maher, Bioassays 14(12):807-15, 1992; Helene, Anticancer Drug Des. 6(6):569-84, 1991 и Helene, Ann. N.Y. Acad. Sci. 660:27-36, 1992.

В различных вариантах осуществления ингибирующие нуклеиновые кислоты могут быть модифицированы по фрагменту сахара, фрагменту основания или фосфатному остову для улучшения молекулы, например в отношении растворимости, стабильности или гибридизации. Например, фосфатный остов дезоксирибозы в нуклеиновых кислотах может быть модифицирован с получением пептид-нуклеиновых кислот (см., например, Hyrup et al., Bioorganic Medicinal Chem. 4(1):5-23, 1996). Пептид-нуклеиновые кислоты (PNA) представляют собой миметики нуклеиновой кислоты, например миметики ДНК, в которых фосфатный остов дезоксирибозы заменен остовом псевдопептида, и сохраняются только четыре природные нуклеиновые основания. Нейтральный остов PNA обеспечивает возможность специфической гибридизации с РНК и ДНК при условиях низкой ионной силы. Олигомеры PNA можно синтезировать с применением стандартных протоколов твердофазного пептидного синтеза (см., например, Perry-O'Keefe et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:14670-675, 1996). PNA можно применять в качестве средств, функционирующих на основе антисмысловых последовательностей или антигенных свойств, для последовательность-специфического модулирования экспрессии генов с помощью, например, в том числе блокирования транскрипции или трансляции или подавления репликации.

Малые молекулы

В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой малую молекулу. В некоторых вариантах осуществления малая молекула представляет собой ингибитор фактор некроза опухоли-конвертирующего фермента (TACE) (например, Moss et al., Nature Clinical Practice Rheumatology 4: 300-309, 2008). В некоторых вариантах осуществления средство, подавляющее TNFα, представляет собой C87 (Ma et al., J. Biol. Chem. 289(18):12457-66, 2014). В некоторых вариантах осуществления малая молекула представляет собой LMP-420 (например, Haraguchi et al., AIDS Res. Ther. 3:8, 2006). В некоторых вариантах осуществления ингибитор TACE представляет собой TMI-005 и BMS-561392. Дополнительные примеры низкомолекулярных ингибиторов описаны в, например, He et al., Science 310(5750):1022-1025, 2005.

В некоторых примерах средство, подавляющее TNFα, представляет собой малую молекулу, которая ингибирует активность одного из AP-1, ASK1, IKK, JNK, MAPK, MEKK 1/4, MEKK4/7, MEKK 3/6, NIK, TRADD, RIP, NF-κB и TRADD в клетке (например, в клетке, полученной от субъекта, клетке млекопитающего).

В некоторых примерах средство, подавляющее TNFα, представляет собой малую молекулу, которая ингибирует активность одного из CD14, MyD88 (см., например, Olson et al., Scientific Reports 5:14246, 2015), ras (например, Baker et al., Nature 497:577-578, 2013), raf (например, вемурафениб (PLX4032, RG7204), сорафениба тозилат, PLX-4720, дабрафениб (GSK2118436), GDC-0879, RAF265 (CHIR-265), AZ 628, NVP-BHG712, SB590885, ZM 336372, сорафениб, GW5074, TAK-632, CEP-32496, энкорафениб (LGX818), CCT196969, LY3009120, RO5126766 (CH5126766), PLX7904 и MLN2480).

В некоторых примерах средство, подавляющее TNFα, ингибитор TNFα, представляет собой малую молекулу которая ингибирует активность одного из MK2 (PF 3644022 и PHA 767491), JNK (например, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, пептид c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 и TCS JNK6o), c-jun (например, AEG 3482, BI 78D3, CEP 1347, пептид c-JUN, IQ 1S, JIP-1 (153-163), SP600125, SU 3327 и TCS JNK6o), MEK3/6 (например, Akinleye et al., J. Hematol. Oncol. 6:27, 2013), p38 (например, AL 8697, AMG 548, BIRB 796, CMPD-1, дигидрохлорид DBM 1285, EO 1428, JX 401, ML 3403, Org 48762-0, PH 797804, RWJ 67657, SB 202190, SB 203580, SB 239063, SB 706504, SCIO 469, SKF 86002, SX 011, TA 01, TA 02, TAK 715, VX 702 и VX 745), PKR (например, 2-аминопурин или CAS 608512-97-6), TTP (например, CAS 329907-28-0), MEK1/2 (например, Facciorusso et al., Expert Review Gastroentrol. Hepatol. 9:993-1003, 2015), ERK1/2 (например, Mandal et al., Oncogene 35:2547-2561, 2016), NIK (например, Mortier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 20:4515-4520, 2010), IKK (например, Reilly et al., Nature Med. 19:313-321, 2013), IκB (например, Suzuki et al., Expert. Opin. Invest. Drugs 20:395-405, 2011), NF-κB (например, Gupta et al., Biochim. Biophys. Acta 1799(10-12):775-787, 2010), rac (например, патент США №9278956), MEK4/7, IRAK (Chaudhary et al., J. Med. Chem. 58(1):96-110, 2015), LBP (см., например, патент США №5705398) и TRAF6 (например, 3-[(2,5-диметилфенил)амино]-1-фенил-2-пропен-1-он).

В некоторых вариантах осуществления любого из способов, описанных в данном документе, длина ингибирующей нуклеиновой кислоты может составлять от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов (например, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 16 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 14 нуклеотидов, от приблизительно 10 нуклеотидов до приблизительно 12 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 16 нуклеотидов, от приблизительно 12 нуклеотидов до приблизительно 14 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 15 нуклеотидов до приблизительно 16 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 16 нуклеотидов до приблизительно 18 нуклеотидов, от приблизительно 18 нуклеотидов до приблизительно 20 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 24 нуклеотидов, от приблизительно 20 нуклеотидов до приблизительно 22 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 26 нуклеотидов, от приблизительно 24 нуклеотидов до приблизительно 25 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 26 нуклеотидов до приблизительно 28 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 28 нуклеотидов до приблизительно 30 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 38 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 36 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 34 нуклеотидов, от приблизительно 30 нуклеотидов до приблизительно 32 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 32 нуклеотидов до приблизительно 35 нуклеотидов, от приблизительно 35 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 35 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 35 нуклеотидов до приблизительно 40 нуклеотидов, от приблизительно 40 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 40 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов, от приблизительно 42 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов, от приблизительно 42 нуклеотидов до приблизительно 45 нуклеотидов или от приблизительно 45 нуклеотидов до приблизительно 50 нуклеотидов). Специалисту в данной области техники будет понятно, что ингибирующие нуклеиновые кислоты могут содержать по меньшей мере одну модифицированную нуклеиновую кислоту либо на 5'-, либо на 3'-конце ДНК или РНК.

В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота может быть составлена в виде липосомы, мицеллы (например, смешанной мицеллы), наноэмульсии или микроэмульсии, твердой наночастицы или наночастицы (например, наночастицы, содержащей один или несколько синтетических полимеров). Дополнительные иллюстративные структурные признаки ингибирующих нуклеиновых кислот и составов на основе ингибирующих нуклеиновых кислот описаны в US 2016/0090598.

В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота (например, любая ингибирующая нуклеиновая кислота, описанная в данном документе) может предусматривать стерильный солевой раствор (например, фосфатно-солевой буферный раствор (PBS)). В некоторых вариантах осуществления ингибирующая нуклеиновая кислота (например, любая ингибирующая нуклеиновая кислота, описанная в данном документе) может предусматривать молекулу для тканеспецифической доставки (например, тканеспецифическое антитело).

Фармацевтические композиции и введение

Общая информация

В некоторых вариантах осуществления химическое соединение (например, соединение, которое оказывает модулирующее действие (например, антагонистическое) в отношении NLRP3, или его фармацевтически приемлемая соль, и/или гидрат, и/или сoкристалл на его основе, и/или комбинированное лекарственное средство на его основе) вводят в виде фармацевтической композиции, которая содержит химическое соединение, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств, описанных в данном документе.

В некоторых вариантах осуществления химические соединения можно вводить в комбинации с одним или несколькими традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают без ограничения иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственных средств (SEDDS), такие как d-α-токоферолполиэтиленгликоль-1000-сукцинат, поверхностно-активные вещества, применяемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как виды Tween, полоксамеры или другие подобные полимерные матрицы для доставки, белки сыворотки крови, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, Tris, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двузамещенный фосфорнокислый натрий, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена и ланолин. Циклодекстрины, такие как α-, β-, и γ-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3-гидроксипропил-β-циклодекстрины, или другие солюбилизированные производные можно также применять для обеспечения улучшения доставки соединений, описанных в данном документе. Могут быть получены лекарственные формы или композиции, содержащие химическое соединение, описанное в данном документе, в диапазоне от 0,005% до 100%, при этом баланс обеспечивают с помощью нетоксичного вспомогательного вещества. Рассматриваемые композиции могут содержать 0,001-100% химического соединения, представленного в данном документе; в одном варианте осуществления - 0,1-95%, в другом варианте осуществления - 75-85%, в дополнительном варианте осуществления - 20-80%. Конкретные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны специалистам в данной области техники; например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22^nd Edition (Pharmaceutical Press, Лондон, Великобритания. 2012).

В некоторых вариантах осуществления антагонист NLRP3 и/или средство, подавляющее TNFα, раскрытые в данном документе, вводятся в виде фармацевтической композиции, которая содержит антагонист NLRP3 и/или средство, подавляющее TNFα, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и необязательно одно или несколько дополнительных терапевтических средств, описанных в данном документе. Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит антагонист NLRP3 и средство, подавляющее TNFα.

Предпочтительно варианты осуществления вышеупомянутых фармацевтических композиций содержат антагонист NLRP3, раскрытый в данном документе. Более предпочтительно варианты осуществления вышеупомянутой фармацевтической композиции содержат антагонист NLRP3 и средство, подавляющее TNFα, раскрытые в данном документе.

Пути введения и компоненты композиции

В некоторых вариантах осуществления химические соединения, описанные в данном документе, или фармацевтическую композицию на их основе можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом, с помощью любого приемлемого пути введения. Приемлемые пути введения включают без ограничения трансбуккальный, кожный, эндоцервикальный, внутрипазушный, внутритрахеальный, энтеральный, эпидуральный, интерстициальный, внутрибрюшной, внутриартериальный, внутрибронхиальный, интрабурсальный, интрацеребральный, интрацистернальный, интракоронарный, внутрикожный, внутрипротоковый, интрадуоденальный, интрадуральный, внутриэпидермальный, внутрипищеводный, внутрижелудочный, интрагингивальный, интраилеальный, внутрилимфатический, интрамедуллярный, интраменингеальный, внутримышечный, интраовариальный, внутрибрюшинный, интрапростатический, внутрилегочный, внутрисинусный, интраспинальный, внутрисуставный, интратестикулярный, интратекальный, интратубулярный, внутриопухолевый, внутриматочный, внутрисосудистый, внутривенный, назальный, назогастральный, пероральный, парентеральный, чрескожный, перидуральный, ректальный, респираторный (ингаляция), подкожный, подъязычный, подслизистый, местный, трансдермальный, чреcслизистый, транстрахеальный, мочеточниковый, уретральный и вагинальный. В определенных вариантах осуществления предпочтительным путем введения является парентеральный (например, внутриопухолевый).

Композиции могут быть составлены для парентерального введения, например составлены для инъекции внутривенным, внутримышечным, подкожным или даже внутрибрюшинным путями. Как правило, такие композиции могут быть получены в виде инъекционных препаратов, находящихся либо в виде жидких растворов, либо суспензий; также могут быть получены твердые формы, подходящие для применения для получения растворов или суспензий при добавлении жидкости до осуществления инъекции; и препараты можно также переводить в состояние эмульсии. Получение таких составов будет известно специалистам в данной области техники в свете настоящего раскрытия.

Фармацевтические формы, подходящие для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии; составы, содержащие кунжутное масло, арахисовое масло или водный раствор пропиленгликоля; и стерильные порошки для получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее можно было легко инъецировать. Она также должна быть стабильной при условиях изготовления и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.

Носитель также может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрывающего средства, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может обеспечиваться с помощью различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тиомерсала и т.п. Во многих случаях предпочтительным будет включение в композицию изотонических средств, например, сахаров или хлорида натрия. Длительное всасывание инъекционных композиций можно обеспечить посредством применения в композициях средств, замедляющих всасывание, например моностеарата алюминия и желатина.

Стерильные инъекционные растворы получают посредством включения активных соединений в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрацией. Как правило, дисперсии получают путем включения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную среду-носитель, которая содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются методики вакуумной сушки и лиофилизации, при которых на выходе получают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный необходимый ингредиент из их раствора, ранее подвергнутого стерилизующей фильтрации.

Внутриопухолевые инъекции рассматриваются, например, в Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 2006, 10, 788-795.

В определенных вариантах осуществления химические соединения, описанные в данном документе, или фармацевтическая композиция на их основе являются подходящими для локального местного введения в пищеварительный тракт или ЖКТ, например, ректального введения. Композиции для ректального введения включают без ограничения клизмы, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, желеобразные суппозитории и клизмы (например, удерживающие клизмы).

Фармакологически приемлемые вспомогательные вещества, применяемые в композициях для ректального введения в виде геля, крема, клизмы или ректального суппозитория, включают без ограничения любые один или несколько из глицеридов кокосового масла, синтетических полимеров, таких как поливинилпирролидон, PEG (как например мази на основе PEG), глицерина, глицинозированного желатина, гидрогенизированных растительных масел, полоксамеров, смесей полиэтиленгликолей с разными молекулярными массами и сложных эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля, вазелина, безводного ланолина, жира печени акулы, сахарината натрия, ментола, масла сладкого миндаля, сорбита, бензоата натрия, anoxid SBN, эфирного масла ванили, аэрозоля, парабенов в феноксиэтаноле, натрия метил-п-оксибензоата, натрия пропил-п-оксибензоата, диэтиламина, карбомеров, карбопола, метилоксибензоата, макрогола цетостеарилового эфира, кокоилкаприлокапрата, изопропилового спирта, пропиленгликоля, жидкого парафина, ксантановой камеди, карбокси-метабисульфита, натрия эдетата, натрия бензоата, метабисульфита калия, экстракт семян грейпфрута, метилсульфонилметана (MSM), молочной кислоты, глицина, витаминов, таких как витамин A и E, и ацетата калия.

В определенных вариантах осуществления суппозитории могут быть получены путем смешивания химических соединений, описанных в данном документе, с подходящими вспомогательными веществами или носителями, не вызывающими раздражения, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и, следовательно, плавятся в прямой кишке и высвобождают активное соединение. В других вариантах осуществления композиции для ректального введения находятся в форме клизмы.

В других вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, или фармацевтическая композиция на их основе являются подходящими для локальной доставки в пищеварительный тракт или ЖКТ путем перорального введения (например, твердые или жидкие лекарственные формы).

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах химическое соединение смешано с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как цитрат натрия или дикальция фосфат, и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как виды крахмала, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажняющими средствами, такими как глицерин, d) разрыхлитеямии, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также содержать буферные средства. Твердые композиции подобного типа могут также применяться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах для заполнения мягкими и твердыми веществами с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

В одном варианте осуществления композиции будут принимать вид стандартной лекарственной формы, такой как пилюля или таблетка, и, таким образом, композиция может содержать наряду с химическим соединением, представленным в данном документе, разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальция фосфат или т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или т.п.; и связующее вещество, такое как крахмал, аравийская камедь, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы или т.п. В случае другой твердой лекарственной формы порошок, сфера, раствор или суспензия (например, в пропиленкарбонате, растительных маслах, видах PEG, полоксамере 124 или триглицеридах) инкапсулированы в капсулу (капсулу на основе желатина или целлюлозы). Также рассматриваются стандартные лекарственные формы, в которых одно или несколько химических соединений, представленных в данном документе, или дополнительных активных средств физически разделены; например, капсулы с гранулами (или таблетки в капсуле) каждого лекарственного средства; двухслойные таблетки; желатиновые капсулы с двумя компартментами и т.д. Также рассматриваются лекарственные формы для перорального применения, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, или с отсроченным высвобождением.

Другие физиологически приемлемые соединения включают смачивающие средства, эмульгирующие средства, диспергирующие средства или консерванты, которые особенно применимы для предотвращения роста или действия микроорганизмов. Различные консерванты широко известны и включают, например, фенол и аскорбиновую кислоту.

В определенных вариантах осуществления вспомогательные вещества являются стерильными и в целом не содержат нежелательных веществ. Такие композиции можно стерилизовать с помощью традиционных, хорошо известных методик стерилизации. В случае различных вспомогательных веществ лекарственной формы для перорального приема, такой как таблетки и капсулы, стерильность не требуется. Обычно достаточно стандарта USP/NF.

В определенных вариантах осуществления твердые лекарственные формы для перорального применения могут дополнительно включать один или несколько компонентов, которые за счет химических и/или структурных свойств создают для композиции благоприятные условия в отношении доставки химического соединения в желудок или нижние отделы ЖКТ; например, восходящий отдел толстой кишки, и/или поперечную ободочную кишку, и/или дистальные отделы толстой кишки, и/или тонкую кишку. Иллюстративные методики составления описаны в, например, Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Примеры включают методики направленной доставки в верхние отделы ЖКТ, например, "пилюли-гармошки" (Intec Pharma), плавающие капсулы и материалы, способные прилипать к слизистым оболочкам.

Другие примеры включают методики направленной доставки в нижние отделы ЖКТ. Для направленной доставки в различные участки кишечника доступно несколько видов покрытия и вспомогательных веществ, восприимчивых к условиям кишечника/pH. Такие материалы как правило представляют собой полимеры, которые предназначены для растворения или разрушения при конкретных диапазонах значений pH, выбранных исходя из участка ЖКТ, в котором требуется высвобождение лекарственного средства. Такие материалы также функционируют для обеспечения защиты кислото-неустойчивых лекарственных средств от желудочного сока или ограничения воздействия в случаях, где активный ингредиент может оказывать раздражающее действие на верхние отделы ЖКТ (например, модификации гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, Coateric (поливинилацетат фталат), ацетилцеллюлоза фталат, гидроксипропилметилацетилцеллюлоза сукцинат, модификации Eudragit (сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата) и Marcoat). Другие методики включают лекарственные формы, которые реагируют на локальную флору в ЖКТ, регулируемую давлением капсулу для доставки в толстую кишку и Pulsincap.

Композиции для введения в глаз могут содержать без ограничения один или несколько из любых следующих элементов: загустители (например, карбоксиметилцеллюлоза, глицерин, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль); стабилизаторы (например, плюроник (триблок-сополимеры), циклодекстрины); консерванты (например, хлорид бензалкония, ETDA, SofZia (борная кислота, пропиленгликоль, сорбит и хлорид цинка; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (стабилизированный оксихлорокомплекс; Allergan, Inc.)).

Композиции для местного применения могут включать мази и кремы. Мази представляют собой мягкие лекарственные формы, как правило, на основе вазелинового масла или других продуктов нефтепереработки. Кремы, содержащие выбранное активной средство, представляют собой, как правило, вязкую жидкость или полутвердые эмульсии, часто либо типа "масло в воде", либо типа "вода в масле". Основы для крема являются как правило водосмываемыми и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, также иногда называемая "внутренней" фазой, обычно состоит из вазелинового масла и жирного спирта, такого как цетиловый или стеариловый спирт; водная фаза обычно, хотя и не обязательно, превышает масляную фазу по объему и обычно содержит увлажняющее средство. Эмульгатор в составе в виде крема обычно представляет собой неионогенное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество. Как и в случае других носителей или сред-носителей, основа для мази должна быть инертной, устойчивой, нераздражающей и несенсибилизирующей.

В любом из вышеуказанных вариантов осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут включать одно или несколько одно или несколько из следующего: липиды, многослойные везикулы со сшивками между бислоями, биоразлагаемые наночастицы или микрочастицы на основе сополимера D, L-молочной и гликолевой кислот [PLGA] или на основе полиангидрида и нанопористые частицы, на которые нанесены липидные бислои.

Составы в виде раствора для клизмы

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, предоставляются в "готовой к применению" форме.

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, предоставляются в одном или нескольких наборах или упаковках. В определенных вариантах осуществления набор или упаковка содержит два или более отдельно содержащихся/упакованных компонентов, например два компонента, которые при смешивании друг с другом обеспечивают получение необходимого состава (например, в виде суспензии). В некоторых из этих вариантов осуществления двухкомпонентная система содержит первый компонент и второй компонент, в которой (i) первый компонент (например, содержащийся в саше) содержит химическое соединение (описанное в любом месте в данном документе) и необязательно одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, полученного с применением влажного гранулирования); и (ii) второй компонент (например, содержащийся во флаконе или бутылке) содержит одну или несколько жидкостей и необязательно одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, образующих вместе жидкий носитель. Перед применением (например, непосредственно перед применением) содержимое (i) и (ii) объединяют с образованием необходимого состава в виде раствора для клизмы, например в виде суспензии. В других вариантах осуществления каждый из компонентов (i) и (ii) предоставляется в собственном отдельном наборе или упаковке.

В некоторых вариантах осуществления каждая из одной или нескольких жидкостей представляет собой воду или физиологически приемлемый растворитель или смесь воды и одного или нескольких физиологически приемлемых растворителей. Обычно такие растворители включают без ограничения глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль. В определенных вариантах осуществления каждая из одной или нескольких жидкостей представляет собой воду. В других вариантах осуществления каждая из одной или нескольких жидкостей представляет собой масло, например природные и/или синтетические масла, которые обычно применяются в фармацевтических препаратах.

Дополнительные фармацевтические вспомогательные вещества и носители, которые можно применять в фармацевтических продуктах, описанных в данном документе, перечислены в различных справочниках (например, D.E. Bugay and W.P. Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, Нью-Йорк, 1999), E-M Hoepfner, A. Reng and P.C. Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Мюнхен, 2002) и H.P. Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Edition Cantor, Аулендорф, 1989)).

В некоторых вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из загустителей, средств для повышения вязкости, объемообразующих средств, мукоадгезивных средств, средств, способствующих всасыванию, буферов, консервантов, разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, разрыхлителей, наполнителей, солюбилизирующих средств, средств для модификации pH, консервантов, стабилизаторов, антиоксидантов, увлажняющих или эмульгирующих средств, суспендирующих средств, пигментов, красящих веществ, изотонических средств, хелатирующих средств, эмульгаторов и диагностических средств.

В определенных вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из загустителей, средств для повышения вязкости, мукоадгезивных средств, буферов, консервантов, разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, разрыхлителей и наполнителей.

В определенных вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из загустителей, средств для повышения вязкости, объемообразующих средств, мукоадгезивных средств, буферов, консервантов и наполнителей.

В определенных вариантах осуществления каждое из одного или нескольких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ может быть независимо выбрано из разбавителей, связующих веществ, смазывающих веществ, веществ, способствующих скольжению, и разрыхлителей.

Примеры загустителей, средств для повышения вязкости и мукоадгезивных средств включают без ограничения камеди, например ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, трагакантовые камеди, камедь карайи, камедь гхатти, камедь Opuntia fulgida, камедь семян подорожника и гуммиарабик; полимеры на основе поликарбоновой кислоты (содержащие ее), такие как поли(акриловая, малеиновая, итаконовая, цитраконовая, гидроксиэтилметакриловая или метакриловая) кислоты, которые содержат группы, образующие прочные водородные связи, или их производные, такие как соли и сложные эфиры; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли; глины, такие как монтмориллонитовые глины, например Veegun, аттапульгитовая глина; полисахариды, такие как декстран, пектин, амилопектин, агар, маннан или полигалактоновая кислота, или крахмалы, такие как гидроксипропиловый крахмал или карбоксиметиловый крахмал; полипептиды, такие как казеин, глютен, желатин, фибриновый клей; хитозан, например лактат или глутамат или карбоксиметилхитин; гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота; металлы или водорастворимые соли альгиновой кислоты, такие как альгинат натрия или альгинат магния; склероглюкан; адгезивные вещества, содержащие оксид висмута или оксид алюминия; атероколлаген; полимеры на основе поливинила, такие как полимеры карбоксивинила; поливинилпирролидон (повидон); поливиниловый спирт; поливинилацетаты, поливинилметиловые эфиры, поливинилхлориды, поливинилидены и/или т.п.; поликарбоксилированные виниловые полимеры, такие как полиакриловая кислота, указанная выше; полисилоксаны; полиэфиры; полиэтиленоксиды и гликоли; полиалкокси и полиакриламиды и их производные и соли. Предпочтительные примеры могут включать производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, метилэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли (например, метилцеллюлоза); и полимеры на основе поливинила, такие как поливинилпирролидон (повидон).

Примеры консервантов включают без ограничения хлорид бензалкония, хлорид бензоксония, хлорид бензетония, цетримид, хлорид сепазония, хлорид цетилпиридиния, бромид домифена (Bradosol®), тиомерсал, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, борат фенилртути, метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт, хлоргексидин, полигексаметиленбигуанид, перборат натрия, имидазолидинилмочевину, сорбиновую кислоту, Purite®), Polyquart®) и тетрагидрат пербората натрия и т.п.

В определенных вариантах осуществления консервант представляет собой парабен или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления парабен представляет собой алкилзамещенный 4-гидроксибензоат или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. В определенных вариантах осуществления алкил представляет собой C1-C4алкил. В определенных вариантах осуществления консервант представляет собой метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир или их комбинацию.

Примеры буферов включают без ограничения буферную систему на основе фосфата (натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат, двухосновный фосфат натрия, безводный одноосновный фосфат натрия), буферную систему на основе бикарбоната и буферную систему на основе бисульфата.

Примеры разрыхлителей включают без ограничения кармеллозу кальция, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC), кармеллозу, кроскармеллозу натрия, частично прежелатинизированный крахмал, сухой крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, кросповидон, полисорбат 80 (полиоксиэтилен сорбитан олеат), крахмал, натрия крахмала гликолят, гидроксипропилцеллюлозу, прежелатинизированный крахмал, глины, целлюлозу, альгинин, камеди или перекрестно сшитые полимеры, такие как перекрестно сшитый PVP (Polyplasdone XL от GAF Chemical Corp). В определенных вариантах осуществления разрыхлитель представляет собой кросповидон.

Примеры веществ, способствующих скольжению, и смазывающих веществ (ингибиторов агрегации) включают без ограничения тальк, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту, водный раствор диоксида кремния, синтетический силикат магния, мелкозернистый диоксид кремния, крахмал, лаурилсульфат натрия, борную кислоту, оксид магния, воски, гидрогенизированное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль и минеральное масло. В определенных вариантах осуществления вещество, способствующее скольжению/смазывающее вещество представляет собой стеарат магния, тальк и/или коллоидный диоксид кремния, например стеарат магния и/или тальк.

Примеры разбавителей, также называемых "наполнителями" или "объемообразующими средствами" включают без ограничения дикальцийфосфат дигидрат, сульфат кальция, лактозу (например, моногидрат лактозы), сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, хлорид натрия, сухой крахмал, гидролизованные виды крахмала, прежелатинизированный крахмал, диоксид кремния, оксид титана, алюмосиликат магния и порошкообразный сахар. В определенных вариантах осуществления разбавитель представляет собой лактозу (например, моногидрат лактозы).

Примеры связующих веществ включают без ограничения крахмал, прежелатинизированный крахмал, желатин, сахара (в том числе сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу и сорбит), полиэтиленгликоль, воски, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, целлюлозу, в том числе гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, этилцеллюлозу и Veegum, и синтетические полимеры, такие как сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры на основе метакриловой кислоты, сополимеры на основе метилметакрилата, сополимеры на основе аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота/полиметакриловая кислота и поливинилпирролидон (повидон). В определенных вариантах осуществления связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон (повидон).

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, содержат воду и одно или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:

• один или несколько (например, один, два или три) загустителей, средств для повышения вязкости, связующих веществ и/или мукоадгезивных средств (например, целлюлозу или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли (например, метилцеллюлозу); и полимеры на основе поливинила, такие как поливинилпирролидон (повидон);

• один или несколько (например, один или два, например, два) консервантов, таких как парабен, например, метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен), или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, или их комбинация;

• один или несколько (например, один или два, например, два) буферов, таких как буферная система на основе фосфата (например, дигидрат дигидрофосфата натрия, додекагидрат динатрийфосфата);

• одно или несколько (например, одно или два, например, два) веществ, способствующих скольжению, и/или смазывающих веществ, таких как стеарат магния и/или тальк;

• один или несколько (например, один или два, например, один) разрыхлителей, таких как кросповидон; и

• один или несколько (например, один или два, например, один) разбавителей, таких как лактоза (например, моногидрат лактозы).

В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе.

В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, содержат воду, метилцеллюлозу, повидон, метилпарабен, пропилпарабен, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат, кросповидон, моногидрат лактозы, стеарат магния и тальк. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе.

В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы, содержащие химические соединения, описанные в данном документе, поставляются в одном или нескольких наборах или упаковках. В определенных вариантах осуществления набор или упаковка содержит два отдельно содержащихся/упакованных компонента, которые при смешивании друг с другом обеспечивают получение необходимого состава (например, в виде суспензии). В некоторых из этих вариантов осуществления двухкомпонентная система содержит первый компонент и второй компонент, в которой (i) первый компонент (например, содержащийся в саше) содержит химическое соединение (описанное в любом месте в данном документе) и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, например, объединенные друг с другом в виде твердого препарата, полученного с применением влажного гранулирования); и (ii) второй компонент (например, содержащийся во флаконе или бутылке) содержит одну или несколько жидкостей и одно или несколько других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, образующих вместе жидкий носитель. В других вариантах осуществления каждый из компонентов (i) и (ii) предоставляется в собственном отдельном наборе или упаковке.

В некоторых из этих вариантов осуществления компонент (i) содержит химическое соединение (например, соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе; например, соединение формулы AA) и один или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:

(a) одно или несколько (например, одно) связующих веществ (например, полимер на основе поливинила, такой как поливинилпирролидон (повидон));

(b) одно или несколько (например, одно или два, например два) веществ, способствующих скольжению, и/или смазывающих веществ, таких как стеарат магния и/или тальк;

(c) один или несколько (например, один или два, например один) разрыхлителей, таких как кросповидон; и

(d) один или несколько (например, один или два, например один) разбавителей, таких как лактоза (например, моногидрат лактозы).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 40 весовых процентов до приблизительно 80 весовых процентов (например, от приблизительно 50 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов, от приблизительно 55 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов; от приблизительно 60 весовых процентов до приблизительно 65 весовых процентов; например, приблизительно 62,1 весовой процент) химического соединения (например, соединения формулы AA или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата и/или coкристалла на его основе).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 4,5 весового процента, от приблизительно 2 весовых процентов до приблизительно 3,5 весового процента; например, приблизительно 2,76 весового процента) связующего вещества (например, повидона).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; приблизительно 2 весовых процента, например, приблизительно 1,9 весового процента) разрыхлителя (например, кросповидона).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 10 весовых процентов до приблизительно 50 весовых процентов (например, от приблизительно 20 весовых процентов до приблизительно 40 весовых процентов, от приблизительно 25 весовых процентов до приблизительно 35 весовых процентов; например, приблизительно 31,03 весового процента) разбавителя (например, лактозы, например, моногидрата лактозы).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов) веществ, способствующих скольжению, и/или смазывающих веществ.

В определенных вариантах осуществления (например, если компонент (i) содержит одно или несколько смазывающих веществ, таких как стеарат магния), компонент (i) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,27 весового процента) смазывающего вещества (например, стеарата магния).

В определенных вариантах осуществления (если компонент (i) содержит одно или несколько смазывающих веществ, таких как тальк), компонент (i) содержит от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 2,5 весового процента; от приблизительно 1,8 весового процента до приблизительно 2,2 весового процента; приблизительно 1,93 весового процента) смазывающего вещества (например, талька).

В некоторых из этих вариантов осуществления присутствует каждый из вышеуказанных (a), (b), (c) и (d).

В определенных вариантах осуществления компонент (i) предусматривает ингредиенты, показанные в таблице A, и в показанных количествах.

Таблица A

Ингредиент Весовой процент Соединение формулы AA От 40 весовых процентов до приблизительно 80 весовых процентов (например, от приблизительно 50 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов, от приблизительно 55 весовых процентов до приблизительно 70 весовых процентов; от приблизительно 60 весовых процентов до приблизительно 65 весовых процентов; например, приблизительно 62,1 весового процента) Кросповидон (Kollidon CL) От 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; приблизительно 1,93 весового процента Моногидрат лактозы (Pharmatose 200M) От приблизительно 10 весовых процентов до приблизительно 50 весовых процентов (например, от приблизительно 20 весовых процентов до приблизительно 40 весовых процентов, от приблизительно 25 весовых процентов до приблизительно 35 весовых процентов; например, приблизительно 31,03 весового процента Повидон (Kollidon K30) От приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 4,5 весового процента, от приблизительно 2 весовых процентов до приблизительно 3,5 весового процента; например, приблизительно 2,76 весового процента Тальк От 0,5 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,5 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; от приблизительно 1,5 весового процента до приблизительно 2,5 весового процента; от приблизительно 1,8 весового процента до приблизительно 2,2 весового процента; например, приблизительно 1,93 весового процента Стеарат магния От приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 1 весового процента; от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,27 весового процента

В определенных вариантах осуществления компонент (i) предусматривает ингредиенты, показанные в таблице B, и в показанных количествах.

Таблица B

Ингредиент Весовой процент Соединение формулы AA Приблизительно 62,1 весового процента Кросповидон (Kollidon CL) Приблизительно 1,93 весового процента Моногидрат лактозы (Pharmatose 200M) Приблизительно 31,03 весового процента Повидон (Kollidon K30) Приблизительно 2,76 весового процента Тальк Приблизительно 1,93 весового процента Стеарат магния Приблизительно 0,27 весового процента

В определенных вариантах осуществления компонент (i) составлен в виде твердого препарата, полученного с применением влажного гранулирования. В некоторых из этих вариантов осуществления внутреннюю фазу ингредиентов (химическое соединение, разрыхлитель и разбавитель) объединяют и смешивают в грануляторе с высоким усилием сдвига. Связующее вещество (например, повидон) растворяют в воде с образованием раствора для гранулирования. Данный раствор добавляют к смеси внутренней фазы, что приводит к формированию гранул. Не ограничиваясь какой-либо теорией полагают, что формированию гранул способствует взаимодействие полимерного связующего вещества с материалами внутренней фазы. Когда гранулят образован и высушен, к сухому грануляту добавляют внешнюю фазу (например, одно или несколько смазывающих веществ, не являющихся внутренними компонентами высушенного гранулята). Полагают, что добавление смазывающего вещества к грануляту является важным для обеспечения текучести гранулята, в частности для упаковки.

В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления компонент (ii) содержит воду и одно или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:

(a') один или несколько (например, один, два; например два) загустителей, средств для повышения вязкости, связующих веществ и/или мукоадгезивных средств (например, целлюлоза или сложные или простые эфиры целлюлозы или их производные или соли (например, метилцеллюлоза); и полимеры на основе поливинила, такие как поливинилпирролидон (повидон);

(b') один или несколько (один или два, например два) консервантов, таких как парабен, например метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир или их комбинация; и

(c') один или несколько (один или два, например два) буферов, таких как буферная система на основе фосфата (например, натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат додекагидрат);

В некоторых из вышеуказанных вариантов осуществления компонент (ii) содержит воду и одно или несколько (например, все) из следующих вспомогательных веществ:

(a'') первый загуститель, средство для повышения вязкости, связующее вещество и/или мукоадгезивное средство (например, целлюлоза или сложный или простой эфир целлюлозы или их производное или соль (например, метилцеллюлоза));

(a''') второй загуститель, средство для повышения вязкости, связующее вещество и/или мукоадгезивное средство (например, полимер на основе поливинила, такой как поливинилпирролидон (повидон));

(b'') первый консервант, такой как парабен, например пропил-4-гидроксибензоат (пропилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;

(b'') второй консервант, такой как парабен, например метил-4-гидроксибензоат (метилпарабен) или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир;

(c'') первый буфер, такой как буферная система на основе фосфата (например, динатрия фосфат додекагидрат);

(c''') второй буфер, такой как буферная система на основе фосфата (например, натрия дигидрофосфат дигидрат).

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; например, приблизительно 1,4 весового процента) (a'').

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 2 весовых процентов; например, приблизительно 1,0 весового процента) (a''').

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,1 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,05 весового процента; например, приблизительно 0,02 весового процента) (b'').

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,20 весового процента) (b''').

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента) (c'').

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,3 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента) (c''').

В некоторых из этих вариантов осуществления присутствует каждый из (a'')-(c''').

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит воду (вплоть до 100%) и ингредиенты, показанные в таблице С, и в показанных количествах.

Таблица C

Ингредиент Весовой процент Метилцеллюлоза (Methocel A15C premium) От 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов; например, приблизительно 1,4 весового процента Повидон (Kollidon K30) От 0,05 весового процента до приблизительно 5 весовых процентов (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 3 весовых процентов, от приблизительно 0,1 весового процента до приблизительно 2 весовых процентов; например, приблизительно 1,0 весового процента Пропил-4-гидроксибензоат От приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,1 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,05 весового процента; например, приблизительно 0,02 весового процента) Метил-4-гидроксибензоат Oт приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,20 весового процента) Динатрия фосфат додекагидрат Oт приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 1 весового процента (например, от приблизительно 0,05 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента) Натрия дигидрофосфат дигидрат Oт приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,5 весового процента (например, от приблизительно 0,005 весового процента до приблизительно 0,3 весового процента; например, приблизительно 0,15 весового процента)

В определенных вариантах осуществления компонент (ii) содержит воду (вплоть до 100%) и ингредиенты, показанные в таблице D, и в показанных количествах.

Таблица D

Ингредиент Весовой процент Метилцеллюлоза (Methocel A15C premium) Приблизительно 1,4 весового процента Повидон (Kollidon K30) Приблизительно 1,0 весового процента Пропил-4-гидроксибензоат Приблизительно 0,02 весового процента Метил-4-гидроксибензоат Приблизительно 0,20 весового процента Динатрия фосфат додекагидрат Приблизительно 0,15 весового процента Натрия дигидрофосфат дигидрат Приблизительно 0,15 весового процента

"Готовые к применению" клизмы обычно предоставляются в герметично закрытом одноразовом контейнере "для однократного применения" из пластика или стекла. Те, которые изготовлены из полимерного материала, предпочтительно характеризуются эластичностью, достаточной для обеспечения удобства применения пациентом без посторонней помощи. Типичные пластиковые контейнеры могут быть изготовлены из полиэтилена. Эти контейнеры могут содержать наконечник для непосредственного введения в прямую кишку. Такие контейнеры могут также содержать трубку между контейнером и наконечником. Наконечник предпочтительно предоставляется с защитной крышкой, которую удаляют перед применением. Необязательно на наконечнике имеется смазывающее вещество для обеспечения улучшения в отношении соблюдения пациентом схемы лечения.

В некоторых вариантах осуществления состав в виде раствора для клизмы (например, суспензию) наливают в бутылку для доставки после его получения в отдельном контейнере. В определенных вариантах осуществления бутылка представляет собой пластиковую бутылку (например, гибкую для обеспечения доставки путем сжимания бутылки), которая может представлять собой полиэтиленовую бутылку (например, белого цвета). В некоторых вариантах осуществления бутылка представляет собой однокамерную бутылку, которая содержит суспензию или раствор. В других вариантах осуществления бутылка представляет собой многокамерную бутылку, где каждая камера содержит отдельную смесь или раствор. В еще других вариантах осуществления бутылка может дополнительно содержать наконечник или ректальный катетер для непосредственного введения в прямую кишку.

Дозировки

Дозировки можно изменять в зависимости от требования пациента, тяжести состояния, подлежащего лечению, и конкретного применяемого соединения. Определение надлежащей дозировки для конкретной ситуации может быть осуществлено специалистом в данной области техники. Общую суточную дозировку можно разделять и вводить частями в течение дня или с помощью средств, обеспечивающих непрерывную доставку.

В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе вводят при дозировке от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг (например, от приблизительно 0,001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг; от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 0,1 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг; от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг; от приблизительно 0, 1 мг/кг до приблизительно 0,5 мг/кг).

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2500 мг (например, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 1000 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 750 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 600 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 500 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 400 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 300 мг; от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 50 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 100 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 150 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 600 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 150 мг до приблизительно 200 мг; например, от приблизительно 150 мг до приблизительно 500 мг; например, от приблизительно 300 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 300 мг до приблизительно 600 мг; например, от приблизительно 400 мг до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 2000 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 750 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 700 мг, от приблизительно 400 мг до приблизительно 600 от приблизительно 400 мг до приблизительно 500 мг; например, 150 мг или 450 мг) химического соединения в от приблизительно 1 мл до приблизительно 3000 мл (например, от приблизительно 1 мл до приблизительно 2000 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 1000 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 500 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 250 мл, от приблизительно 1 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 1000 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 500 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 250 мл, от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 30 мл до приблизительно 90 мл, от приблизительно 40 мл до приблизительно 80 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 70 мл; например, приблизительно 1 мл, приблизительно 5 мл, приблизительно 10 мл, приблизительно 15 мл, приблизительно 20 мл, приблизительно 25 мл, приблизительно 30 мл, приблизительно 35 мл, приблизительно 40 мл, приблизительно 45 мл, приблизительно 50 мл, приблизительно 55 мл, приблизительно 60 мл, приблизительно 65 мл, приблизительно 70 мл, приблизительно 75 мл, приблизительно 100 мл, приблизительно 250 мл, или приблизительно 500 мл, или приблизительно 1000 мл, или приблизительно 2000 мл, или приблизительно 3000 мл; например, 60 мл) жидкого носителя.

В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно 50 мг до приблизительно 250 мг (например, от приблизительно 100 мг до приблизительно 200; например, приблизительно 150 мг) химического соединения в от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл (например, от приблизительно 20 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 30 мл до приблизительно 90 мл, от приблизительно 40 мл до приблизительно 80 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 70 мл) жидкого носителя. В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат приблизительно 150 мг химического соединения в приблизительно 60 мл жидкого носителя. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе. Например, составы в виде раствора для клизмы могут содержать приблизительно 150 мг соединения формулы AA в приблизительно 60 мл жидкого носителя.

В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно 350 мг до приблизительно 550 мг (например, от приблизительно 400 мг до приблизительно 500; например, приблизительно 450 мг) химического соединения в от приблизительно 10 мл до приблизительно 100 мл (например, от приблизительно 20 мл до приблизительно 100 мл, от приблизительно 30 мл до приблизительно 90 мл, от приблизительно 40 мл до приблизительно 80 мл; от приблизительно 50 мл до приблизительно 70 мл) жидкого носителя. В определенных вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат приблизительно 450 мг химического соединения в приблизительно 60 мл жидкого носителя. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе. Например, составы в виде раствора для клизмы могут содержать приблизительно 450 мг соединения формулы AA в приблизительно 60 мл жидкого носителя.

В некоторых вариантах осуществления составы в виде раствора для клизмы содержат от приблизительно от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл (например, от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл; от приблизительно 0,01 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; от приблизительно 1 мг/мл до приблизительно 5 мг/мл; от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл; например, приблизительно 2,5 мг/мл или приблизительно 7,5 мг/мл) химического соединения в жидком носителе. В некоторых из этих вариантов осуществления химическое соединение представляет собой соединение формулы AA или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат и/или coкристалл на его основе. Например, составы в виде раствора для клизмы могут содержать приблизительно 2,5 мг/мл или приблизительно 7,5 мг/мл соединения формулы AA в жидком носителе.

Режимы

Вышеуказанные дозы можно вводить каждый день (например, в виде однократной дозы или в виде двух или более дробных доз) или не каждый день (например, через день, через два дня на третий, через три дня на четвертый, один раз в неделю, два раза в неделю, один раз в две недели, один раз в месяц).

В некоторых вариантах осуществления период введения соединения, описанного в данном документе, составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. В дополнительном варианте осуществления период, в течение которого введение прекращают, составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. В одном варианте осуществления терапевтическое соединение вводят индивидууму в течение определенного периода времени, за которым следует отдельный период времени. В другом варианте осуществления, терапевтическое соединение вводят в течение первого периода, и за первым периодом следует второй период, при этом в течение второго периода введение прекращают, за которым следует третий период, в котором введение терапевтического соединения начинают, и затем за третьим периодом следует четвертый период, в котором введение прекращают. В одном аспекте данного варианта осуществления период введения терапевтического соединения, за которым следует период, в котором введение прекращают, повторяют в течение определенного или неопределенного периода времени. В дополнительном варианте осуществления период введения составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более. В дополнительном варианте осуществления период, в течение которого введение прекращают, составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев или более.

Способы лечения

В некоторых вариантах осуществления предусмотрены способы лечения субъекта, у которого имеется состояние, заболевание или нарушение, при котором снижение или повышение активности NLRP3 (например, повышение, например уровня передачи сигнала, опосредованной NLRP3) является одной из причин возникновения патологии, и/или симптомов, и/или прогрессирования заболевания, включающие введение субъекту эффективного количества химического соединения, описанного в данном документе (например, соединения, в общем или конкретно описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли или композиций, содержащих вышеуказанное).

Показания к применению

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из видов неадекватного ответа хозяина на инфекционные заболевания, где активная инфекция находится в любом участке тела, таких как септический шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания и/или острый респираторный дистресс-синдром у взрослых; острого или хронического воспаления вследствие отложения антигена, антитела и/или комплемента; воспалительных состояний, в том числе артрита, холангита, колита, энцефалита, эндокардита, гломерулонефрита, гепатита, миокардита, панкреатита, перикардита, реперфузионного повреждения и васкулита, заболеваний, в основе которых лежит нарушение работы иммунной системы, таких как гиперчувствительность немедленного и замедленного типа, отторжение трансплантата и реакция "трансплантат против хозяина"; аутоиммунных заболеваний, в том числе сахарного диабета 1 типа и рассеянного склероза. Например, состояние, заболевание или нарушение может представлять собой воспалительное нарушение, такое как ревматоидный артрит, остеоартрит, септический шок, COPD и парадонтоз.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляют собой аутоиммунные заболевания. Неограничивающие примеры включают ревматоидный артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (IBD), в том числе болезнь Крона (CD) и язвенный колит (UC), которые являются хроническими воспалительными состояниями с полигенной предрасположенностью. В определенных вариантах осуществления состояние представляет собой воспалительное заболевание кишечника. В определенных вариантах осуществления состояние представляет собой болезнь Крона, аутоиммунный колит, ятрогенный аутоиммунный колит, язвенный колит, колит, индуцированный одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, колит, индуцированный лечением с помощью адоптивной клеточной терапии, колит, ассоциированный с одним или несколькими аллоиммунными заболеваниями (такими как реакция "трансплантат против хозяина", например острая реакция "трансплантат против хозяина" и хроническая реакция "трансплантат против хозяина"), радиационный энтерит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, микроскопический колит и радиационный энтерит. В некоторых из этих вариантов осуществления состояние представляет собой аллоиммунное заболевание (такое как реакция "трансплантат против хозяина", например острая реакция "трансплантат против хозяина" и хроническая реакция "трансплантат против хозяина"), целиакию, синдром раздраженного кишечника, ревматоидный артрит, волчанку, склеродермию, псориаз, кожную Т-клеточную лимфому, увеит и мукозит (например, мукозит слизистой оболочки полости рта, мукозит слизистой оболочки пищевода или мукозит слизистой оболочки кишечника).

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из значительных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт у пациентов, перенесших сердечный приступ и воспалительный атеросклероз (см., например, NCT01327846).

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из метаболических нарушений, таких как диабет 2 типа, атеросклероз, ожирение и подагра, а также заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Альцгеймера, и рассеянный склероз, и амиотрофический латеральный склероз, и болезнь Паркинсона, заболевания легких, такого как астма, и COPD, и идиопатический легочный фиброз, заболевания печени, такого как синдром NASH, вирусный гепатит и цирроз, заболевания поджелудочной железы, такого как острый и хронический панкреатит, заболевания почек, такого как острое и хроническое повреждение почек, заболевания кишечника, такого как болезнь Крона и язвенный колит, заболевания кожи, такого как псориаз, заболевания опорно-двигательного аппарата, такого как склеродермия, нарушений со стороны сосудов, таких как гигантоклеточный артериит, нарушений со стороны костной ткани, таких как остеоартрит, остеопороз и нарушения, представляющие собой остеопетроз, заболевания глаза, такого как глаукома и макулярная дегенерация, заболеваний, обусловленных вирусной инфекцией, таких как ВИЧ и СПИД, аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона, пернициозная анемия, рака и старения.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой показание, связанное с сердечно-сосудистой системой. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой инфаркт миокарда. В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой инсульт.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой ожирение.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой диабет 2 типа.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой NASH.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой подагру.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой SLE.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой ревматоидный артрит.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой IBD.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой рассеянный склероз.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой COPD.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой астму.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой склеродермию.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой фиброз легких.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой возрастную макулярную дегенерацию (AMD).

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой кистозный фиброз.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой синдром Макла-Уэльса.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой семейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS).

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение представляет собой хронический неврологический кожно-артикулярный синдром.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из миелодиспластических синдромов (MDS); немелкоклеточного рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией; острого лимфобластного лейкоза (ALL), такого как ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами; гистиоцитоза из клеток Лангерганса (LCH); множественной миеломы; промиелоцитарного лейкоза; острого миелоидного лейкоза (AML) хронического миелоидного лейкоза (CML); рака желудка и метастазирования при раке легкого.

В некоторых вариантах осуществления состояние, заболевание или нарушение выбрано из миелодиспластических синдромов (MDS); немелкоклеточного рака легкого, такого как немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией; острого лимфобластного лейкоза (ALL), такого как ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами; гистиоцитоза из клеток Лангерганса (LCH); множественной миеломы; промиелоцитарного лейкоза; рака желудка и метастазирования при раке легкого.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой MDS.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой немелкоклеточный рак легкого у пациентов, являющихся носителями мутации в NLRP3 или характеризующихся его сверхэкспрессией.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой ALL у пациентов, устойчивых к лечению глюкокортикоидами.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой LCH.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой множественную миелому.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой промиелоцитарный лейкоз.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой рак желудка.

В некоторых вариантах осуществления показание к применению представляет собой метастазирование при раке легкого.

Комбинированная терапия

В настоящем раскрытии рассматриваются как режимы на основе монотерапии, так и режимы на основе комбинированной терапии.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, могут дополнительно включать назначение одного или нескольких дополнительных видов терапии (например, одного или нескольких дополнительных терапевтических средств и/или одного или нескольких режимов лечения) в комбинации с введением соединений, описанных в данном документе.

В определенных вариантах осуществления второе терапевтическое средство или режим применяют в отношении субъекта до приведения в контакт с химическим соединением или его введения (например, приблизительно за один час до этого, или приблизительно за 6 часов до этого, или приблизительно за 12 часов до этого, или приблизительно за 24 часа до этого, или приблизительно за 48 часов до этого, или приблизительно за 1 неделю до этого, или приблизительно за 1 месяц до этого).

В других вариантах осуществления второе терапевтическое средство или режим применяют в отношении субъекта приблизительно в то же время, что и приведение в контакт с химическим соединением или его введение. В качестве примера, второе терапевтическое средство или режим и химическое соединение предоставляют субъекту одновременно в составе одной той же лекарственной формы. В качестве другого примера, второе терапевтическое средство или режим и химическое соединение предоставляют субъекту одновременно в составе отдельных лекарственных форм.

В еще других вариантах осуществления второе терапевтическое средство или режим применяют в отношении субъекта после приведения в контакт с химическим соединением или его введения (например, через приблизительно один час после этого, или через приблизительно 6 часов после этого, или через приблизительно 12 часов после этого, или через приблизительно 24 часа после этого, или через приблизительно 48 часов после этого, или через приблизительно 1 неделю после этого, или через приблизительно 1 месяц после этого).

Отбор пациентов

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с NLRP3, где полиморфизм представляет собой приобретение функции.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3, которое наблюдают при CAPS-синдромах.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3, где полиморфизм представляет собой VAR_014104 (R262W).

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с полиморфизмом NLRP3, где полиморфизм представляет собой природный вариант, представленный в http://www.uniprot.org/uniprot/Q96P20.

В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в данном документе, дополнительно включают стадию идентификации субъекта (например, пациента), нуждающегося в лечении в отношении показания к применению, связанного с активностью NLRP3, такого как показание к применению, связанное с передачей сигнала, опосредованной NLRP3 с точечной мутацией.

Получение соединений и биологические анализы

Как может понять квалифицированный специалист, способы синтезирования соединений формул, представленных в данном документе, будут очевидными для специалистов в данной области техники. Преобразования из области синтетической химии и технологии защитной группы (введения и удаления защитной группы), применимые при синтезировании соединений, описанных в данном документе, известны из уровня техники и включают, например, таковые, описанные в R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) и L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и их последующие издания.

Примеры получения

Следующие сокращения имеют указанные значения.

ACN=ацетонитрил

Ac=ацетил

(BnS)₂=1,2-дибензилдисульфан

BTC=трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты

Boc=трет-бутилоксикарбонил

Реагент Берджесса=1-метокси-N-триэтиламмонийсульфонилметанимидат

CDI=N,N'-карбонилдиимидазол

m-CPBA=3-хлорпербензойная кислота

DAST=трифторид диэтиламиносеры

DCM=дихлорметан

DEA=диэтиламин

DMAP=N,N-диметилпиридин-4-амин

DME=1,2-диметоксиэтан

DMF=N,N-диметилформамид

DMSO=диметилсульфоксид

DIEA=N,N-диизопропилэтиламин

DPPA=дифенилфосфорилазид

EtOH=этанол

EtOAc=этилацетат

HATU=2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметил-изоурония гексафторфосфат(V)

Hex=гексан

HPLC=высокоэффективная жидкостная хроматография

KHMDS=бис(триметилсилил)амид калия

LC-MS=жидкостная хроматография с масс-спектрометрией

LiHMDS=бис(триметилсилил)амид лития

LDA=диизопропиламид лития

Me=метил

MeOH=метанол

MSA=метансульфоновая кислота

Mts-S, R, R-Aux=(2R,3aS,8aR)-3-(мезитилсульфонил)-3,3a,8,8a-тетрагидроиндено[1,2-d][1,2,3]оксатиазола 2-оксид

NBS=N-бромсукцинимид

NCS=N-хлорсукцинимид

NMP=1-метилпирролидин-2-он

ЯМР=ядерный магнитный резонанс

Pd(dppf)Cl₂=дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий

Pd(dtbpf)Cl₂=[1,1'-Бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)

PE=петролейный эфир

Ph=фенил

PPh₃Cl₂=дихлортрифенилфосфоран

Py=пиридин

к.т.=комнатная температура

Rt=время удерживания

RuPhos=2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил

Насыщ.=насыщенный

SEM-Cl=(2-(хлорметокси)этил)триметилсилан

TBAF=фторид тетрабутиламмония

TBS=трет-бутилдиметилсилил

TBSCl=трет-бутилдиметилсилилхлорид

TBDPSCl=трет-бутилдифенилсилилхлорид

t-BuOK=2-метилпропан-2-олат калия

t-BuOLi=2-метилпропан-2-олат лития

TCCA=трихлор-изоцианомочевая кислота

TEA=триэтиламин

TFA=трифторуксусная кислота

THF=тетрагидрофуран

TLC=тонкослойная хроматография

TMAD=(E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид

TsOH=4-метилбензолсульфоновая кислота

УФ=ультрафиолетовое излучение

Xphos Pd G₂=хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)-[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II)

DMA=диметилацетамид

Davephos=2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил

KHMDS=бис(триметилсилил)амид калия

KF=метод по Карлу Фишеру

NMO=4-метилморфолина N-оксид

Pd(dtbpf)Cl₂=1,1'-Бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия дихлорид

Sphos=2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил

TLC=тонкослойная хроматография

T3P=2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид

Общая информация

Протекание реакции часто контролировали с помощью TLC или LC-MS. Идентичность продуктов часто подтверждали с помощью LC-MS. LC-MS регистрировали с применением одного из следующих способов.

Способ A: колонка Shim-pack XR-ODS, C18, 3×50 мм, 2,5 мкм, вводимый объем 1,0 мкл, расход 1,5 мл/мин., диапазон сканирования 90-900 а.е.м., УФ-диапазон 190-400 нм, градиент от 5 до 100% (1,1 мин.), 100% (0,6 мин.) ACN (0,05% TFA) и воды (0,05% TFA), общее время прогона 2 минуты.

Способ B: колонка Kinetex EVO, C18, 3×50 мм, 2,2 мкм, вводимый объем 1,0 мкл, расход 1,5 мл/мин., диапазон сканирования 90-900 а.е.м., УФ-диапазон 190-400 нм, градиент от 10 до 95% (1,1 мин.), 95% (0,6 мин.) ACN и воды (0,5% NH₄HCO₃), общее время прогона 2 минуты.

Способ C: колонка Shim-pack XR-ODS, C18, 3×50 мм, 2,5 мкм, вводимый объем 1,0 мкл, расход 1,5 мл/мин., диапазон сканирования 90-900 а.е.м., УФ-диапазон 190-400 нм, градиент от 5 до 100% (2,1 мин.), 100% (0,6 мин.) ACN (0,05% TFA) и воды (0,05% TFA), общее время прогона 3 минуты.

Способ D: колонка Kinetex EVO, C18, 3×50 мм, 2,2 мкм, вводимый объем 1,0 мкл, расход 1,5 мл/мин., диапазон сканирования 90-900 а.е.м., УФ-диапазон 190-400 нм, градиент от 10 до 95% (2,1 мин.), 95% (0,6 мин.) ACN и воды (0,5% NH₄HCO₃), общее время прогона 3 минуты.

Способ F: Phenomenex, CH0-7644, Onyx Monolithic C18, 50×4,6 мм, вводимый объем 10,0 мкл, расход 1,5 мл/мин., диапазон сканирования 100-1500 а.е.м., УФ-детекция 220 и 254 нм, от 5% ACN (0,1% TFA) до 100% воды (0,1% TFA) в течение 9,5 мин. с остановкой при 100% (ACN, 0,1% TFA) в течение 1 мин., затем уравновешивание до 5% (ACN, 0,1% TFA) в течение 1,5 мин.

Конечные целевые вещества очищали с помощью препаративной HPLC. Препаративную HPLC проводили с применением следующего способа.

Способ E: препаративная HPLC: колонка: XBridge Shield RP18 OBD (19×250 мм, 10 мкм); подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN, УФ-детекция: 254/210 нм.

Способ G: препаративная HPLC: колонка Higgins Analytical Proto 200, C18, 250×20 мм, 10 мкм; подвижная фаза: вода (0,1% TFA) и ACN (0,1% TFA), УФ-детекция 254/210 нм.

ЯМР записывали на устройстве BRUKER NMR при 300,03 МГц, DUL-C-H, ULTRASHIELD™300, AVANCE II 300 B-ACS™120 или BRUKER NMR при 400,13 МГц, BBFO, ULTRASHIELD™400, AVANCE III 400, B-ACS™120

Схема конечных целевых соединений. На схемах 1-7 ниже проиллюстрированы несколько условий, применяемых для реакции сочетания сульфонимидамида и изоцианата с получением аминокарбонилсульфонимидамида.

Схема 1

Схема 1A

Схема 2

Схема 2A

Схема 2B

Схема 3

Схема 3A

Схема 4

Схема 4A

Схема 5

Схема 6

Схема 7

Схема I

Схема II

Схема III

Схема IV

Схема V

Схема VI

Схема VII

Схема VIII

Схема конечных целевых соединений. На схемах IX-XVI ниже проиллюстрированы несколько условий, применяемых для реакции сочетания сульфонимидамида и изоцианата с получением аминокарбонилсульфонимидамида.

Схема IX

Схема X

Схема XI

Схема XII

Схема XIII

Схема XIV

Схема XV

Схема XVI

Схема получения промежуточных соединений на основе сульфонамида. На схемах 8A - 28 ниже проиллюстрировано получение промежуточных соединений на основе сульфонамида.

Схема 8A

Промежуточное соединение 1

N '-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-(Тиазол-2-ил)этанол

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 1-(тиазол-2-ил)этанон (20 г, 157 ммоль) в EtOH (200 мл). После этого добавляли порциями NaBH₄ (3,0 г, 81,3 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 10 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл воды и экстрагировали с помощью 2×200 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. В результате этого получали 20 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 130 (M+1).

Стадия 2. 2-(1-(трет-Бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 1-(тиазол-2-ил)этанол (20 г, 155 ммоль) в DMF (150 мл). В перемешиваемый раствор добавляли 1H-имидазол (20,5 г, 301 ммоль). После этого добавляли по каплям TBDPSCl (46 г, 167 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем разбавляли с помощью 300 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:100 до 1:80). В результате этого получали 55 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 368,1 (M+1).

Стадия 3. 2-(1-(трет-Бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонилхлорид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували с помощью азота и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазола (30 г, 81,6 ммоль) в THF (200 мл). После этого добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в THF, 35,2 мл) при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при -78°C и затем в вышеуказанную реакционную смесь вводили SO₂. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и затем добавляли NCS (12,8 г, 95,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме. В результате этого получали 30 г (неочищенное вещество, 79%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

Стадия 4. N-трет-Бутил-2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонилхлорид (неочищенный, 30 г, 64,4 ммоль) в DCM (200 мл). В перемешиваемый раствор добавляли по каплям TEA (13 г, 128 ммоль). После этого добавляли по каплям 2-метилпропан-2-амин (5,6 г, 76,6 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:30 до 1:20). В результате этого получали 25 г (61% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 503,2 (M+1).

Стадия 5. N-трет-Бутил-2-(1-гидроксиэтил)тиазол-5-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали N-трет-бутил-2-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-5-сульфонамид (25 г, 49,7 ммоль) в THF (200 мл). В перемешиваемый раствор добавляли порциями TBAF (30 г, 99,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем разбавляли с помощью 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:20 до 1:10). В результате этого получали 12 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 265,1 (M+1).

Стадия 6. 2-Ацетил-N-трет-бутилтиазол-5-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали N-трет-бутил-2-(1-гидроксиэтил)тиазол-5-сульфонамид (12 г, 45,4 ммоль) в DCM (200 мл). В данный раствор добавляли порциями реагент Десса-Мартина (20 г, 47,2 ммоль) при перемешивании при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:20 до 1:10). В результате этого получали 9,0 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 263,0 (M+1).

Стадия 7. 2-Ацетилтиазол-5-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-ацетил-N-трет-бутилтиазол-5-сульфонамид (7,0 г, 26,7 ммоль) в TFA (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 70°C и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:5 до 1:3). В результате этого получали 5,0 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 207,0 (M+1).

Стадия 8. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали 2-ацетилтиазол-5-сульфонамид (5,0 г, 24,3 ммоль) в THF (100 мл). После этого добавляли по каплям MeMgBr (3 М в THF, 8,1 мл, 24,3 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×150 мл DCM. Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:5 до 1:3). В результате этого получали 2,9 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (M+1).

Стадия 9. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид (1,0 г, 4,5 ммоль) в DCM (100 мл). В перемешиваемый раствор добавляли 1H-имидазол (613 мг, 9,01 ммоль) и TBSCl (3,4 г, 22,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при к.т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:10 до 1:3). В результате этого получали 1,4 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 337 (M+1).

Стадия 10. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали PPh₃Cl₂ (3,0 г, 10,2 ммоль) в CHCl₃ (100 мл). После этого добавляли по каплям TEA (2,06 г, 20,4 ммоль) с перемешиванием при к.т. После перемешивания при 0°C в течение 10 мин. к вышеуказанному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамида (2,3 г, 6,8 ммоль) в CHCl₃ (10 мл) при перемешивании при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора в течение 30 мин. при 0°C. В смесь добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (10 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:10 до 1:3). В результате этого получали 1,2 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 336 (M+1).

Схема 8B

Промежуточное соединение 1

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали раствор 1-(тиазол-2-ил)этанона (20 г, 157 ммоль) в толуоле (300 мл) и этан-1,2-диол (19,5 г, 314 ммоль). В раствор добавляли TsOH (2,7 г, 15,7 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи и воду отделяли от раствора во время нагревания с обратным холодильником. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл воды и экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. В результате этого получали 26,6 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 172,0 (M+1).

Стадия 2. 2-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазола (14 г, 81,6 ммоль) в THF (200 мл). После этого добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в THF, 35,2 мл, 88 ммоль) при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при -78°C и затем в вышеуказанную реакционную смесь вводили SO₂. Реакционную смесь медленно нагревали до к.т. и затем добавляли NCS (12,8 г, 95,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме и затем разбавляли в DCM (160 мл). К вышеуказанному добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:20 до 1:5). В результате этого получали 12,5 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 251,0 (M+1).

Стадия 3. 2-Ацетилтиазол-5-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-5-сульфонамида (12,5 г, 50 ммоль) в THF (125 мл). К вышеуказанному добавляли водн. раствор HCl (4 н., 50,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч. при 70°C. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды и экстрагировали с помощью 2×200 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:2 до 1:1). В результате этого получали 9,3 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 207,0 (M+1).

Стадия 4. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 2-ацетилтиазол-5-сульфонамида (15 г, 72,8 ммоль) в THF (150 мл). После этого добавляли по каплям MeMgBr (3 М в THF, 97 мл, 291 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл DCM и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:5 до 1:3). В результате этого получали 11,5 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 223 (M+1).

Стадия 5. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамида (5,0 г, 22,5 ммоль) в THF (100 мл). Затем к вышеуказанному добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 1,8 г, 45 ммоль) на бане со льдом/водой. После перемешивания в течение 20 минут на бане с водой/льдом следовало добавление по каплям раствора TBSCl (4,1 г, 27,2 ммоль) в THF (10 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. NH₄Cl (100 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество промывали смесью EtOAc/гексан (1:5) (2×100 мл). В результате этого получали 6,81 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 337 (M+1).

На стадии 6 применяли такие же процедуры, как для превращения соединения 20 в промежуточное соединение 1, показанное на схеме 8A, с получением промежуточного соединения 1 из соединение 25. MS-ESI: 336,1 (M+1).

Схема 9

Промежуточное соединение 2

N'-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-(Тиазол-2-ил)пропан-2-ол

В 4-горлую круглодонную колбу объемом 10 л, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 1-(тиазол-2-ил)этанона (200 г, 1,6 моль) в THF (4 л). После этого добавляли по каплям MeMgBr (3 М в THF, 942 мл) при перемешивании при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. После нагревания смеси до к.т. раствор перемешивали дополнительно в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 3,0 л NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×1 л EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:3 до 1:1). В результате этого получали 210 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 144,0 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,68 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,54 (d, J=3,2 Гц, 1H), 5,94 (s, 1H), 1,51 (s, 6H).

Стадия 2. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат лития

В 4-горлую круглодонную колбу объемом 10 л, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 2-(тиазол-2-ил)пропан-2-ола (50 г, 349 ммоль) в THF (1,5 л). После этого добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 350 мл) с перемешиванием при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Затем в смесь барботировали SO₂ в течение 15 мин. при ниже -30°C. Смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. В результате этого получали 87 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (неочищенного). Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии.

Стадия 3. Метил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат

В 3-горлой круглодонной колбе объемом 2 л растворяли 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат лития (87 г, неочищенный) в безводном метаноле (500 мл). Затем в смесь добавляли по каплям SOCl₂ (43 г, 360 ммоль) при перемешивании при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью 500 мл EtOAc. Полученный раствор промывали с помощью 2×200 мл воды и 2×200 мл солевого раствора. Раствор высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. В результате этого получали 72 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии. MS-ESI: 222 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,15 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,53 (d, J=2,0 Гц, 6H).

Стадия 4. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинамид

В 4-горлую круглодонную колбу объемом 10 л, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор метил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфината (72 г, 326 ммоль) в THF (500 мл). Затем к вышеуказанному добавляли NH₃ (0,5 М в THF, 2,0 л). После охлаждения до -78°C в смесь добавляли по каплям LiHMDS (1 М в THF, 2,0 л) при перемешивании. Затем смесь перемешивали при -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. В результате этого получали 32 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Неочищенный продукт применяли непосредственно на следующей стадии. MS-ESI: 207 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,77 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 1,51 (d, J=1,4 Гц, 6H).

Стадия 5. трет-Бутил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-илсульфинилкарбамат

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 1 л, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор

2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинамида (32 г, неочищенный) в THF (300 мл). После этого добавляли по каплям LDA (2 М в THF, 116 мл) при перемешивании при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч., затем добавляли порциями (Boc)₂O (33,8 г, 155 ммоль) при 0°C. Смесь нагревали до к.т. и перемешивали дополнительно в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 200 мл ледяной воды (200 мл) и значение pH раствора регулировали pH 6 с помощью HCO₂H. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:2 до 1:1). В результате этого получали 19 г (18%, 4 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 307 (M+1).

Стадия 6. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В 3-горлой круглодонной колбе объемом 1 л, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, растворяли трет-бутил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-илсульфинилкарбамат (19 г, 62 ммоль) в свежем дистиллированном ACN (200 мл). Затем в вышеуказанный раствор добавляли порциями NCS (9,8 г, 74 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч. при к.т. и затем NH₃ барботировали в смесь в течение 15 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. и затем концентрировали в вакууме. Остаток вносили на силикагель и элюировали с применением градиента EtOAc/PE (от 1:2 до 1:1). В результате этого получали 13 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 322 (M+1). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,99 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 1,49 (d, J=2,0 Гц, 6H), 1,27 (s, 9H).

Схема 10

Промежуточное соединение 1

N '-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор трет-бутил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоилкарбамата (3,21 г, 10 ммоль) в смеси HCl/диоксан (4 М, 50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, неочищенное, желтое масло). MS-ESI: 222 (M+1).

Стадия 2. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (3,2 г неочищенный, 10 ммоль) в THF (100 мл) и затем в реакционный раствор добавляли DIEA (3,87 г, 30 ммоль) при к.т. В раствор добавляли порциями TBSCl (3,0 г, 20 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Раствор концентрировали и неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, выход 70%, желтое твердое вещество). MS-ESI: 336 (M+1).

Схема 11

Промежуточное соединение 3

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. (2-Бромтиазол-4-ил)метанол

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор этил-2-бром-1,3-тиазол-4-карбоксилата (3,0 г, 12,7 ммоль) в EtOH (30 мл). В перемешиваемый раствор добавляли порциями NaBH₄ (1,0 г, 25,41 ммоль) на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды на бане со льдом/водой. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc и объединенные органические слои концентрировали. В результате этого получали 2,0 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 196,2/194,2 (M+1).

Стадия 2. 2-Бром-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор (2-бром-1,3-тиазол-4-ил)метанола (2,0 г, 10,3 ммоль) в THF (20 мл). В раствор добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 1,2 г, 30,9 ммоль) на бане со льдом/водой. После перемешивания в течение 15 минут при к.т. добавляли по каплям раствор TBSCl (4,7 г, 30,9 ммоль) в THF (5 мл) на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc, органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:30). В результате этого получали 2,5 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 310,2/308,2 (M+1).

Стадия 3. 2-(4-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол-2-ил)пропан-2-ол

В круглодонную колбу объемом 100 мл которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор 2-бром-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазола (2,5 г, 8,11 ммоль) в THF (30 мл). В данный раствор добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 4,86 мл, 12,2 ммоль) при -78°C и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. при -78°C. К вышеуказанному добавляли по каплям ацетон (0,9 г, 16,2 ммоль) при -78°C, затем перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:10). В результате этого получали 2,0 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 288,2 (M+1).

Стадия 4. 4-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонилхлорид

В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор 2-(4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол-2-ил)пропан-2-ола (2,0 г, 6,96 ммоль) в THF (20 мл). В данный раствор добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 8,4 мл, 20,9 ммоль) при -78°C и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при -78°C. Затем в данный раствор вводили SO₂ в течение 10 минут при ниже -30°C и перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество растворяли в DCM (30 мл), с последующим добавлением порциями NCS (1,4 г, 10,4 ммоль) на бане со льдом/водой. Раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 2,5 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Стадия 5. 4-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонилхлорида (2,5 г, 6,48 ммоль) в DCM (30 мл). К вышеуказанному добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (10 мл) на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 1,2 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 367,2 (M+1).

Стадия 6. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В раствор 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамида (1,2 г, 3,27 ммоль) в THF (20 мл) добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 0,4 г, 9,8 ммоль) на бане со льдом/водой. После перемешивания в течение 15 минут при к.т., добавляли по каплям раствор TBSCl (1,5 г, 9,82 ммоль) в THF (5 мл) на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,3 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 481,2 (M+1).

Стадия 7. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор PPh₃Cl₂ (1,4 г, 4,06 ммоль) в CHCl₃ (10 мл). Затем добавляли по каплям TEA (0,80 г, 8,11 ммоль) на бане со льдом/водой. Раствор перемешивали при к.т. в течение 20 минут. В данный раствор добавляли по каплям N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид (1,3 г, 2,70 ммоль) в CHCl₃ (10 мл) на бане со льдом/водой. Раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при к.т. В данный раствор выливали насыщенный раствор аммиака в DCM (20 мл) при 0°C. Раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 600 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 480,2 (M+1).

Схема 12

Промежуточное соединение 4

N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетат

В круглодонную колбу объемом 1 л помещали раствор метил-4-хлор-3-оксобутаноата (15,0 г, 100 ммоль) в EtOH (350 мл). Затем в раствор добавляли тиомочевину (7,6 г, 100 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Полученную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали с собиранием твердого вещества. Полученное таким образом твердое вещество промывали с помощью Et₂O (2×200 мл) и высушивали в печи при 50°C в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (15,4 г, 89,5%) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 173 (M+1).

Стадия 2. Метил-2-(2-бромтиазол-4-ил)ацетат

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали раствор метил-2-(2-аминотиазол-4-ил)ацетата (15,4 г, 89,5 ммоль) в MeCN (250 мл). В раствор добавляли CuBr с последующим добавлением t-BuONO, который добавляли по каплям при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к.т. и затем перемешивали в течение 2 ч. при 70°C. Полученную смесь концентрировали и элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:10) с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г, 58,2%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 236/238 (M+1).

Стадия 3. 2-(2-Бромтиазол-4-ил)этанол

В круглодонную колбу объемом 1 л помещали раствор метил-2-(2-бромтиазол-4-ил)ацетата (12,3 г, 51,9 ммоль) в EtOH (200 мл). В раствор добавляли порциями NaBH₄ (3,9 г, 104 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1 л ледяной воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×500 мл EtOAc и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 8,9 г (82,1%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 208/210 (M+1).

Стадия 4. 2-Бром-4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)тиазол

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали раствор 2-(2-бромтиазол-4-ил)этанола (8,9 г, 42,6 ммоль) в THF (400 мл). В смесь добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 2,56 г, 63,9 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C еще в течение 1 ч. и в смесь добавляли порциями TBSCl (10,2 г, 68,2 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 300 мл ледяной воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc; объединенную органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:30). В результате этого получали 7,6 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 322/324 (M+1).

На стадиях 5-9 применяли такие же процедуры, как для превращения соединения 34 в промежуточное соединение 3, показанное на схеме 11, с получением промежуточного соединения 4 из соединения 43. MS-ESI: 494 (M+1).

Схема 13A

Промежуточное соединение 5

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 2 л помещали метил-2-бромтиазол-5-карбоксилат (100 г, 450 ммоль) и EtOH (1,0 л). В перемешиваемый раствор добавляли порциями сульфид натрия и водорода (50 г, 890 ммоль) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 80°C и затем охлаждали до 0°C с помощью бани с водой/льдом. Регулировали pH раствора до pH 3 с помощью хлороводорода (1 М). Твердые вещества собирали путем фильтрации. В результате этого получали 63,2 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 176,0 (M+1).

Стадия 2. Метил-2-(хлорсульфонил)тиазол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 1 л помещали метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат (30 г, 170 ммоль) и уксусную кислоту (300 мл). После этого добавляли порциями гипохлорит натрия (300 мл, 8,0-10 вес. %) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем разбавляли с помощью 500 мл воды. Раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл DCM и объединенные органические слои промывали с помощью 2×300 мл солевого раствора и высушивали над безводным Na₂SO₄. Неочищенный продукт в виде желтого раствора в DCM применяли на следующей стадии.

Стадия 3. Метил-2-сульфамоилтиазол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 2 л помещали метил-2-(хлорсульфонил)тиазол-5-карбоксилат в виде неочищенного раствора в DCM (900 мл). В раствор вводили NH₃ (газ) при ниже 0°C в течение 20 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:5 до 1:3). В результате этого получали 23 г (75%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (M+1).

Стадия 4. 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор метил-2-сульфамоилтиазол-5-карбоксилата (15 г, 67,5 ммоль) в THF (150 мл). После этого добавляли по каплям MeMgBr/THF (3 М, 90 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл DCM и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:5 до 1:3). В результате этого получали 11,5 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (M+1).

На стадиях 5-6 применяли процедуру, подобную таковой для превращения соединения 19 в промежуточное соединение 1, показанное на схеме 8A, с получением промежуточного соединения 5 из соединения 53. MS-ESI: 336,1 (M+1).

Схема 13B

Промежуточное соединение 5

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 2 л помещали метил-2-бромтиазол-5-карбоксилат (100 г, 450 ммоль) и EtOH (1,0 л). В перемешиваемый раствор добавляли порциями сульфид натрия и водорода (50 г, 890 ммоль) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 80°C и затем охлаждали до 0°C с помощью бани с водой/льдом. Регулировали значение pH раствора до pH 3 с помощью хлороводорода (1 М). Твердые вещества собирали путем фильтрации. В результате этого получали 63,2 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 176,0 (M+1).

Стадия 2. Метил-2-(хлорсульфонил)тиазол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 1 л помещали метил-2-меркаптотиазол-5-карбоксилат (30 г, 170 ммоль) и уксусную кислоту (300 мл). После этого добавляли порциями гипохлорит натрия (300 мл, 8,0-10 вес. %) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем разбавляли с помощью 500 мл воды. Раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл DCM. Объединенные органические слои промывали с помощью 2×300 мл солевого раствора и высушивали над безводным Na₂SO₄. Неочищенный продукт в виде желтого раствора в DCM применяли на следующей стадии.

Стадия 3. Метил-2-сульфамоилтиазол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 2 л помещали метил-2-(хлорсульфонил)тиазол-5-карбоксилат в виде неочищенного раствора в DCM (900 мл). В раствор вводили NH₃ (газ) при ниже 0°C в течение 20 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:5 до 1:3). В результате этого получали 23 г (75%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (M+1).

Стадия 4. 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор метил-2-сульфамоилтиазол-5-карбоксилата (15 г, 67,5 ммоль) в THF (150 мл). После этого добавляли по каплям MeMgBr/THF (3 М, 90 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:5 до 1:3). В результате этого получали 11,5 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 223,0 (M+1).

Стадия 5. N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамида (5,0 г, 22,5 ммоль) в THF (100 мл). Затем к вышеуказанному добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 1,8 г, 45,0 ммоль) на бане со льдом/водой. После перемешивания в течение 20 минут на бане с водой/льдом добавляли по каплям раствор TBSCl (4,1 г, 27,2 ммоль) в THF (10 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. NH₄Cl (100 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество промывали смесью EtOAc/гексан (1:5) (2×100 мл). В результате этого получали 6,81 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 337,1 (M+1), 335,1 (M-1) в режиме определения положительных и отрицательных ионов соответственно.

Стадия 6. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор PPh₃Cl₂ (3,0 г, 9,0 ммоль) в CHCl₃ (100 мл). После этого добавляли по каплям DIEA (1,54 г, 11,9 ммоль) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. После этого добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамида (2,0 г, 5,9 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) при перемешивании на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. на бане со льдом/водой. В вышеполученное вводили NH₃ (газ) при ниже 0°C в течение 15 минут. Полученный раствор перемешивали в течение 20 минут при к.т. Твердые вещества отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, и остаток растворяли в 300 мл EtOAc. Раствор промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество промывали с помощью CHCl₃ (100 мл). Затем фильтрат концентрировали в вакууме и остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:10 до 1:3). Исходное промытое твердое вещество и твердое вещество после очистки на силикагеле объединяли. В результате этого получали 1,2 г (60%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 336,1 (M+1).

¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,66 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 1,51 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).

Таблица 2. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 49 в промежуточное соединение 5, показанное на схеме 13B, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 6 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиазол-2-сульфонимидамид 350

Схема 14

Промежуточное соединение 7

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

Стадия 1. (2-Бромтиазол-4-ил)метанол

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали раствор этил-2-бромтиазол-4-карбоксилата (14 г, 59,3 ммоль) в EtOH (200 мл). После этого добавляли порциями NaBH₄ (2,3 г, 60,5 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×200 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. В результате этого получали 10,0 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 195,9/193,9 (M+1).

Стадия 2. 2-Бромтиазол-4-карбальдегид

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор (2-бромтиазол-4-ил)метанола (10,0 г, 51,5 ммоль) в DCM (100 мл). В раствор добавляли реагент Десса-Мартина (24,0 г, 56,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:50 до 1:20). В результате этого получали 8,0 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 193,9/191,9 (M+1).

Стадия 3. 1-(2-Бромтиазол-4-ил)этанол

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 2-бромтиазол-4-карбальдегида (8,0 г, 41,7 ммоль) в THF (100 мл). После этого добавляли по каплям MeMgBr (3 М в THF, 15 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:10 до 1:5). В результате этого получали 6,0 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 209,9/207,9 (M+1).

Стадия 4. 2-Бром-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 1-(2-бромтиазол-4-ил)этанола (6,0 г, 28,8 ммоль) и 1H-имидазола (4,0 г, 58,8 ммоль) в DMF (50 мл). В раствор добавляли TBDPSCl (8,7 г, 31,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к.т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:100 до 1:50). В результате этого получали 10,0 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 448,1/446,1 (M+1).

Стадия 5. 4-(1-(трет-Бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонилхлорид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 2-бром-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазола (10,0 г, 22,4 ммоль) в THF (100 мл). После этого добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в THF, 11 мл) при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при -78°C. В вышеуказанное вводили газообразный SO₂. Реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 30 мин. и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (100 мл) и затем добавляли NCS (3,6 г, 26,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. В результате этого получали 8,0 г (неочищенное вещество, 77%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

Стадия 6. N-трет-Бутил-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор 4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонилхлорида (8,0 г, 17,2 ммоль) в DCM (50 мл). В раствор добавляли TEA (3,5 г, 34,6 ммоль) и 2-метилпропан-2-амин (1,9 г, 26,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:15 до 1:5). В результате этого получали 8,0 г (71%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 503,2 (M+1).

Стадия 7. N-трет-Бутил-4-(1-гидроксиэтил)тиазол-2-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор N-трет-бутил-4-(1-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)тиазол-2-сульфонамида (8,0 г, 15,9 ммоль) в THF (100 мл). В раствор добавляли TBAF (9,6 г, 293 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:10 до 1:3). В результате этого получали 4,0 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 265,1 (M+1).

Стадия 8. 4-Ацетил-N-трет-бутилтиазол-2-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор N-трет-бутил-4-(1-гидроксиэтил)тиазол-2-сульфонамида (4,0 г, 15,1 ммоль) в DCM (50 мл). В раствор добавляли реагент Десса-Мартина (7,1 г, 16,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:10 до 1:3). В результате этого получали 3,5 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 363,0 (M+1).

Стадия 9. 4-Ацетилтиазол-2-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 4-ацетил-N-трет-бутилтиазол-2-сульфонамида (3,5 г, 13,3 ммоль) в DCM (5 мл). В раствор добавляли TFA (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 40°C и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:10 до 1:3). В результате этого получали 2,5 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества. MS-ESI: 207,0 (M+1).

На стадиях 10-12 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 23 в промежуточное соединение 1, показанное на схеме 8B, с получением промежуточного соединения 7 из соединения 64. MS-ESI: 336,1 (M+1).

Схема 15

Промежуточное соединение 8

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-(4-(Бензилтио)тиазол-2-ил)пропан-2-ол

В круглодонную колбу объемом 250 мл, в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор 2-(4-бром-1,3-тиазол-2-ил)пропан-2-ола (2,0 г, 9,0 ммоль) в DME (50 мл). После этого добавляли фенилметантиол (11,2 г, 90,0 ммоль). К полученному добавляли Na₂CO₃ (1,91 г, 18,0 ммоль) и Xphos Pd G₂ (2,4 г, 2,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Полученную смесь разбавляли с помощью 150 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×300 мл EtOAc, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 800 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 226,1 (M+1).

Стадия 2. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-сульфонилхлорид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 2-(4-(бензилтио)тиазол-2-ил)пропан-2-ола (750 мг, 2,83 ммоль) в MeCN (20 мл). В раствор добавляли AcOH (0,75 мл) и H₂O (0,50 мл). После этого добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (1,67 г, 8,48 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Полученную смесь разбавляли с помощью 20 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×75 мл DCM, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали. В результате этого получали 550 мг (80,5%) указанного в заголовке соединения в виде неочищенного твердого вещества. MS-ESI: 242 (M+1).

Стадия 3. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-сульфонилхлорида (550 мг, 2,28 ммоль) в DCM (30 мл). В вышеуказанное вводили NH₃ (газ) в течение 10 мин. при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 450 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 223 (M+1).

На стадиях 4-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 24 в промежуточное соединение 1, показанное на схеме 8B, с получением промежуточного соединения 8 из соединения 70. MS-ESI: 336 (M+1).

Схема 16

Промежуточное соединение 9

N '-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-5-(хлорсульфонил)-2-метилтиофен-3-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали метил-2-метилтиофен-3-карбоксилат (5,0 г, 32 ммоль), CHCl₃ (70 мл). После этого добавляли по каплям ClSO₂OH (5,6 г, 48 ммоль) при перемешивании. К полученному добавляли PCl₅ (13 г, 64 ммоль) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 60°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 150 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×80 мл DCM, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали. В результате этого получали 5,2 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

На стадиях 2-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 51 в промежуточное соединение 5, показанное на схеме 13B, с получением

промежуточного соединения 9 из соединения 73. MS-ESI: 349 (M+1).

Таблица 3. Промежуточное соединение в следующей таблице получали с применением процедуры, подобной показанной на схеме 16 выше, для превращения соединения 72 в промежуточное соединение 9, начиная с подходящих материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 10 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 335,1 Промежуточное соединение 11 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 335,1 Промежуточное соединение 12 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 353,1

Схема 17

Промежуточное соединение 13

N '-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. Этил-3-нитро-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу кислорода, помещали этил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилат (5 г, 27 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл). В перемешиваемый раствор добавляли фенилбороновую кислоту (6,6 г, 54 ммоль), Cu(OAc)₂ (7,38 г, 41 ммоль) и пиридин (8,54 г, 108 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 3,1 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 262 (M+1).

Стадия 2. Этил-3-амино-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали этил-3-нитро-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат (3,92 г, 15 ммоль) и метанол (50 мл). В перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (влажный, 10 вес. %, 400 мг). Колбу вакуумировали и три раза заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 2,8 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 232 (M+1).

Стадия 3. Этил-3-(хлорсульфонил)-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали этил-3-амино-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилат (1,8 г, 7,78 ммоль) в HCl (6 М, 15 мл). После этого добавляли по каплям раствор NaNO₂ (646 мг, 9,36 ммоль) в воде (2 мл) при перемешивании при -10°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при -10°C. Вышеуказанную смесь добавляли по каплям в насыщенный раствор SO₂ в AcOH (20 мл) при перемешивании при 0°C. Затем к вышеуказанному добавляли CuCl₂ (1,05 г, 7,81 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 2,2 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 4. Этил-1-фенил-3-сульфамоил-1H-пиразол-5-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали раствор этил-3-(хлорсульфонил)-1-фенил-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,2 г, 6,99 ммоль) в DCM (10 мл). Затем в вышеуказанное вводили газообразный NH₃, который барботировали при 0°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток вносили на силикагель со смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 1,07 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 296 (M+1).

Стадия 5. 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор этил-1-фенил-3-сульфамоил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,65 г, 5,59 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). После этого добавляли по каплям MeMgBr (3 М в THF, 18,6 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл DCM и органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (2:1). В результате этого получали 1,35 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 282 (M+1).

Стадия 6. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонамид (500 мг, 1,78 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). После этого добавляли порциями гидрид натрия (60 вес. % дисперсия в масле, 143 мг, 3,58 ммоль) при 0°C. Затем к вышеуказанному добавляли TBSCl (538 мг, 3,57 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 660 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 396 (M+1).

Стадия 7. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор PPh₃Cl₂ (1,67 г, 5,01 ммоль) в хлороформе (30 мл). После этого добавляли по каплям DIEA (1,29 г, 9,98 ммоль) с перемешиванием при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. и реакционную систему охлаждали до 0°C. К полученному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонамида (660 мг, 1,67 ммоль) в хлороформе (3 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. В смесь вводили газообразный NH₃, который барботировали в течение 15 мин. при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т., после чего его разбавляли с помощью 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 530 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 395 (M+1).

Схема 18

Промежуточное соединение 14

N '-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. Этил-1-метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилат

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор этил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,0 г, 5,41 ммоль) в DMF (20 мл). После этого добавляли порциями K₂CO₃ (1,49 г, 10,8 ммоль) при 0°C. Затем к вышеуказанному добавляли по каплям CH₃I (922 мг, 6,49 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 807 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 200 (M+1).

На стадиях 2-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 78 в промежуточное соединение 13, показанное на схеме 17, с получением промежуточного соединения 14 из соединения 84. MS-ESI: 333 (M+1).

Схема 19

Промежуточное соединение 15

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-Изопропил-3-нитро-1H-пиразол

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 3-нитро-1H-пиразола (10 г, 88,4 ммоль) в DMF (100 мл). После этого добавляли порциями NaH (60 вес. %, 3,9 г, 97,5 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при 0°C. После этого добавляли по каплям 2-бромпропан (14,1 г, 115 ммоль) при перемешивании при 0°C за 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:5 до 1:3). В результате этого получали 11,8 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 156,1 (M+1).

На стадиях 2-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 78 в промежуточное соединение 13, показанное на схеме 17, с получением промежуточного соединения 15 из соединения 91. MS-ESI: 333 (M+1).

Схема 20

Промежуточное соединение 16

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-(Дифторметил)-3-нитро-1H-пиразол

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 3-нитро-1H-пиразола (5 г, 44 ммоль) в DMF (40 мл). В перемешиваемый раствор добавляли Cs₂CO₃ (14,4 г, 44 ммоль) и F₂ClCCOONa (13,4 г, 88 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 120°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Полученную смесь промывали с помощью 3×100 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:10). В результате этого получали 4,3 г (59,6%) 1-(дифторметил)-3-нитро-1H-пиразола в виде желтого масла.

На стадиях 2-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 78 в промежуточное соединение 13, показанное на схеме 17, с получением промежуточного соединения 16 из соединения 96. MS-ESI: 311 (M+1).

Схема 21

Промежуточное соединение 17

N '-(трет-Бутилдиметилсилил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-5-амино-6-метилпиколинат

В закрытую пробирку объемом 50 мл помещали метил-6-бром-2-метилпиридин-3-амин (500 мг, 2,67 ммоль) в MeOH (15 мл). В перемешиваемый раствор добавляли Pd(OAc)₂ (120 мг, 0,53 ммоль), dppf (444 мг, 0,80 ммоль) и TEA (809 мг, 8,01 ммоль) при перемешивании. Закрытую пробирку вакуумировали и три раза продували с помощью CO. Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при 100°C при 10 атм. CO. Затем раствор концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 351 мг (79,2%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 167 (M+1).

На стадиях 2-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 79 в промежуточное соединение 13, показанное на схеме 17, с

получением промежуточного соединения 17 из соединения 103''. MS-ESI: 344 (M+1).

Таблица 4. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 102'' в промежуточное соединение 17, показанное на схеме 21, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 18 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид 330

Схема 22

Промежуточное соединение 19

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид

Стадия 1. 4-Нитробензоилхлорид

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали 4-нитробензойную кислоту (20 г, 120 ммоль) в DCM (200 мл) и DMF (0,2 мл). После этого добавляли по каплям оксалилхлорид (15 мл, 135 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. В результате этого получали 22 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

Стадия 2. N,N-Диметил-4-нитробензамид

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали гидрохлорид диметиламина (9,8 г, 120 ммоль) в DCM (200 мл) и TEA (41,5 мл, 300 ммоль). После этого добавляли по каплям 4-нитробензоилхлорид (22 г, неочищенный) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Полученную смесь промывали с помощью 2×50 мл воды. Твердые вещества собирали путем фильтрации. В результате этого получали 16 г (69%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 195,1 (M+1).

Стадия 3. 4-Амино-N,N-диметилбензамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали N,N-диметил-4-нитробензамид (16 г, 82,4 ммоль) в MeOH (100 мл), в вышеуказанный раствор добавляли Pd/C (влажный, 10 вес. %, 1,0 г). Колбу вакуумировали и три раза продували водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате этого получали 13 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 165,1 (M+1).

Стадия 4. 4-(Диметилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид

В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 4-амино-N,N-диметилбензамид (3,0 г, 18,3 ммоль) в HCl (6 М, 12 мл). После этого добавляли по каплям раствор NaNO₂ (1,5 г, 21,7 ммоль) в воде (3 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. Вышеуказанную смесь добавляли по каплям в насыщенный раствор SO₂ в AcOH (100 мл) при перемешивании при 0°C. К вышеуказанному добавляли CuCl₂ (4,8 г, 35,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×100 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. В результате этого получали 5 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии.

Стадия 5. N,N-Диметил-4-сульфамоилбензамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 4-(диметилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид (5 г, 20,2 ммоль) в DCM (20 мл). В вышеуказанный раствор добавляли насыщенный раствор аммиака в DCM (80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Полученную смесь промывали с помощью 3×100 мл EtOAc. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме. В результате этого получали 3,1 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 229,1 (M+1).

Стадия 6. 4-((Диметиламино)метил)бензолсульфонамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор N,N-диметил-4-сульфамоилбензамида (1,8 г, 7,9 ммоль) в THF (50 мл). После этого добавляли порциями 9-BBN (5,8 г, 47,5 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 70°C и затем гасили путем добавления 20 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали с помощью 200 мл воды и затем органический слой концентрировали в вакууме. Остаток был Pd/C, силикагель с DCM/MeOH (от 20:1 до 15:1). В результате этого получали 1,0 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 215,1 (M+1).

На стадиях 7-8 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 82 в промежуточное соединение 13, показанное на схеме 17, с получением промежуточного соединения 19 из соединения 114''. MS-ESI: 328 (M+1).

Таблица 4. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 108'' в промежуточное соединение 19, показанное на схеме 22, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 20 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)-2-фторбензолсульфонимидамид 346,2

Схема 23

Промежуточное соединение 21

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)-N-метилбензолсульфонимидамид

На стадиях 1-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 108'' в соединение 115'', показанное на схеме 22, с получением соединения 123'' из соединения 116''. MS-ESI: 329 (M+1).

Стадия 9. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)-N-метилбензолсульфонимидамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор PPh₃Cl₂ (13 г, 39 ммоль) в хлороформе (150 мл). После этого добавляли по каплям DIEA (10 г, 78 ммоль) при перемешивании при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. и реакционную систему охлаждали до 0°C. К полученному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонамида (3,2 г, 9,76 ммоль) в хлороформе (30 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. В смесь добавляли CH₃NH₂ (14,6 мл, 29,3 ммоль, 2 М) в течение 15 мин. при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (36/64). В результате этого получали 1,43 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 342 (M+1).

Схема 24

Промежуточное соединение 22 и промежуточное соединение 22A (смесь)

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(1-гидроксициклопропил)тиофен-2-сульфонимидамид и N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-пропионилтиофен-2-сульфонимидамид

На стадиях 1-2 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 72 в соединение 74, показанное на схеме 16, с получением соединения 126" из соединения 124". MS-ESI: 221 (M+1).

Стадия 3. Смесь 4-(1-гидроксициклопропил)тиофен-2-сульфонамида и 4-пропионилтиофен-2-сульфонамида

В раствор метил-5-сульфамоилтиофен-3-карбоксилата (5,0 г, 22,6 ммоль) в THF (100 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям Ti(Oi-Pr)₄ (1,28 г, 4,52 ммоль) при 0°C. После этого добавляли по каплям EtMgBr (3 М в Et₂O, 45 мл, 135 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили с помощью 50 мл насыщ. NH₄Cl (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 5×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (25:1). В результате этого получали 1,66 г (33,5%) указанных в заголовке соединений (смесь ~1:1) в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: оба 220 (M+1).

На стадиях 4-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 82 в промежуточное соединение 13, показанное на схеме 17, с получением смеси (~1:1) промежуточного соединения 22 и промежуточного соединения 22A из смеси соединения 127" и 127A". MS-ESI: оба 333 (M+1).

На стадиях 4-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 82 в промежуточное соединение 13, показанное на схеме 17, с получением промежуточного соединения 22 из соединения 127''. MS-ESI: 333 (M+1).

Схема 25

Промежуточное соединение 23

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали атмосферу азота, помещали раствор метил-5-сульфамоилтиофен-3-карбоксилата (4,42 г, 20 ммоль) в THF (200 мл). После этого добавляли по каплям MeMgBr (3 М в THF, 40 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл NH₄Cl (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. Остаток вносили на силикагель и элюировали с применением градиента EtOAc/PE (от 1:3 до 1:1). В результате этого получали 2,21 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 220,2 (M-1).

Стадия 2. 4-Изопропилтиофен-2-сульфонамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (1,5 г, 6,79 ммоль) в DCM (20 мл). В перемешиваемый раствор добавляли TFA (3,9 г, 34 ммоль) и Et₃SiH (2,32 г, 20 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:5 до 1:3). В результате этого получали 1,1 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 206 (M+1).

На стадиях 3-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 82 в промежуточное соединение 13, показанное на схеме 17, с получением промежуточного соединения 23 из соединения 130''. MS-ESI: 319 (M+1).

Схема 26

Промежуточное соединение 24

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонимидамид

На стадиях 1-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 98 в промежуточное соединение 16, показанное на схеме 20, с получением промежуточного соединения 24 из соединения 133''. MS-ESI: 303 (M+1).

Схема 27

Промежуточное соединение 25

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(метоксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-Бром-4-(метоксиметил)тиазол

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали раствор (2-бромтиазол-4-ил)метанола (10 г, 51,8 ммоль) в THF (200 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 4,15 г, 104 ммоль) за три раза при 0°C на бане со льдом/этанолом. В данный реакционный раствор добавляли по каплям MeI (11 г, 77,7 ммоль) при перемешивании при 0°C на бане со льдом/этанолом. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл) при 0°C. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 8,58 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 208/210 (M+1).

На стадиях 2-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 34 в промежуточное соединение 3, показанное на схеме 11, с получением промежуточного соединения 25 из соединения 137''. MS-ESI: 380 (M+1).

Схема 28

Промежуточное соединение 26

трет -Бутил(амино-(4-((диметиламино)метил)фенил)(оксо)-λ6-сульфанилиден)карбамат

Стадия 1. 1-(4-Бромфенил)-N,N-диметилметанамин

В раствор 1-бром-4-(бромметил)бензола (125 г, 500 ммоль) в DCM (2,5 л) добавляли EtOH/MeNH₂ (268 мл, 33% в EtOH). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в насыщ. NaHCO₃ (1,2 л), после чего экстрагировали с помощью EtOAc (4×1,0 л). Объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле со смесью EtOAc/петролейный эфир (1:1). В результате этого получали 83 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 214/216 (M+1).

На стадиях 2-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 26 в промежуточное соединение 2, показанное на схеме 9, с получением промежуточного соединения 26 из соединения 143''. MS-ESI: 314 (M+1).

Схема 29

Промежуточное соединение 27

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-3-фтортиофен-2-карбоксилат

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 3-фтортиофен-2-карбоновую кислоту (10 г, 68 ммоль) в MeOH (10 мл) и H₂SO₄ (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×100 мл этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали и концентрировали. В результате этого получали 9,6 г (87,60%) метил-3-фтортиофен-2-карбоксилата в виде серого твердого вещества. MS-ESI: 161 (M+1).

На стадии 2 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 72 в соединение 73, показанное на схеме 16, в соединение 151'' из соединения 150''.

На стадиях 3-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 51 в промежуточное соединение 5, показанное на схеме 13B, в промежуточное соединение 27 из соединения 151''. MS-ESI: 353 (M+1).

Схемы промежуточных соединений на основе фенилуксусной кислоты. На схемах 30-36 проиллюстрировано получение промежуточных соединений на основе аминопиридинов.

Схема 30

Промежуточное соединение 28

3,5-Диизопропилпиридин-4-амин

Стадия 1. 3,5-ди(проп-1-ен-2-ил)пиридин-4-амин

В круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 3,5-дибромпиридин-4-амин (5,0 г, 20 ммоль) в диоксане (150 мл) и воде (15 мл). В перемешиваемый раствор добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (10 г, 60 ммоль), Cs₂CO₃ (19,6 г, 60 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (1,46 г, 2,0 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 15 ч. при 90°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 3,0 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 175 (M+1).

Стадия 2. 3,5-Диизопропилпиридин-4-амин

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 3,5-бис(проп-1-ен-2-ил)пиридин-4-амин (3,0 г, 17,2 ммоль) в MeOH (50 мл), и Pd/C (влажный, 10 вес. %, 300 мг). Колбу вакуумировали и три раза продували водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме. В результате этого получали 2,8 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 178 (M+1).

Таблица 6. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 155'' в промежуточное соединение 28, показанное на схеме 30, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 29 5-Фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-амин 197 Промежуточное соединение 30 2-Фтор-3,5-диизопропилпиридин-4-амин 197 Промежуточное соединение 31 2,4-Диизопропилпиридин-3-амин 179

Схема 31

Промежуточное соединение 32

2,3,5,6-Тетраметилпиридин-4-амин

Стадия 1. 3,5-Дибром-2,6-диметилпиридин-4-амин

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2,6-диметилпиридин-4-амин (5,0 г, 40,9 ммоль) в ACN (100 мл). После этого добавляли NBS (14,6 г, 81,9 ммоль) за несколько партий при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:4). В результате этого получали 10,6 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 279/281/283(M+1).

Стадия 2. 2,3,5,6-Тетраметилпиридин-4-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 3,5-дибром-2,6-диметилпиридин-4-амин (2,0 г, 7,1 ммоль) в диоксане (30 мл) и H₂O (6,0 мл). В вышеуказанный раствор добавляли Cs₂CO₃ (4,66 г, 14,3 ммоль), метилбороновую кислоту (941 мг, 15,7 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (523 мг, 0,71 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 100°C на масляной бане. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 220 мг (20,5%) указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества. MS-ESI: 151 (M+1).

Схема 32A

Промежуточное соединение 33

1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

Стадия 1. 2-Аминоциклопент-1-ен-1-карбонитрил

В круглодонную колбу объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали смесь адипонитрила (10,8 г, 100 ммоль) в толуоле (250 мл). Реакционную смесь нагревали до 65°C и в раствор добавляли порциями t-BuOK (112 г, 100 ммоль) при 65°C. Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 8 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили путем добавления 200 мл воды/льда. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой (100 мл) и гексаном (200 мл), после чего его высушивали под инфракрасной лампой. В результате этого получали 9,18 г (85,0%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 109 (M+1).

Стадия 2. 1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-аминоциклопент-1-ен-1-карбонитрил (5,0 г, 46,2 ммоль) в ксилоле (125 мл). В вышеуказанный раствор добавляли циклопентанон (7,8 г, 93 ммоль) и ZnCl₂ (6,9 г, 51 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 140°C на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 150 мл MeOH, после чего в него добавляли по каплям раствор KOH (25 мл, 5,0 М). Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 250 мл EtOAc. Твердые вещества собирали путем фильтрации. В результате этого получали 4,2 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 175 (M+1).

Таблица 7. Промежуточное соединение 33 и промежуточное соединение 34 в следующей таблице разделяли из одной реакционной смеси с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 160'' в промежуточное соединение 33, показанное на схеме 32A, из 3-метилциклопентанона.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 34 2-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин 189 Промежуточное соединение 35 1-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин 189

Таблица 8. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 160'' в промежуточное соединение 33, показанное на схеме 32A, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 36 2,3,5,6,7,8-Гексагидро-1H-циклопента[b]хинолин-9-амин 188 Промежуточное соединение 37 2,2-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин 203 Промежуточное соединение 38 3-Этил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 239 Промежуточное соединение 39 3-Метил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 225 Промежуточное соединение 40 2-Фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 211 Промежуточное соединение 41 2,3-Диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 163 Промежуточное соединение 42 2-Этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 163 Промежуточное соединение 43 3,5-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин 203 Промежуточное соединение 44 2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 189

Схема 32B

Промежуточное соединение 33

1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали смесь 2-аминоциклопент-1-енкарбонитрила (5,4 г, 50 ммоль) в DCE (125 мл). В данный раствор добавляли циклопентанон (8,4 г, 100 ммоль). Затем в данный раствор добавляли BF₃⋅Et₂O (46,5 вес. %, 14,5 г) при 0°C на ледяной бане. Реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т., после чего ее гасили путем добавления 100 мл воды/льда и экстрагировали с помощью DCM (2×50 мл). Водную фазу собирали. Регулировали значение pH до pH 14 с помощью NaOH (6 М), пока твердое вещество не осаждалось. Твердые вещества собирали путем фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой (150 мл), затем высушивали с помощью инфракрасного излучения, в результате этого получали указанное в заголовке соединение (7,0 г, выход 80%, светло-желтое твердое вещество). MS-ESI: 175 (M+1).

Таблица 9. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 160'' в промежуточное соединение 33, показанное на схеме 32B, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 45 3-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин 189 Промежуточное соединение 46 3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин 203 Промежуточное соединение 47 1',5',6',7'-Тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-амин 201 Промежуточное соединение 48 2-Циклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 175 Промежуточное соединение 49 2-Изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 177

Схема 33

Промежуточное соединение 50

3-Изопропил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 3-Бром-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-фенил-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-4-амин (1,36 г, 6,47 ммоль) в ACN (20 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NBS (1,38 г, 7,76 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 680 мг (36,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 289/291 (M+1).

Стадия 2. 2-Фенил-3-(проп-1-ен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 3-бром-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин (680 мг, 2,35 ммоль) в диоксане (15 мл) и H₂O (3 мл). В перемешиваемый раствор добавляли Cs₂CO₃ (1,53 г, 4,7 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (474 мг, 2,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (86 мг, 0,12 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 100°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 350 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 251 (M+1).

Стадия 3. 3-Изопропил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували с помощью H₂ и в которой поддерживали соответствующую инертную атмосферу, помещали 2-фенил-3-(проп-1-ен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин (350 мг, 1,4 ммоль) в MeOH (15 мл). В перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (влажный, 10 вес. %, 50 мг, 0,47 ммоль). Колбу вакуумировали и три раза продували водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 50°C в атмосфере водорода. Катализаторы Pd/C отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме. В результате этого получали 250 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 253 (M+1).

Таблица 10. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения промежуточного соединения 40 в промежуточное соединение 50, показанное на схеме 33, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 51 3-Этил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 177 Промежуточное соединение 52 3-Изопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 191 Промежуточное соединение 53 2-Пропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 177 Промежуточное соединение 54 2-Циклопропил-3-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 203

Схема 34

Промежуточное соединение 55

3-Фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

Стадия 1. N-(1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)ацетамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 2 л помещали раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амина (35 г, 201 ммоль) в Ac₂O (805 мл). После этого добавляли по каплям триэтиламин (61 г, 603 ммоль) при перемешивании при 0°C за 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Регулировали значение pH раствора до pH 14 с помощью водн. KOH (20 М). Твердые вещества собирали путем фильтрации. В результате этого получали 31 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 217 (M+1).

Стадия 2. 8-Ацетамидо-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина 4-оксид

В круглодонную колбу объемом 1 л, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор N-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)ацетамида (31,4 г, 145 ммоль) в DCM (250 мл). После этого добавляли по каплям m-CPBA (75 г, 436 ммоль) при перемешивании при 0°C за 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (24:1). В результате этого получали 14 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 233(M+1).

Стадия 3. 8-Ацетамидо-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-илацетат

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 8-ацетамидо-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина 4-оксид (14,9 г, 64 ммоль) в Ac₂O (80 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 100°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали. В результате этого получали 16 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде черного неочищенного твердого вещества. MS-ESI: 275 (M+1).

Стадия 4. N-(3-Гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)ацетамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали раствор 8-ацетамидо-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-илацетата (4,5 г, 16,4 ммоль) в этаноле (100 мл), в вышеуказанный раствор добавляли KOH (550 мг, 9,84 ммоль) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (26:1). В результате этого получали 2,1 г (55%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 233 (M+1).

Стадия 5. 8-Амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-ол

В закрытую пробирку объемом 8 мл помещали раствор N-(3-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)ацетамида (200 мг, 0,86 ммоль) в HCl (4 М, 3 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 40 мин. при 100°C. Регулировали значение pH раствора регулировали до pH 7 с помощью NaOH (1 М). Полученную смесь концентрировали. Остаток вносили на силикагель со смесью DCM/MeOH (3:1). В результате этого получали 80 мг (49%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 191 (M+1).

Стадия 6. 3-Фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

В закрытую пробирку объемом 8 мл помещали раствор 8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-ола (200 мг, 1,05 ммоль) в DCM (2 мл). В раствор добавляли DAST (254 мг, 1,58 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (8:1). В результате этого получали 85 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 193 (M+1).

Схема 35

Промежуточное соединение 56

3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-ол (1,0 г, 5,26 ммоль) в DMF (10 мл, 129 ммоль). В перемешиваемый раствор добавляли DBU (1,6 г, 11 ммоль) и TBSCl (1,58 г, 11 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×15 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (41%). В результате этого получали 1,07 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Схема 36

Промежуточное соединение 57

8-Амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина 4-оксид

Стадия 1. трет-Бутил-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин (500 мг, 2,87 ммоль) в THF (3 мл). После этого добавляли по каплям LiHMDS (1 М в THF, 5,7 мл, 5,7 ммоль) при перемешивании при 80°C. Смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч. К полученному добавляли (Boc)₂O (1,88 г, 8,61 ммоль) при 80°C. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 80°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (15:1). В результате этого получали 300 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества. MS-ESI: 275(M+1).

Стадия 2. 8-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина 4-оксид

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали трет-бутил-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (900 мг, 3,28 ммоль) в DCM (15 мл). В вышеуказанный раствор добавляли m-CPBA (1,13 г, 6,56 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (15:1). В результате этого получали 750 мг (78,7%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества. MS-ESI: 291(M+1).

Стадия 3. 8-Амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина 4-оксид

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 8-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин 4-оксид (550 мг, 1,89 ммоль) в DCM (8,0 мл) и TFA (4,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. при к.т. Регулировали значение pH раствора до pH 7 с помощью Na₂CO₃. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (8:1). В результате этого получали 184 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 191(M+1).

Схема 37

Промежуточное соединение 58

4,6-Диизопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин

Стадия 1. 4-Бром-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-(трифторметил)пиримидин-5-амин (2,0 г, 12,26 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). В данный перемешиваемый раствор добавляли NBS (2,62 г, 14,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 40 мл воды, экстрагировали с помощью 2×30 мл DCM и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:50 до 1:20). В результате этого получали 1,6 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 242/244 [M+1]

Стадия 2. 4-(Проп-1-ен-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4-бром-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин (1,6 г, 6,61 ммоль) в диоксане (20 мл). После этого добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (1,44 г, 8,57 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (242 мг, 0,33 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,23 г, 9,92 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 100°C на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 40 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл DCM и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 1,1 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 204 [M+1].

Стадия 3. 4-Изопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4-(проп-1-ен-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин (1,2 г, 5,91 ммоль) в MeOH (20 мл), в перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (10 вес. %, 200 мг). Колбу вакуумировали и три раза заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали 16 ч. при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,1 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 206 [M+1].

Стадия 4. 4-Бром-6-изопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4-(пропан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин (1,1 г, 5,36 ммоль) в ацетонитриле (20 мл), в данный раствор добавляли порциями NBS (1,15 г, 6,46 ммоль) при перемешивании. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 40 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×30 мл DCM и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:40 до 1:30). В результате этого получали 1,0 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 284/286 [M+1].

Стадия 5. 4-Изопропил-6-(проп-1-ен-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4-бром-6-(пропан-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин (1,2 г, 4,2 ммоль) в диоксане (20 мл) и H₂O (4 мл). В перемешиваемый раствор добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,92 г, 5,5 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (155 мг, 0,21 ммоль) и Cs₂CO₃ (2,06 г, 6,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 100°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток вносили на силикагель со смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 870 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Стадия 6. 4,6-Диизопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували с помощью H₂ и в которой поддерживали соответствующую инертную атмосферу, помещали 4-изопропил-6-(проп-1-ен-2-ил)-2-(трифторметил)пиримидин-5-амин (870 мг, 3,5 ммоль) в MeOH (20 мл). В перемешиваемый раствор добавляли Pd/C (10 вес. %, 125 мг). Колбу вакуумировали и три раза заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали 16 ч. при к.т. в атмосфере водорода. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 830 мг (99,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Схема 38

Промежуточное соединение 59

Фенил-5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-илкарбамат

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-амин (200 мг, 1,02 ммоль) в THF (10 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 122 мг, 3,06 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем добавляли фенилхлорформиат (160 мг, 1,02 ммоль) при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 20 ч. при к.т. Реакционную смесь применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Таблица 11. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения промежуточного соединения 29 в промежуточное соединение 59, показанное на схеме 38, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Гасили с помощью MeOH, точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 60 Фенил-2,4-диизопропилпиридин-3-илкарбамат 237 Промежуточное соединение 61 Фенил-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 233

Схема 39

Промежуточное соединение 62

2,2,2-Трихлорэтил-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат

В круглодонную колбу объемом 1 л, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин (6,7 г, 38 ммоль) в THF (500 мл). В вышеуказанный раствор добавляли по каплям DIEA (9,92 г, 76,9 ммоль) при к.т. Затем в реакционный раствор добавляли по каплям 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (16 г, 76,9 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/гексан (1:4). В результате этого получали 7,3 г (54,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 349/351 (M+1).

Таблица 12. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения промежуточного соединения 33 в промежуточное соединение 62, показанное на схеме 39, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 63 2,2,2-Трихлорэтил-(3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 377/379 Промежуточное соединение 64 Трихлорметил-(1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамат 361/363 Промежуточное соединение 65 2,2,2-Трихлорэтил-(3-этил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 351/353 Промежуточное соединение 66 2,2,2-Трихлорэтил-(3-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 365/367 Промежуточное соединение 67 Трихлорметил-(3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 349/351 Промежуточное соединение 68 2,2,2-Трихлорэтил-(2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 363/365 Промежуточное соединение 69 2,2,2-Трихлорэтил-(2-циклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 349/351 Промежуточное соединение 70 2,2,2-Трихлорэтил-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 479/481 Промежуточное соединение 71 2,2,2-Трихлорэтил-(4,6-диизопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)карбамат 422/424 Промежуточное соединение 72 2,2,2-Трихлорэтил-(3,5-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 377/379 Промежуточное соединение 73 2,2,2-Трихлорэтил-(2-циклопропил-3-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 377/379 Промежуточное соединение 74 2,2,2-Трихлорэтил-(2-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 351/353 Промежуточное соединение 75 2,2,2-Трихлорэтил-(3-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 367/369

Схема 40

Промежуточное соединение 76

N-(1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид

В 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин (2,0 г, 11,5 ммоль) в DMF (22 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 1,38 г, 34,5 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Затем в раствор добавляли CDI (2,79 г, 17,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Неочищенный продукт применяли непосредственно без обработки.

Таблица 13. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения промежуточного соединения 33 в промежуточное соединение 76, показанное на схеме 40, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Гасили с помощью MeOH, точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 77 N-(3-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид 265 Промежуточное соединение 78 N-(3,5-Диизопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид 237 Промежуточное соединение 79 N-(2,3,5,6,7,8-Гексагидро-1H-циклопента[b]хинолин-9-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид 247 Промежуточное соединение 80 N-(3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид 261 Промежуточное соединение 81 N-(2-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид 247 Промежуточное соединение 82 N-(1-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид 247 Промежуточное соединение 83 N-(2,2-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид 261 Промежуточное соединение 84 8-(1H-Имидазол-1-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин 4-оксид 249 Промежуточное соединение 85 N-(2,3,5,6-Тетраметилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид 209 Промежуточное соединение 86 N-(2-Пропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид 235

Схема 41

Промежуточное соединение 87

2-Фтор-4-изоцианато-3,5-диизопропилпиридин

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 2-фтор-3,5-диизопропилпиридин-4-амин (100 мг, 0,51 ммоль) в THF (20 мл). В перемешиваемый раствор добавляли TEA (155 мг, 1,53 ммоль) и BTC (75 мг, 0,26 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 60°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали. В результате этого получали 150 мг неочищенного указанного в заголовке продукта в виде серого твердого вещества.

Таблица 14. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения промежуточного соединения 30 в промежуточное соединение 87, показанное на схеме 41, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Гасили с помощью MeOH, точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 88 5-Фтор-3-изоцианато-2,4-диизопропилпиридин 255 Промежуточное соединение 89 8-Изоцианато-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин 247 Промежуточное соединение 90 4-Изоцианато-3-изопропил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин 311 Промежуточное соединение 91 3-Этил-4-изоцианато-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин 297 Промежуточное соединение 92 4-Изоцианато-3-метил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин 283 Промежуточное соединение 93 4-Изоцианато-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин 269 Промежуточное соединение 94 4-Изоцианато-2,3-диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин 221 Промежуточное соединение 95 2-Этил-4-изоцианато-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин 221 Промежуточное соединение 96 8'-Изоцианато-1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин] 259 Промежуточное соединение 97 2-Циклопропил-4-изоцианато-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин 247

Схема 42

Промежуточное соединение 98

2,3-Дигидро-1H-циклопента[c]хинолин-4-амин

Стадия 1. 2-Оксо-N-фенилциклопентан-1-карбоксамид

В круглодонную колбу объемом 250 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали метил-2-оксоциклопентан-1-карбоксилат (10 г, 70 ммоль) в ксилоле (100 мл), в перемешиваемый раствор добавляли анилин (6,6 г, 71 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч. при 140° на масляной бане. Полученную смесь концентрировали. В результате этого получали 13,4 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 204 (M+1).

Стадия 2. 2,3-Дигидро-1H-циклопента[c]хинолин-4(5H)-он

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещали 2-оксо-N-фенилциклопентан-1-карбоксамид (13,4 г, 65,7 ммоль) в H₂SO₄ (50 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 30°C на масляной бане. Полученный раствор осторожно выливали в 1,0 л H₂O. Регулировали значение pH раствора до pH 7 с помощью водн. NaOH (10 вес. %). Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×250 мл этилацетата, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. В результате этого получали 3,7 г указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества. MS-ESI: 186 (M+1).

Стадия 3. 4-Хлор-2,3-дигидро-1H-циклопента[c]хинолон

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,3-дигидро-1H-циклопента[c]хинолин-4(5H)-он (950 мг, 5,13 ммоль) в POCl₃ (20 мл, 215 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл этилацетата Полученную смесь промывали с помощью 3×25 мл H₂O. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. В результате этого получали 975 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества. MS-ESI: 204 (M+1).

Стадия 4. N-(4-Метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-циклопента[c]хинолин-4-амин

В круглодонную колбу объемом 100 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4-хлор-2,3-дигидро-1H-циклопента[c]хинолин (780 мг, 3,83 ммоль) в диоксане (25 мл), в вышеуказанный раствор добавляли 1-(4-метоксифенил) метанамин (788 мг, 5,74 ммоль), Pd₂(dba)₃ (351 мг, 0,38 ммоль), DavePhos (151 мг, 0,38 ммоль) и t-BuOK (1,29 г, 11,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 100° на масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью этилацетат/петролейный эфир (1:5). В результате этого получали 768 мг (66%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества. MS-ESI: 304 (M+1).

Стадия 5. 2,3-Дигидро-1H-циклопента[c]хинолин-4-амин

В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-циклопента[c]хинолин-4-амин (800 мг, 2,63 ммоль) в CHCl₃ (15 мл), в вышеуказанный раствор добавляли по каплям TFA (17,1 мл, 150 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 65° на масляной бане. Полученную смесь концентрировали. Полученный раствор разбавляли с помощью мл этилацетата. Регулировали значение pH раствора до pH 8 с помощью раствора Na₂CO₃ (10 вес. %). Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×150 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали. В результате этого получали 750 мг неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 185 (M+1).

Промежуточное соединение 99

2,2,2-Трихлорэтил-2,3-дигидро-1H-циклопента[c]хинолин-4-илкарбамат

Промежуточное соединение 99 получали с применением процедур, подобных таковым для превращения промежуточного соединения 33 в промежуточное соединение 62, показанное на схеме 39, из промежуточного соединения 98. MS-ESI: 359/361 (M+1).

Схемы получения промежуточных соединений на основе сульфонимидоиламида. На схемах 43-67 проиллюстрировано получение промежуточных соединений на основе сульфонимидоиламида.

Схема 43

Промежуточное соединение 100

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 3-Нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 3-нитро-1H-пиразола (10 г, 88,5 ммоль) в DMF (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли Cs₂CO₃ (57,7 г, 177 ммоль) при к.т. с последующим добавлением по каплям 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната (20,5 г, 88,5 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь разбавляли с помощью 200 мл EtOAc, затем промывали с помощью 3×300 мл воды. Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:10). В результате этого получали 10,5 г (61%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 196 (M+1).

Стадия 2. 1-(2,2,2-Трифторэтил)-1H-пиразол-3-амин

В перемешиваемый раствор 3-нитро-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразола (7,2 г, 36,9 ммоль) в MeOH (70 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли порциями Pd/C (10 вес. %, 720 мг). Колбу вакуумировали и три раза обратно заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода с применением баллона. Твердое вещество отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали 5,8 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 166,1 (M+1).

Стадия 3. 1-(2,2,2-Трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонилхлорид

В перемешиваемый раствор 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-амина (5,0 г, 30,3 ммоль) в HCl (6 М, 50 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли по каплям NaNO₂ (2,5 г, 36,4 ммоль) в H₂O (20 мл) при перемешивании при 0°C за 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C, данный раствор обозначали как раствор A. Затем добавляли CuSO₄ (14,5 г, 90,8 ммоль) в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл с AcOH (90 мл) в качестве растворителя. Затем в раствор барботировали SO₂ (газ) при перемешивании при к.т. в течение 20 мин., данный раствор обозначали как раствор B. В раствор B добавляли по каплям раствор A при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Остаток разбавляли с помощью 200 мл воды и экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 5,6 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Стадия 4. 1-(2,2,2-Трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонилхлорида (неочищенный; со стадии выше) в DCM (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл барботировали NH₃ (газ) при 0°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (95:5). В результате этого получали 4,7 г (67% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 230 (M+1).

Стадия 5. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонамида (3,2 г, 14 ммоль) в DCM (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли DIEA (7,2 г, 55,7 ммоль) при к.т., затем добавляли порциями TBSCl (3,2 г, 20,9 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь промывали с помощью 5×100 мл H₂O. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 4,0 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 344 (M+1).

Стадия 6. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор PPh₃Cl₂ (15,5 г, 46,6 ммоль) в CHCl₃ (100 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли по каплям DIEA (7,51 г, 58,2 ммоль) при перемешивании при 0°C. После перемешивания в течение 10 мин. при к.т. к вышеуказанному добавляли по каплям раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H- пиразол-3-сульфонамида (4,0 г, 11,7 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) при перемешивании при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора в течение 30 мин. при 0°C. В смесь барботировали NH₃ (газ) при перемешивании при 0°C в течение 15 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (95:5). В результате этого получали 1,8 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 343 (M+1).

Схема 44

Промежуточное соединение 101

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-изопропил-4-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-Изопропил-4-метил-3-нитро-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 4-метил-3-нитро-1H-пиразола (10 г, 78,7 ммоль) в DMF (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли порциями K₂CO₃ (32,6 г, 236 ммоль), затем добавляли по каплям 2-бромпропан (19,4 г, 157 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь разбавляли с помощью 100 мл EtOAc. Полученную смесь промывали с помощью 5×200 мл воды. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:20). В результате этого получали 12,3 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 170 (M+1).

На стадиях 2-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 182 в промежуточное соединение 100, показанное на схеме 43, с получением промежуточного соединения 101 из соединения 188. MS-ESI: 317 (M+1).

Таблица 25. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 187 в промежуточное соединение 101, показанное на схеме 44, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 102 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 289 Промежуточное соединение 103 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 275

Схема 45

Промежуточное соединение 104

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-(Дифторметил)-4-нитро-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 4-нитро-1H-пиразола (15 г, 133 ммоль) в DMF (150 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли Na₂CO₃ (21,1 г, 199 ммоль) и 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (24,3 г, 159 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 90°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc и органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 16 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде красной жидкости. MS-ESI: 164 (M+1).

На стадиях 2-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 182 в промежуточное соединение 100, показанное на схеме 43, с получением промежуточного соединения 104 из соединения 195. MS-ESI: 311 (M+1).

Схема 46

Промежуточное соединение 105

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

На стадии 1 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 187 в соединение 188, показанное на схеме 44, с получением соединения 202 из соединения 201. MS-ESI: 198 (M+1).

На стадиях 2-3 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 183 в соединение 185, показанное на схеме 43, с получением соединения 204 из соединения 202. MS-ESI: 262 (M+1).

Стадия 4. 4-(Гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор этил-1-изопропил-3-сульфамоил-1H-пиразол-4-карбоксилата (1,5 г, 5,3 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли BH₃-THF (1 М, 6,4 мл, 6,4 ммоль) по каплям при 0°C на бане с водой/льдом. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь гасили путем добавления 50 мл воды и экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc, органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1/1). В результате этого получали 1,1 г (94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 220 (M+1).

Стадия 5. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 4-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонамида (1,2 г, 6,0 ммоль) в THF (20 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 867 мг, 36 ммоль) при 0°C, с последующим добавлением небольшими порциями TBSCl (1,8 г, 12,0 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Полученную смесь гасили путем добавления 50 мл воды и экстрагировали с помощью 2×100 мл EtOAc и органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,2 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 448 (M+1).

На стадиях 6-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 186 в промежуточное соединение 100, показанное на схеме 43, с получением промежуточного соединения 105 из соединения 206. MS-ESI: 447 (M+1).

Схема 47

Промежуточное соединение 106

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

На стадиях 1-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 187 в соединение 191, показанное на схеме 44, с получением соединения 212 из соединения 208. MS-ESI: 246 (M-1).

Стадия 5. 5-(Гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор метил-1-изопропил-3-сульфамоил-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,4 г, 9,7 ммоль) в этанол (150 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли NaBH₄ (1,84 г, 48,5 ммоль) порциями при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. NH₄Cl (водн.) (20 мл) при 0°C. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Регулировали pH смеси до pH 7 с помощью HCl (водн.). Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой (3×20 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (3:1). В результате этого получали 1,5 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 220 (M+1).

На стадиях 6-8 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 106 из соединения 216. MS-ESI: 447 (M+1).

Схема 48

Промежуточное соединение 107

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-хлор-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-Изопропил-1H-пиразол-3-амин

В перемешиваемый раствор гидрохлорида изопропилгидразина (60 г, 546 ммоль) в H₂O (600 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л добавляли K₂CO₃ (226 г, 1,64 моль) порциями при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем в раствор добавляли по каплям 2-хлоракрилонитрил (28 г, 328 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°C. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×500 мл EtOAc. Органические слои объединяли, и высушивали над безводным сульфатом натрия, и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 36 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 126 (M+1).

Стадия 2. 4-Хлор-1-изопропил-1H-пиразол-3-амин

В перемешиваемый раствор 1-изопропил-1H-пиразол-3-амина (30 г, 240 ммоль) в ACN (300 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли порциями NCS (32 г, 240 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь гасили путем добавления 500 мл воды и экстрагировали с помощью 3×500 мл EtOAc и органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 25 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества. MS-ESI: 160 (M+1).

На стадиях 3-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 183 в промежуточное соединение 100, показанное на схеме 43, с получением промежуточного соединения 108 из соединения 218. MS-ESI: 337 (M+1).

Схема 49

Промежуточное соединение 108

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-изопропил-1H-имидазол-4-сульфонимидамид

На стадиях 1-3 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 185 в промежуточное соединение 100, показанное на схеме 43, с получением промежуточного соединения 108 из соединения 223. MS-ESI: 303 (M+1).

Схема 50

Промежуточное соединение 109

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(4-фторфенил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-1-(4-фторфенил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилат

В перемешиваемый раствор метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (10 г, 58,4 ммоль) в DCM (200 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли (4-фторфенил)бороновую кислоту (24,5 г, 175 ммоль) и пиридин (9,25 г, 117 ммоль), с последующим добавлением Cu(OAc)₂ (15,9 г, 88 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 6,4 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 266 (M+1).

На стадиях 2-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 182 в соединение 185, показанное на схеме 43, с получением соединения 230 из соединения 227. MS-ESI: 298 (M-1).

Стадия 5. 1-(4-Фторфенил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор метил-1-(4-фторфенил)-3-сульфамоил-1H-пиразол-5-карбоксилата (2,8 г, 9,4 ммоль) в THF (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли по каплям MeMgBr в THF (3 М, 16 мл, 48 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 1,2 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 300 (M+1).

На стадиях 6-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 109 из соединения 231. MS-ESI: 432 (M+1).

Схема 51

Промежуточное соединение 110

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

На стадиях 1-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 226 в соединение 230, показанное на схеме 50, с получением соединения 237 из соединения 233. MS-ESI: 222 (M-1).

На стадиях 5-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 110 из соединения 237. MS-ESI: 337 (M+1).

Схема 52

Промежуточное соединение 111

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

На стадиях 1-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 187 в соединение 191, показанное на схеме 44, с получением соединения 244 из соединения 240. MS-ESI: 246 (M-1).

На стадиях 5-8 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 230 в промежуточное соединение 109, показанное на схеме 50, с получением промежуточного соединения 111 из соединения 244. MS-ESI: 361 (M+1).

Схема 53

Промежуточное соединение 112

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 6,7-Дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин

В перемешиваемый раствор 1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она (42 г, 500 ммоль) в DMF (500 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли порциями K₂CO₃ (138 г, 1,0 моль) при к.т. После этого добавляли по каплям 1,3-дибромпропан (111 г, 550 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 130°C. Нерастворимое вещество отфильтровывали, фильтрат выливали в 1,5 л воды и экстрагировали с помощью 3×500 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью петролейный эфир/EtOAc (20:1) с получением 24,8 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 125 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,31 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,48 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4,28 (t, J=5,2 Гц, 2H), 4,18 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,30-2,23 (m, 2H).

Стадия 2. 6,7-Дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорид

Перемешивали раствор 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина (24 г, 194 ммоль) в хлорсульфоновой кислоте (143 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота в течение 16 ч. при 80°C. Реакционную смесь очень медленно выливали в 1,5 л воды/льда и экстрагировали с помощью 3×500 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали с помощью 300 мл PE. В результате этого получали 28,1 г (65,0%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 223/225 (M+1).

Стадия 3. 6,7-Дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор аммиака (30 вес. %, 40 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли по каплям 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонилхлорид (28 г, 126 ммоль) в THF (80 мл) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 60°C. Органический растворитель удаляли путем концентрирования при пониженном давлении. Слой воды экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью PE/EtOAc (1:1). В результате этого получали 16,9 г (66%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 202 (M-1). ¹H ЯМР (300 МГЦ, DMSO-d₆): δ 7,47 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 4,40 (t, J=5,1 Гц, 2H), 4,10 (t, J=6,0 Гц, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H).

На стадиях 4-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 112 из соединения 251. MS-ESI: 317 (M+1).

Схема 54

Промежуточное соединение 113

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-(2-Аминотиазол-4-ил)этанол

В перемешиваемый раствор 1-(2-аминотиазол-4-ил)этан-1-она (5,6 г, 39,4 ммоль) в MeOH (100 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaBH₄ (2,24 г, 59,2 ммоль) при ниже 5°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc. Объединенный органический слой промывали с помощью 3×300 мл солевого раствора. Смесь высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 5,68 г (99%) неочищенного указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 145 (M+1).

Стадия 2. 1-(2-Бромтиазол-4-ил)этанол

В перемешиваемый раствор 1-(2-аминотиазол-4-ил)этанола (5,68 г, неочищенный) в ACN (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли CuBr (8,48 г, 59,1 ммоль) и трет-бутилнитрит (6,09 г, 59,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 65°C. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:4). В результате этого получали 3,03 г (37%, за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 208 (M+1).

Стадия 3. 2-Бром-4-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиазол

В перемешиваемый раствор 1-(2-бромтиазол-4-ил)этанола (4,0 г, 19,2 ммоль) в THF (70 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. %, дисперсия в минеральном масле, 1,54 г, 38,4 ммоль) при 0°C. После этого добавляли по каплям раствор TBSCl (5,80 г, 38,4 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C за 3 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 10 ч. при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью H₂O (100 мл) и экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 7,0 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 322 (M+1).

Стадия 4. 2-(4-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиазол-2-ил)пропан-2-ол

В перемешиваемый раствор 2-бром-4-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиазола (5,2 г, 16,1 ммоль) в THF (100 мл) в трехгорлой круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 16 мл, 40,3 ммоль) при -70°C на бане с жидким азотом/EtOH. Полученный раствор перемешивали в течение 50 мин. при -70°C. Затем в вышеуказанный раствор добавляли по каплям пропан-2-он (9,37 г, 161 ммоль) при -70°C. Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 60 мин. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл насыщ. NH₄Cl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc и органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:30). В результате этого получали 3,03 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 302 (M+1).

Стадия 5. 4-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-(4-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиазол-2-ил)пропан-2-ола (300 мг, 1,0 ммоль) в THF (20 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 2,0 мл, 5,0 ммоль) при -70°C на бане с жидким азотом/EtOH. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при -70°C. Затем в вышеуказанный раствор барботировали SO₂ при -70°C в течение 30 мин. Затем полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в DCM (15 мл). Затем добавляли небольшими порциями NCS (199 мг, 1,5 ммоль) при к.т. в вышеуказанный раствор. Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь гасили с помощью 15 мл H₂O, органический слой собирали и промывали с помощью 3×15 мл воды, затем высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 400 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия 6. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 4-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамида (400 мг, неочищенный, со стадии выше) в DCM (20 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл барботировали NH₃ (газ) в течение 10 мин. при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,49 г, 52%, за две стадии) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 495 (M+1).

На стадиях 7-8 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 113 из соединения 259. MS-ESI: 494 (M+1).

Схема 55

Промежуточное соединение 114

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

На стадии 1 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 212 в соединение 213, показанное на схеме 47, с получением соединения 262 из соединения 261. MS-ESI: 194/196 (M+1).

На стадиях 2-3 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 255 в соединение 257, показанное на схеме 54, с получением соединения 264 из соединения 262. MS-ESI: 288 (M+1).

Стадия 4. 4-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол

В перемешиваемый раствор 2-(4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол-2-ил)пропан-2-ола (2,4 г, 8,3 ммоль) в THF (30 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 996 мг, 24,9 ммоль) при 0°C с последующим добавлением по каплям йодметана (3,55 г, 25 ммоль) при 0°C на бане с водой/льдом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью 50 мл воды/льда. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:20). В результате этого получали 1,7 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 302 (M+1).

На стадиях 5-9 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 257 в промежуточное соединение 113, показанное на схеме 54, с получением промежуточного соединения 114 из соединения 265. MS-ESI: 494 (M+1).

Схема 56

Промежуточное соединение 115

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-изопропилтиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 4-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(проп-1-ен-2-ил)тиазол

В перемешиваемый раствор 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (41 г, 244 ммоль) в диоксане (420 мл) и воде (105 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 2 л в атмосфере азота добавляли 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол (25 г, 81 ммоль), Cs₂CO₃ (53 г, 162 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (5,95 г, 8,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор концентрировали в вакууме и разбавляли с помощью 400 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×350 мл DCM и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (15:85). В результате этого получали 18 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 270 (M+1).

Стадия 2. 4-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-2-изопропилтиазол

В раствор 4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-2-(проп-1-ен-2-ил)тиазола (19 г, 71 ммоль) в изопропаноле (350 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли порциями Pd/C (10 вес. %, 2,0 г). Колбу вакуумировали и три раза обратно заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода с применением баллона. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:9). В результате этого получали 15 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 272 (M+1).

На стадиях 3-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 257 в промежуточное соединение 113, показанное на схеме 54, с получением промежуточного соединения 115 из соединения 272. MS-ESI: 464 (M+1).

Схема 57

Промежуточное соединение 116

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Этил-2-меркаптотиазол-4-карбоксилат

В перемешиваемый раствор этил-2-бромтиазол-4-карбоксилата (30 г, 127 ммоль) в EtOH (200 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л добавляли порциями NaSH (36 г, 635 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 85°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл H₂O. Регулировали значение pH раствора до pH 3 с помощью HCl (1 М) при ниже 5°C. Твердые вещества собирали путем фильтрации. В результате этого получали 22 г (91,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 190 (M+1).

Стадия 2. Этил-2-(хлорсульфонил)тиазол-4-карбоксилат

В перемешиваемый раствор этил-2-меркаптотиазол-4-карбоксилата (16 г, 84,5 ммоль) в HCl (6 М, 100 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли по каплям NaClO (10 вес. %, 150 мл, 2,22 моль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью 500 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×500 мл DCM. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали 10,8 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Стадия 3. Этил-2-сульфамоилтиазол-4-карбоксилат

В перемешиваемый раствор этил-2-(хлорсульфонил)тиазол-4-карбоксилата (10,8 г, неочищенный) в DCM (100 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл барботировали NH₃ (газ) в течение 20 мин. при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 18 г (65,5% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 237 (M+1).

Стадия 4. 4-(Гидроксиметил)тиазол-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор этил-2-сульфамоилтиазол-4-карбоксилата (18 г, 76 ммоль) в EtOH (200 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaBH₄ (8,65 г, 229 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 300 мл воды и экстрагировали с помощью 2×300 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 7,6 г (51,4%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 195 (M+1).

Стадия 5. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 4-(гидроксиметил)тиазол-2-сульфонамида (3,1 г, 16 ммоль) в THF (25 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 3,06 г, 128 ммоль) за несколько партий при 0°C на бане с водой/льдом. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при 0°C. К вышеуказанному добавляли порциями TBSCl (7,22 г, 47,9 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили с помощью 50 мл воды и экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (5:1). В результате этого получали 3,06 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 423 (M+1).

Стадия 6. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)тиазол-2- сульфонамида (3,0 г, 7,1 ммоль) в THF (20 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 4,0 мл, 10 ммоль) при -78°C на бане с жидким азотом/EtOH. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при -78°C. После этого добавляли по каплям пропан-2-он (4,12 г, 71 ммоль) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды/льда и экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:10). В результате этого получали 1,5 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 481 (M+1).

На стадиях 7-8 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 186 в промежуточное соединение 100, показанное на схеме 43, с получением промежуточного соединения 116 из соединения 282. MS-ESI: 480 (M+1).

Схема 58

Промежуточное соединение 117

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-(Тиазол-2-ил)пропан-2-ол

В перемешиваемый раствор 1-(тиазол-2-ил)этанона (200 г, 1,6 моль) в THF (4 л) в 4-горлой круглодонной колбе объемом 10 л в атмосфере азота добавляли по каплям MeMgBr в THF (3 М, 942 мл, 2,83 моль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. Раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 3 л насыщ. NH₄Cl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×1,0 л EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с применением градиента EtOAc/PE (от 1:3 до 1:1). В результате этого получали 210 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 144,0 (M+1).

Стадия 2. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат лития

В перемешиваемый раствор 2-(тиазол-2-ил)пропан-2-ола (20 г, 140 ммоль) в THF (400 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,50 М, 140 мл, 350 ммоль) при -78°C. Затем полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при -78°C. Затем барботировали SO₂ (газ) в раствор при -50°C в течение 20 мин. Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали непосредственно в вакууме. В результате этого получали 20 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого неочищенного твердого вещества. MS-ESI: 206 (M-1).

Стадия 3. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфината лития (20 г, неочищенный) в DCM (400 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л добавляли порциями NCS (18,8 г, 141 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью 500 мл воды, затем экстрагировали с помощью 3×500 мл DCM и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. Затем NH₃ (газ) барботировали в смесь на основе DCM в течение 30 мин. при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1/1). В результате этого получали 2,0 г (6,43% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 223 (M+1).

Стадия 4. 2-(Проп-1-ен-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамида (50 г, 225 ммоль,) в CF₃SO₃H (60 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли по каплям TFA (60 мл) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 50°C на масляной бане. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Регулировали значение pH остатка до pH 8 с помощью водн. NaOH (3 вес. %). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 10 г (21%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 205 (M+1).

Стадия 5. 2-(1,2-Дигидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-(проп-1-ен-2-ил)тиазол-5-сульфонамида (10 г, 49 ммоль) в t-BuOH (40 мл) и ацетоне (40 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли NMO (11,5 г, 97,9 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. при к.т. Затем к полученному добавляли по каплям раствор OsO₄ (1,24 г, 4,9 ммоль) в H₂O (60 мл) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водн. Na₂S₂O₃ (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью MeOH/DCM (7:100). В результате этого получали 5,0 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 239 (M+1).

На стадиях 6-8 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 117 из соединения 289. MS-ESI: 466 (M+1).

Стадия 9. (R)- и (S)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

Соединение 289 (5 г) выделяли с помощью препаративной хиральной HPLC при следующих условиях: CHIRALPAK AD, 5×25 см, 5 мкм; подвижная фаза A: CO₂, подвижная фаза B: MeOH (2 мМ NH₃-MeOH); расход: 200 мл/мин.; градиент: 40% B; УФ 220 нм; Rt₁: 3,5 мин. (соединение 289A); Rt₂: 5,6 мин. (соединение 289B). В результате этого получали 2,0 г (99% ee) соединения 289A и 2,1 г (98% ee) соединения 289B, обоих в виде белых твердых веществ. MS-ESI: 237 (M-1).

Таблица 26A. Промежуточные соединения 117A и 117B в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 289 в промежуточное соединение 117, показанное на схеме 58, с применением соединения 289A и соединения 289B.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]^- Промежуточный продукт 117A (S)- или (R)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 466 Промежуточное соединение 117B (R)- или (S)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 466

Схема 59

Промежуточное соединение 118

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-5-(хлорсульфонил)-4-фтортиофен-2-карбоксилат

В перемешиваемый раствор метил-4-фтортиофен-2-карбоксилата (10 г, 62,4 ммоль) в CHCl₃ (100 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли по каплям ClSO₃H (21,8 г, 187 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к.т. Затем к вышеуказанному добавляли PCl₅ (65 г, 312 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 50°C. Реакционный раствор очень медленно выливали в 500 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×500 мл DCM и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. В результате этого получали раствор указанного в заголовке соединения в DCM (1,5 л) и его применяли для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Стадия 2. Метил-4-фтор-5-сульфамоилтиофен-2-карбоксилат

В раствор на основе DCM, полученный на стадии выше, барботировали NH₃ (газ) при 0°C в течение 15 минут. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. и концентрировали в глубоком вакууме. Неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 7,3 г (49%, за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 240 (M+1).

Стадия 3. 3-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор метил-4-фтор-5-сульфамоилтиофен-2-карбоксилата (7,3 г, 30,5 ммоль) в THF (200 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли по каплям MeMgBr в THF (3 М, 51 мл, 153 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при к.т. и затем гасили путем добавления 100 мл насыщ. NH₄Cl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл EtOAc и органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:5 до 1:1). В результате этого получали 5,5 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 240 (M+1).

На стадиях 4-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 287 в соединение 289, показанное на схеме 58, с получением соединения 297 из соединения 295. MS-ESI: 254 (M-1).

Стадия 6. (R)- и (S)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-фтортиофен-2-сульфонамид

Соединение 297 (3,0 г) выделяли с помощью препаративной хиральной HPLC при следующих условиях: Lux® 5 мкм Amylose-1, 5×25 см, 5 мкм; подвижная фаза A: CO₂, подвижная фаза B: MeOH (2 мМ NH₃); расход: 200 мл/мин.; градиент: 50% B; УФ 220 нм; Rt1: 3 мин. (297A); Rt2: 6,8 мин. (297B); В результате этого получали 1,1 г соединения 297A (99% ee) и 1,0 г соединения 297B (99% ee). MS-ESI: 254 (M-1).

На стадиях 7-9 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 118 из соединения 297. MS-ESI: 483 (M+1).

Таблица 26. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 297 в промежуточное соединение 118, показанное на схеме 59, с применением соединения 297A и соединения 297B.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 119 (R,RS)- или (S,RS)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид 483 Промежуточное соединение 120 (S,RS)- или (R,RS)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид 483

Схема 60

Промежуточное соединение 121

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-Изопропил-1H-пиразол-4-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонилхлорида (6,0 г, 28,8 ммоль) и в DCM (60 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл барботировали NH₃ (газ) при 0°C в течение 10 мин. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (1:1). В результате этого получали 3,2 г (59%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 190 (M+1).

Стадия 2. 3-Бром-1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонамида (6,4 г, 33,8 ммоль) в THF (100 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 30 мл, 74,4 ммоль) при -78°C на бане с жидким азотом/EtOH. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при -78°C. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям NBS (7,22 г, 40,6 ммоль) в THF (20 мл) при -78°C. Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда (50 мл) при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с обращенной фазой при следующих условиях: силикагель C18; подвижная фаза: MeCN в воде, градиент от 10% до 50% за 10 мин.; детектор: УФ 254 нм. В результате этого получали 2,5 г (28%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 268 (M+1).

Стадия 3. Метил-1-изопропил-4-сульфамоил-1H-пиразол-3-карбоксилат

В перемешиваемый раствор 3-бром-1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонамида (2,0 г, 7,46 ммоль) в MeOH (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли TEA (3,77 г, 37,3 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (862 мг, 0,75 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (546 мг, 0,75 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C в атмосфере CO (10 атм.). Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (1:1). В результате этого получали 920 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 248 (M+1).

Стадия 4. 3-(Гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонамид

В перемешиваемый раствор метил-1-изопропил-4-сульфамоил-1H-пиразол-3-карбоксилата (900 мг, 3,64 ммоль) в THF (30 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли по каплям BH₃ в THF (1 М, 36 мг, 36 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь гасили с помощью MeOH (30 мл) при 0°C. Регулировали pH смеси до pH 5-6 с помощью HCl (6 М). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (1:1). В результате этого получали 600 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 220 (M+1).

На стадиях 5-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 121 из соединения 304. MS-ESI: 447 (M+1).

Схема 61

Промежуточное соединение 122

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-изоцианобензолсульфонимидамид

На стадиях 1-2 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 183 в соединение 185, показанное на схеме 43, с получением соединения 308 из соединения 306. MS-ESI: 241 (M+1).

На стадиях 3-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 230 в промежуточное соединение 109, показанное на схеме 50, с получением промежуточного соединения 122 из соединения 308. MS-ESI: 354 (M+1).

Таблица 27. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 306 в промежуточное соединение 122, показанное на схеме 61, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 123 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид 329

Схема 62

Промежуточное соединение 124

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид

На стадии 1 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 300 в соединение 301, показанное на схеме 60, с получением соединения 313 из соединения 312. MS-ESI: 214 (M-1).

На стадиях 2-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 230 в промежуточное соединение 109, показанное на схеме 50, с получением промежуточного соединения 124 из соединения 313. MS-ESI: 329 (M+1).

Схема 63

Промежуточное соединение 125

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид

На стадиях 1-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 284 в соединение 287, показанное на схеме 58, с получением соединения 321 из соединения 317. MS-ESI: 215 (M+1).

На стадиях 5-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 125 из соединения 321. MS-ESI: 330 (M+1).

Схема 64

Промежуточное соединение 126

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонимидамид

На стадии 1 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 284 в соединение 285, показанное на схеме 58, с получением соединения 324 из соединения 323. MS-ESI: 215 (M-1).

На стадиях 2-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 126 из соединения 324. MS-ESI: 330 (M+1).

Схема 65

Промежуточное соединение 127

трет -Бутил(амино-(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат

Стадия 1. Метил-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинат

В перемешиваемый раствор метил-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфината (40 г, 181 ммоль) в THF (500 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 7,95 г, 199 ммоль) при 0°C на бане со льдом/этанолом. В данный реакционный раствор добавляли по каплям MeI (51,3 г, 362 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл) при 0°C. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc и органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 32 г (75,3%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 236 (M+1).

Стадия 2. 2-(2-Метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфинамид

В перемешиваемый раствор метил-2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфината (20 г, 85 ммоль) в THF (500 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли по каплям KHMDS в THF (1 М, 1,0 л, 1,0 моль) при -78°C на бане с жидким азотом/этанолом. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при -78°C на бане с жидким азотом/этанолом. Реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 14 г (74,8%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 221,0 (M+1).

Стадия 3. трет-Бутил-((2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)сульфинил)карбамат

В перемешиваемый раствор 2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфинамида (10 г, 45,4 ммоль) в THF (250 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 3,63 г, 90,8 ммоль) при 0°C на бане со льдом/этанолом. В данный раствор добавляли порциями Boc₂O (9,91 г, 45,4 ммоль) при 0°C на бане со льдом/этанолом. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления воды (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 12 г (82,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 321,1 (M+1).

Стадия 4. трет-Бутил(хлор-(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ₆-сульфанилиден)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-N-[[2-(2-метоксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-ил]сульфинил]карбамата (11 г, 34,3 ммоль) в THF (200 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли небольшими порциями NCS (13,8 г, 103 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Данный реакционный раствор применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Стадия 5. трет-Бутил(амино-(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат

Барботировали газообразный NH₃ в перемешиваемый раствор трет-бутил-(хлор-(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата (полученного на последней стадии) в THF (200 мл) в течение 15 мин. при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 7,0 г (60,8% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 336,1 (M+1).

Схема 66

Промежуточное соединение 128

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-хлор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-4-хлортиофен-2-карбоксилат

В перемешиваемый раствор 4-хлортиофен-2-карбоновой кислоты (9,0 г, 55 ммоль) в MeOH (100 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли по каплям H₂SO₄ (8,0 мл) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 70°C на масляной бане. Реакционный раствор медленно выливали в 80 мл воды/льда. Регулировали значение pH раствора до pH 10 с помощью KOH (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×80 мл DCM. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 8,0 г (81,8%) метил-4-хлортиофен-2-карбоксилата в виде желтого масла. MS-ESI: 177/179 (M+1).

На стадиях 2-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 292 в соединение 295, показанное на схеме 59, с получением соединения 336 из соединения 333. MS-ESI: 254/256 (M-1).

На стадиях 5-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 128 из соединения 336. MS-ESI: 369/371 (M+1).

Таблица 28. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 332 в промежуточное соединение 128, показанное на схеме 66, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 129 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-хлор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 369/371 Промежуточное соединение 130 N-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид 349 Промежуточное соединение 131 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиофен-2-сульфонимидамид 349 Промежуточное соединение 132 3-Бром-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 413/415

Схема 66A

Промежуточное соединение 133

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-3-сульфонимидамид

На стадии 1 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 332 в соединение 333, показанное на схеме 66, с получением соединения 333A из соединения 332A. MS-ESI: 161 (M+1).

Стадия 2. Смесь метил-5-(хлорсульфонил)-3-фтортиофен-2-карбоксилата (основной) и метил-4-(хлорсульфонил)-3-фтортиофен-2-карбоксилата (второстепенный)

В перемешиваемый раствор метил-3-фтортиофен-2-карбоксилата (10 г, 62,5 ммоль) в CHCl₃ (100 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли по каплям ClSO₃H (21,8 г, 187 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к.т. Затем к вышеуказанному добавляли PCl₅ (65 г, 312 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 60°C. Реакционный раствор очень медленно выливали в 500 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×500 мл DCM и органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. В результате этого получали раствор, представляющий собой смесь указанных в заголовке соединений в DCM (1,5 л), и его применяли для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Стадия 3. Метил-3-фтор-5-сульфамоилтиофен-2-карбоксилат (основной) и метил-3-фтор-4-сульфамоилтиофен-2-карбоксилат (второстепенный)

В раствор на основе DCM, полученный на последней стадии, барботировали NH₃ (газ) при 0°C в течение 15 минут. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т., затем концентрировали в глубоком вакууме. Неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 5,4 г (36% за две стадии) метил-3-фтор-5-сульфамоилтиофен-2-карбоксилата (соединение 335B, основное) и 1,8 г (12% за две стадии) метил-3-фтор-4-сульфамоилтиофен-2-карбоксилата (соединение 335A, второстепенное), обоих в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 238 (M-1). Соединение 335B: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,07 (br s, 2H), 7,63 (s, 1H), 3,86 (s, 3H). ¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ -110,93. Соединение 335A: ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,38 (d, J=4,5 Гц, 1H), 7,87 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H). ¹⁹F ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ -113,16.

На стадиях 4-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 335 в промежуточное соединение 128, показанное на схеме 66, с получением промежуточного соединения 133 из соединения 335A. MS-ESI: 353 (M+1).

Схема 67

Промежуточное соединение 134

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-((диметиламино)метил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. (4-Фтортиофен-2-ил)метанол

В перемешиваемый раствор метил-4-фтортиофен-2-карбоксилата (10 г, 62,4 ммоль) в этаноле (300 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли порциями NaBH₄ (4,62 г, 125 ммоль) при 0°C на бане со льдом/этанолом. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Затем смесь концентрировали и экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органический слой объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 6,4 г (77,6%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 133 (M+1).

Стадия 2. 2-(Бромметил)-4-фтортиофен

В перемешиваемый раствор (4-фтортиофен-2-ил)метанола (8,5 г, 64,3 ммоль) в DCM (70 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли по каплям PBr₃ (19,2 г, 70,8 ммоль) при 0°C на бане со льдом/этанолом. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора дополнительно в течение 12 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Затем смесь концентрировали и экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (15/85). В результате этого получали 7,0 г (55,8%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 194/196 (M+1).

Стадия 3. 1-(4-Фтортиофен-2-ил)-N,N-диметилметанамин

В перемешиваемый раствор 2-(бромметил)-4-фтортиофена (7,4 г, 37,9 ммоль) в CHCl₃ (50 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли бутокситрибутил-λ⁴-азансульфат (6,76 г, 19 ммоль) и DMA (37 мл, 425 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 60°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Затем органический растворитель удаляли и остаток экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (17/83). В результате этого получали 5,1 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 160 (M+1).

На стадиях 4-9 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 257 в промежуточное соединение 113, показанное на схеме 54, с получением промежуточного соединения 134 из соединения 342. MS-ESI: 352 (M+1).

Схемы промежуточных соединений на основе аминопиридинов. На схемах 68-83 проиллюстрировано получение промежуточных соединений на основе аминопиридинов.

Схема 68

Промежуточное соединение 135

Этил-4-амино-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоксилат

Стадия 1. Этил-4-амино-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоксилат

В перемешиваемый раствор 2-аминоциклопент-1-ен-1-карбонитрила (20 г, 185 ммоль) в DCE (400 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли по каплям этил-2-оксобутаноат (24,1 г, 185 ммоль) и BF₃^.Et₂O (47 вес. %, 25 г, 370 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 80°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли с помощью 500 мл воды. Регулировали значение pH раствора до pH 8 с помощью K₂CO₃ (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×500 мл EtOAc. Органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 900 мг (2,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 221 (M+1).

Таблица 29. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 348 в промежуточное соединение 135, показанное на схеме 68, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 136 2-(2,2,2-Трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 217 Промежуточное соединение 137 3-Метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 217 Промежуточное соединение 138 2-Изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 191 Промежуточное соединение 139 2-Циклобутил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 203 Промежуточное соединение 140 3-Этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин 203 Промежуточное соединение 141 2,4,5,6-Тетрагидро-1H-циклобута[b]циклопента[e]пиридин-7-амин 161

Схема 69

Промежуточное соединение 142

2-Изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3-амин

Стадия 1. 3-Нитро-1,5,6,7-тетрагидро-2H-циклопента[b]пиридин-2-он

В перемешиваемый раствор 1,5,6,7-тетрагидро-2H-циклопента[b]пиридин-2-она (5,0 г, 37 ммоль) в смеси DCM/конц. H₂SO₄ (10:1) (55 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли порциями KNO₃ (4,11 г, 40,7 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Полученный раствор выливали в 200 мл льда/воды. Смесь экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 621 мг (9,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 181 (M+1).

Стадия 2. 2-Хлор-3-нитро-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин

В перемешиваемый раствор 3-нитро-1,5,6,7-тетрагидро-2H-циклопента[b]пиридин-2-она (621 мг, 3,4 ммоль) в MeCN (30 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли по каплям POCl₃ (2,61 г, 17 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч. при 60°C и концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в DCM. Затем раствор выливали в 10 мл воды/льда и экстрагировали с помощью 3×30 мл DCM. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 417 мг (61%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 199 (M+1).

Стадия 3. 3-Нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин

В перемешиваемый раствор 2-хлор-3-нитро-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридина (410 мг, 2,1 ммоль) в смеси 1,4-диоксан/H₂O (5:1) (24 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (521 мг, 3,1 ммоль), K₃PO₄ (890 мг, 4,2 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl₂ (135 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч. при 60°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл H₂O и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 235 мг (55,7%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 205 (M+1).

Стадия 4. 2-Изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3-амин

В перемешиваемый раствор 3-нитро-2-(проп-1-ен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридина (235 мг, 1,15 ммоль) в MeOH (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли Pd/C (10 вес. %, 24 мг). Колбу вакуумировали и три раза обратно заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. в атмосфере водорода с применением баллона. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:4). В результате этого получали 197 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 177 (M+1).

Схема 70

Промежуточное соединение 143

3-Этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

На стадии 1 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 348 в промежуточное соединение 135, показанное на схеме 68, с получением соединения 354 из соединения 353. MS-ESI: 203 (M+1).

Стадия 2. 3-Бром-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (1,5 г, 7,42 ммоль) в MeCN (200 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли NBS (10,6 г, 59,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл насыщ. Na₂S₂O₃ (водн.). Смесь экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1/3). В результате этого получали 1,1 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества. MS-ESI: 281/283 (M+1).

На стадиях 3-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 351 в промежуточное соединение 142, показанное на схеме 69, с получением промежуточного соединения 143 из соединения 355. MS-ESI: 231 (M+1).

Схема 71

Промежуточное соединение 144

5-Амино-4,6-диизопропилпиколинонитрил

На стадии 1 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 354 в соединение 355, показанное на схеме 70, с получением соединения 358 из соединения 357. MS-ESI: 276/278 (M+1).

Стадия 2. 5-Амино-4,6-ди(проп-1-ен-2-ил)пиколинонитрил

В перемешиваемый раствор 5-амино-4,6-дибромпиколинонитрила (3,3 г, 12 ммоль) в диоксане (125 мл) и H₂O (17 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)- 1,3,2-диоксаборолан (5,0 г, 29,8 ммоль), Cs₂CO₃ (11,7 г, 35,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (1,74 г, 2,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C на масляной бане. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Реакционный раствор разбавляли с помощью 200 мл H₂O. Смесь экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc и органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 1,96 г (82,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 200 (M+1).

На стадии 3 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 352 в промежуточное соединение 142, показанное на схеме 69, с получением промежуточного соединения 144 из соединения 359. MS-ESI: 204 (M+1).

Схема 72

Промежуточное соединение 145

2,6-Дициклопропил-3,5-диметилпиридин-4-амин

Стадия 1. 2,6-Дибром-3,5-диметилпиридина 1-оксид

В перемешиваемый раствор 2,6-дибром-3,5-диметилпиридина (2,0 г, 7,55 ммоль) в TFA (20 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли по каплям H₂O₂ (30 вес. %, 4,0 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при 80°C на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Смесь экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,5 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 280/282/284 (M+1).

Стадия 2. 2,6-Дибром-3,5-диметил-4-нитропиридина 1-оксид

В перемешиваемый раствор 2,6-дибром-3,5-диметилпиридина 1-оксида (1,50 г, 5,34 ммоль) в конц. H₂SO₄ (20 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли по каплям HNO₃ (4,0 мл) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 60°C на масляной бане. Реакционную смесь медленно выливали в 100 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,3 г (74,7%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 325/327/329 (M+1).

Стадия 3. 2,6-Дибром-3,5-диметилпиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2,6-дибром-3,5-диметил-4-нитропиридина 1-оксида (1,3 г, 3,99 ммоль) в AcOH (20 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли порошок Fe (1,11 г, 0,020 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 14 ч. при 35°C. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат разбавляли с помощью 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (от 1:10 до 1:3). В результате этого получали 900 мг (80,6%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 278/280/282 (M+1).

На стадии 4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 358 в промежуточное соединение 359, показанное на схеме 71, с получением промежуточного соединения 145 из соединения 363. MS-ESI: 203 (M+1).

Схема 73

Промежуточное соединение 146

3,7-Диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 2-Метилгександинитрил

В перемешиваемый раствор LDA (76,4 мл, 153 ммоль) в 200 мл THF в 3-горлой круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли по каплям холодный раствор адипонитрила (15 г, 139 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C на бане с жидким азотом/EtOH. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при -78°C. В реакционную смесь добавляли по каплям CH₃I (21,7 г, 153 ммоль) в THF (50 мл) при -78°C. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при -10°C. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. NH₄Cl (100 мл). THF удаляли и смесь экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc и органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 15 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 123 (M+1).

Стадия 2. 2-Амино-3-метилциклопент-1-ен-1-карбонитрил

В перемешиваемый раствор 2-метилгександинитрила (15 г, 123 ммоль) в THF (450 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 9,84 г, 246 ммоль) при 0°C на бане со льдом/EtOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°C и затем в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь гасили с помощью 200 мл H₂O. Смесь экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄. Неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 4,8 г (28%, за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 123 (M+1).

На стадии 3 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 348 в промежуточное соединение 135, показанное на схеме 68, с получением промежуточного соединения 146 из соединения 366. MS-ESI: 231 (M+1).

Схема 74

Промежуточное соединение 147

2-Циклопропил-3,7-диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 2-Циклопропил-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2-амино-3-метилциклопент-1-ен-1-карбонитрила (25,4 г, 208 ммоль) в толуоле (150 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли порциями 1-циклопропилэтан-1-он (35 г, 416 ммоль) и ZnCl₂ (31 г, 229 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 110°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл воды. Регулировали значение pH раствора до pH 14 с помощью NaOH (3 М). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH_3⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 17% B до 18% B за 10 мин.; 254/210 нм; Rt: 9,30 мин. В результате этого получали 1,5 г (3,8%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 189 (M+1).

На стадии 2 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 354 в соединение 355, показанное на схеме 70, с получением соединения 368 из соединения 367. MS-ESI: 267/269 (M+1).

Стадия 3. 2-Циклопропил-3,7-диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 3-бром-2-циклопропил-7-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (1,5 г, 5,61 ммоль) в диоксане (25 мл) и H₂O (2,5 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли Cs₂CO₃ (4,57 г, 14 ммоль), Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (0,46 г, 0,56 ммоль) и 2,4,4,5,5-пентаметил-1,3,2-диоксаборолан (1,99 г, 14 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 90°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл DCM и органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 0,60 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 203 (M+1).

Таблица 30. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 366 в промежуточное соединение 147, показанное на схеме 74, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 148 3-Циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 189

Схема 75

Промежуточное соединение 149

2-(трет-Бутил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

На стадии 1 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 348 в промежуточное соединение 135, показанное на схеме 68, с получением соединения 369 из соединения 348. MS-ESI: 191 (M+1).

На стадии 2 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 354 в соединение 355, показанное на схеме 70, с получением соединения 370 из соединения 369. MS-ESI: 269/271 (M+1).

Стадия 3. 2-(трет-Бутил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 3-бром-2-(трет-бутил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (550 мг, 2,04 ммоль) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли Cs₂CO₃ (1,33 г, 4,09 ммоль), 2,4,4,5,5- пентаметил-1,3,2-диоксаборолан (435 мг, 3,06 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (145 мг, 0,20 ммоль) и SPhos (84 мг, 0,20 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционный раствор разбавляли с помощью 20 мл H₂O. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (50:1). В результате этого получали 243 мг (58%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 205 (M+1).

Таблица 31. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 348 в промежуточное соединение 149, показанное на схеме 75, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 150 2,3-Дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 215 Промежуточное соединение 151 2-(Дифторметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 199 Промежуточное соединение 152 2-Циклопропил-3-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 217

Схема 76

Промежуточное соединение 153

2-(Циклопропилметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Промежуточное соединение 154

3-Циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 2-Циклопропилацетилхлорид

В перемешиваемый раствор 2-циклопропилуксусной кислоты (10 г, 99,9 ммоль) в DCM (200 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли по каплям оксалилхлорид (14 г, 110 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 10 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Стадия 2. 2-Циклопропил-N-метокси-N-метилацетамид

В перемешиваемый раствор 2-циклопропилацетилхлорида (10 г, неочищенный) в DCM (200 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли TEA (25,7 г, 254 ммоль), с последующим добавлением по каплям гидрохлорида N, O-диметилгидроксиламина (16,4 г, 169 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 200 мл воды. Смесь экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM и органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 22 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 144 (M+1).

Стадия 3. 1-Циклопропилбутан-2-он

В перемешиваемый раствор 2-циклопропил-N-метокси-N-метилацетамида (20 г, 140 ммоль) в THF (200 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли по каплям EtMgBr в Et₂O (2 М, 91 мл, 182 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 200 мл воды. Смесь экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM и органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 13 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде коричневой жидкости. MS-ESI: 113 (M+1).

Стадия 4. 2-(Циклопропилметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин и

3-циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 1-циклопропилбутан-2-она (9,64 г, 89,1 ммоль) в DCE (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли по каплям 1-циклопропилбутан-2-он (10 г, 89 ммоль) и BF_3⋅Et₂O (47 вес. %, 19 г, 134 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 14 ч. при 80°C на масляной бане. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл воды. Регулировали значение pH раствора до pH 9 с помощью NaOH (3 М). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл DCM. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (от 100:1 до 10:1) с получением смеси. Затем смесь разделяли с помощью SFC при следующих условиях: Ultimate XB-NH2, 21,2×250 мм; 5 мкм; подвижная фаза A: CO₂, подвижная фаза B: EtOH (8 мМ NH₃^.MeOH); расход: 60 мл/мин.; градиент: 35% B за 9 мин.; УФ 220 нм; Rt1: 6,25 мин., промежуточное соединение 153; Rt2: 7,40 мин., промежуточное соединение 154; вводимый объем: 1,1 мл; число прогонов: 100; в результате этого получали промежуточное соединение 153 (4,0 г) и промежуточное соединение 154 (2,0 г). MS-ESI: 203 (M+1).

Схема 77

Промежуточное соединение 155

3-Метил-2-(1-метилциклопропил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

На стадиях 1-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 371 в промежуточное соединение 153, показанное на схеме 76, с получением промежуточного соединения 155 из соединения 375. MS-ESI: 203 (M+1).

Схема 78

Промежуточное соединение 156

3-Метокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

Стадия 1. 8-Хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин

В перемешиваемый раствор 1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амина (1,75 г, 10 ммоль) в CHCl₃ (80 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли порциями трет-бутилнитрит (2,06 г, 20 ммоль) и CuCl₂ (2,70 г, 20 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь промывали с помощью 3×50 мл воды и высушивали над безводным Na₂SO₄. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (10:1). В результате этого получали 1,1 г (57%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 194/196 (M+1).

Стадия 2. 8-Хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина 4-оксид

В перемешиваемый раствор 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина (1,10 г, 5,7 ммоль) в CHCl₃ (60 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли порциями m-CPBA (1,96 г, 11,4 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. Na₂SO₃ при 0°C. Полученную смесь промывали с помощью 3×15 мл воды и высушивали с помощью безводного Na₂SO₄. Полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (3:1). В результате этого получали 1,03 г (86,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 210/212 (M+1).

Стадия 3. 8-Хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-илацетат

Перемешивали раствор 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина 4-оксида (1,0 г, 4,8 ммоль) в Ac₂O (50 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали 550 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 252/254 (M+1).

Стадия 4. 8-Хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-ол

В перемешиваемый раствор 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-илацетата (550 мг, неочищенный) в MeOH (25 мл) и H₂O (5 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли порциями NaOH (224 мг, 5,6 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 6 ч. при 60°C. Смесь охлаждали до к.т. и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 550 мг (55%, за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 210/212 (M+1).

Стадия 5. 8-Хлор-3-метокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин

В перемешиваемый раствор 8-хлор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-ола (550 мг, 2,6 ммоль) в THF (25 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 208 мг, 5,2 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. В вышеуказанный раствор добавляли CH₃I (745 мг, 5,2 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. Реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (5 мл) при 0°C. Смесь экстрагировали с помощью 3×15 мл EtOAc. Органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (10:1). В результате этого получали (500 мг, 85%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 224/226 (M+1).

Стадия 6. 3-Метокси-N-(4-метоксибензил)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

В перемешиваемый раствор 8-хлор-3-метокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина (500 мг, 2,2 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и H₂O (1 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли (4-метоксифенил)метанамин (613 мг, 4,4 ммоль), и Cs₂CO₃ (1,45 г, 4,4 ммоль), и Pd₂(dba)₃ (20,5 мг, 0,022 ммоль), и X-Phos (21,31 мг, 0,045 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°C. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь разбавляли с помощью H₂O (10 мл) и экстрагировали с помощью 3×15 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (1:1). В результате этого получали 370 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 325 (M+1).

Стадия 7. 3-Метокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

Перемешивали раствор 3-метокси-N-(4-метоксибензил)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амина (370 мг, 1,14 ммоль) в TFA (10 мл) в течение 3 ч. при 80°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 450 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 205 (M+1).

Схема 79

Промежуточное соединение 157

Этил-8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-карбоксилат

Стадия 1. Этил-8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-карбоксилат

В перемешиваемый раствор P₂O₅ (27,3 г, 192 ммоль) в толуоле (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли по каплям триэтилфосфат (22,5 г, 123 ммоль) при 55-60°C, с последующим добавлением по каплям этанола (2,20 г, 9,55 ммоль) при 55-60°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор охлаждали до к.т., смесь 2-аминоциклопент-1-ен-1-карбонитрила (3,81 г, 35 ммоль) и этил-2-оксоциклопентан-1-карбоксилата (5,0 г, 32 ммоль) в толуоле (20 мл) при к.т. Затем раствор перемешивали в течение 3,5 ч. при 55°C. Раствор охлаждали до к.т., добавляли по каплям воду (100 мл) при ниже 40°C на ледяной бане. Затем раствор перемешивали при 55°C в течение 30 мин. Водную фазу собирали и регулировали значение pH до pH 8 с помощью насыщ. раствора Na₂CO₃. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл EtOAc, объединенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (17:1). В результате этого получали 1,1 г (15%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 247 (M+1).

Промежуточное соединение 158

3-(Фторметил)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

Стадия 2. (8-Амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-ил)метанол

В перемешиваемый раствор этил-8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-карбоксилата (680 мг, 2,76 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли порциями LiBH₄ (180 мг, 8,28 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл воды. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (8:1). В результате этого получали 220 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 205 (M+1).

Стадия 3. 3-(Фторметил)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

В перемешиваемый раствор (8-амино-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-ил)метанола (50 мг, 0,25 ммоль) в DCM (10 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли по каплям DAST (197 мг, 1,22 ммоль) при 0°C на ледяной бане. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл MeOH. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD C18 30×150 мм 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ACN; расход: 60 мл/мин.; градиент: от 25% B до 42% B за 7 мин.; 254/210 нм; Rt: 6,83 мин. В результате этого получали 75 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 247 (M+1).

Схема 80

Промежуточное соединение 159

1,2,3,6,7,8-Гексагидродициклопента[b,d]пиридин-5-амин

Стадия 1. 2,3,4,6,7,8-Гексагидродициклопента[b,d]пиридин-5(1H)-он

В перемешиваемый раствор 2-оксоциклопентан-1-карбоксамида (2,0 г, 15,7 ммоль) в толуоле (80 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли циклопентанон (1,32 г, 15,7 ммоль) и TsOH (1,63 г, 9,44 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 120°C на масляной бане. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 301 мг (11%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 176 (M+1).

Стадия 2. 5-Хлор-1,2,3,6,7,8-гексагидродициклопента[b,d]пиридин

Перемешивали перемешиваемый раствор 2,3,4,6,7,8-гексагидродициклопента[b,d]пиридин-5(1H)-она (301 мг, 1,72 ммоль) в фосфорилтрихлориде (25 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в течение 16 ч. при 150°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления H₂O (200 мл). Регулировали значение pH раствора до pH 7 с помощью NaOH (3 М). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH_3⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 35% B до 80% B за 8 мин.; 254/210 нм; Rt: 7,00 мин. В результате этого получали 152 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 194/196 (M+1).

Стадия 3. N-(4-Метоксибензил)-1,2,3,6,7,8-гексагидродициклопента[b, d]пиридин-5-амин

В перемешиваемый раствор 5-хлор-1,2,3,6,7,8-гексагидродициклопента[b, d]пиридина (156 мг, 0,81 ммоль) в диоксане (25 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли 1-(4-метоксифенил)метанамин (221 мг, 1,62 ммоль), t-BuOK (272 мг, 2,43 ммоль), Pd₂(dba)₃ (74 мг, 0,081 ммоль) и Davephos (32 мг, 0,081 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 100°C на масляной бане. Реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (20 мл) и экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 168 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 295 (M+1).

Стадия 4. 1,2,3,6,7,8-Гексагидродициклопента[b,d]пиридин-5-амин

В перемешиваемый раствор N-(4-метоксибензил)-1,2,3,6,7,8-гексагидродициклопента[b,d]пиридин-5-амина (100 мг, 0,34 ммоль) в CHCl₃ (5 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли по каплям TFA (5 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 65°C на масляной бане. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (10 мл). Регулировали значение pH раствора до pH 10 с помощью NaOH (3 М). Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 50 мг (84%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 175 (M+1).

Схема 81

Промежуточное соединение 160

Фенил-(4-циклопропил-6-метилпиримидин-2-ил)карбамат

Стадия 1. 4-Циклопропил-6-метилпиримидин-2-амин

В перемешиваемый раствор 1-циклопропилбутан-1,3-диона (2,0 г, 16 ммоль) в DMF (20 мл) в закрытой пробирке объемом 100 мл добавляли K₂CO₃ (4,42 г, 32 ммоль) и гидрохлорид гуанидина (3,02 г, 32 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 150°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в 20 мл EtOAc. Полученную смесь промывали с помощью 2×50 мл H₂O. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,6 г (68%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 150 (M+1).

Стадия 2. Фенил-(4-циклопропил-6-метилпиримидин-2-ил)карбамат

В перемешиваемый раствор 4-циклопропил-6-метилпиримидин-2-амина (100 мг, 0,67 ммоль) в THF (20 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 53,6 мг, 1,34 ммоль) и фенилхлорформиат (115 мг, 0,74 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч. при к.т. Реакционный раствор гасили с помощью H₂O (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 150 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 270 (M+1).

Схема 82

Промежуточное соединение 161

(R)-3-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

Стадия 1. (R)-3-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин

Нагревали перемешиваемый раствор 3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амина (47 г, 250 ммоль) в изопропиловом спирте (423 мл) до 80°C в 3-горлой колбе объемом 1 л, оснащенной холодильником и мешалкой. Поддерживали перемешивание раствора в течение 0,5 ч. Раствор охлаждали до приблизительно 50° C. Раствор фильтровали при данной температуре через воронку Бюхнера с удалением нерастворимых примесей. Твердое вещество промывали изопропиловым спиртом (3×10 мл). Фильтрат переносили в круглый флакон и концентрировали до 350 г. Раствор переносили в 3-горлую круглодонную колбу объемом 2 л, оснащенную механической мешалкой и обратным холодильником, на масляной бане. Круглый флакон промывали с помощью 27 г изопропилового спирта для переноса всего материала в 3-горлую колбу объемом 2 л. Полученный раствор нагревали до 80°C и добавляли по каплям раствор (R)-(-)-миндальной кислоты (38 г, 250 ммоль) в изопропиловом спирте (188 мл) при данной температуре. Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 мин. Систему охлаждали ступенчато по 5°C и добавляли небольшое количество затравочных кристаллов продукта. Если затравка растворялась, повторяли вышеуказанную операцию. Когда систему охлаждали до 65°C, затравка не растворялась, и кристаллы начинали расти, система медленно становилась мутной, раствор перемешивали в течение 30 минут при данной температуре. После этого раствор перемешивали и поддерживали в течение 30 минут, при этом температуру понижали ступенчато по 5°C стадий, пока температура системы не составляла 40°C. Прекращали нагревание масляной бани и смесь медленно охлаждали до 28°C. Через 16 ч. отслеживали значение ee твердого вещества (96% ee). Твердое вещество собирали путем фильтрации. Полученное твердое вещество суспендировали в изопропиловом спирте (180 мл) в течение 1 ч. и снова фильтровали. Фильтрат декантировали и осадок промывали изопропиловым спиртом для хроматографии (30 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (35 г, выход 40,5%, 98% ee, которое содержит 13,8% IPA). Твердое вещество растворяли в воде (420 мл) и концентрировали с получением 29,2 г белого твердого вещества (KF=5,1%). Маточный раствор объединяли и концентрировали с получением 56,7 г S-изомера (75% ee, содержит 17,8% IPA) в виде пены. Затем отделяли 26,9 г (R) соли с помощью водн. Na₂CO₃ (4 М, 500 мл) и экстрагировали с помощью 3×300 мл EA, затем органическую фазу промывали с помощью 500 мл солевого раствора и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 14,3 г (выход 38%, 98% ee, LCAP=96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 189 (M+1). Способ хирального анализа: колонка: CHIRALPAK IC 4,6×150 мм, 3 мкм. Подвижная фаза: Hex (0,1% DEA):IPA=85:15. Температура колонки: 30°C. Расход: 1,0 мл/мин. Отслеживание: УФ 254 нм. Промежуточное соединение 161 соответствует первому пику со временем удерживания, составляющим 5,8 мин. энантиомер S соответствует второму пику со временем удерживания, составляющим 7,0 мин.

В отдельном эксперименте, кристаллы получали из промежуточного соединения 45 и (S)-(+)-миндальной кислоты с применением подобный процедур. Было обнаружено с помощью рентгеноструктурной кристаллографии монокристаллов, что структура данной соли представляет собой (S)-энантиомер промежуточного соединения 45. Следовательно, промежуточное соединение 161 характеризуется (R)-конфигурацией.

Схема 83

Промежуточное соединение 162

Этил-3-метил-4-(((2,2,2-трихлорэтокси)карбонил)амино)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоксилат

Стадия 1. Этил-3-метил-4-(((2,2,2-трихлорэтокси)карбонил)амино)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоксилат

В перемешиваемый раствор этил-4-амино-3-метил-5H,6H,7H-циклопента[b]пиридин-2-карбоксилата (500 мг, 2,27 ммоль) в THF (30 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли DIEA (587 мг, 4,54 ммоль) при к.т., с последующим добавлением по каплям 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (962 мг, 4,54 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционный раствор гасили с помощью H₂O (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 610 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде коричнево-желтого твердого вещества. MS-ESI: 395/397/399 (M+1).

Таблица 32. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения промежуточного соединения 135 в промежуточное соединение 162, показанное на схеме 83, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 163 2,2,2-Трихлорэтил-(2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 391/393/395 Промежуточное соединение 164 2,2,2-Трихлорэтил-(3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 391/393/395 Промежуточное соединение 165 2,2,2-Трихлорэтил-(2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 365/367/369 Промежуточное соединение 166 2,2,2-Трихлорэтил-(2-циклобутил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 377/379/381 Промежуточное соединение 167 2,2,2-Трихлорэтил-(3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 377/379/281 Промежуточное соединение 168 2,2,2-Трихлорэтил-(2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[b]циклопента[e]пиридин-7-ил)карбамат 335/337/339 Промежуточное соединение 169 2,2,2-Трихлорэтил-(2-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3-ил)карбамат 351/353/355 Промежуточное соединение 170 2,2,2-Трихлорэтил-(3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 405/407/409 Промежуточное соединение 171 2,2,2-Трихлорэтил-(3,7-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 405/407/409 Промежуточное соединение 172 2,2,2-Трихлорэтил-(2,6-дициклопропил-3,5-диметилпиридин-4-ил)карбамат 377/379/381 Промежуточное соединение 173 2,2,2-Трихлорэтил-(6-циано-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамат 378/380/382 Промежуточное соединение 174 2,2,2-Трихлорэтил-(2-циклопропил-3,7-диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 377/379/381 Промежуточное соединение 175 2,2,2-Трихлорэтил-(3-циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 363/365/367 Промежуточное соединение 176 2,2,2-Трихлорэтил-(2-(трет-бутил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 379/381/383 Промежуточное соединение 177 2,2,2-Трихлорэтил-(2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 389/391/393 Промежуточное соединение 178 2,2,2-Трихлорэтил-(2-(дифторметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 373/375/377 Промежуточное соединение 179 2,2,2-Трихлорэтил-(2-(циклопропилметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 377/379/381 Промежуточное соединение 180 2,2,2-Трихлорэтил-(3-циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 377/379/381 Промежуточное соединение 181 2,2,2-Трихлорэтил-(3-метил-2-(1-метилциклопропил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 377/379/381 Промежуточное соединение 182 2,2,2-Трихлорэтил-(3-метокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 379/381/383 Промежуточное соединение 183 Этил-8-(((2,2,2-трихлорэтокси)карбонил)амино)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-карбоксилат 421/423/425 Промежуточное соединение 184 2,2,2-Трихлорэтил-(1,2,3,6,7,8-гексагидродициклопента[b,d]пиридин-5-ил)карбамат 349/351/353 Промежуточное соединение 185 2,2,2-Трихлорэтил-(R)-(3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 363/365/367 Промежуточное соединение 186 2,2,2-Трихлорэтил-(2-циклопропил-3-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 391/393/395 Промежуточное соединение 187 2,2,2-Трихлорэтил-(3-(фторметил)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 381/383/385

Схема 84

Промежуточное соединение 188

N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2,2-Диметил-5-(тиазол-2-ил)-1,3-диоксан-5-ол

В перемешиваемый раствор 2-бромтиазола (4,89 г, 30,0 ммоль) в THF (200 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 12,0 мл, 30 ммоль) при -70°C в жидком азоте/этаноле. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при -70°C. Затем добавляли по каплям 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-он (3,9 г, 30 ммоль) в THF (10 мл) при -70°C. Полученный раствор перемешивали дополнительно в течение 30 мин. при к.т. Реакционный раствор гасили с помощью H₂O (200 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×200 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1/10). В результате этого получали 3,2 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 216 (M+1).

На стадиях 2-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 257 в промежуточное соединение 113, показанное на схеме 54, с получением промежуточного соединения 188 из соединения 394. MS-ESI: 408 (M+1).

Схема 85

Промежуточное соединение 189

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(1,1-дифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-(2-Бром-1,1-дифторэтил)-3-нитро-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 2-бром-1,1-дифторэтена (8,5 г, 59 ммоль) в MeCN (30 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 3-нитро-1H-пиразол (6,7 г, 59 ммоль) при -30°C с последующим добавлением по каплям DBU (18,1 г, 119 ммоль) при -30°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при -20°C. Реакционный раствор концентрировали в вакууме. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×100 мл DCM. Органический слой высушивали с помощью безводного Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 4,2 г (28%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 256/258 (M+1).

Стадия 2. 1-(2-Бром-1,1-дифторэтил)-1H-пиразол-3-амин

В перемешиваемый раствор 1-(2-бром-1,1-дифторэтил)-3-нитро-1H-пиразола (2,0 г, 7,81 ммоль) в MeOH (20 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли порциями Pd(OH)₂/C (20 вес. %, 395 мг) при к.т. Колбу вакуумировали и три раза обратно заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при к.т. в атмосфере водорода с применением баллона. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 200 мг (11%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 226/228 (M+1).

На стадиях 3-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 183 в соединение 185, показанное на схеме 43, с получением соединения 402 из соединения 400. MS-ESI: 290/292 (M+1).

Стадия 5. 1-(1,1-Дифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 1-(2-бром-1,1-дифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонамида (1,0 г, 3,45 ммоль) в MeOH (40 мл) в реакторе высокого давления объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли порциями Pd(OH)₂/C (20 вес. %, 200 мг) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч. при 70°C в атмосфере водорода (10 атм.). Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 620 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 210 (M-1).

На стадиях 6-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 189 из соединения 403. MS-ESI: 325 (M+1).

Схема 86

Промежуточное соединение 190

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-этилтиофен-2-сульфонимидамид

На стадиях 1-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 257 в промежуточное соединение 133, показанное на схеме 54, с получением промежуточного соединения 190 из соединения 405. MS-ESI: 305 (M+1).

Схема 87

Промежуточное соединение 191

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-этил-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. 4-Фтортиофен-2-карбоновая кислота

В перемешиваемый раствор метил-4-фтортиофен-2-карбоксилата (300 мг, 1,87 ммоль) в MeOH (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли по каплям раствор NaOH (300 мг, 7,49 ммоль) в H₂O (10 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Регулировали значение pH раствора до pH 4 с помощью HCl (6 М). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 200 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 145 (M-1).

Стадия 2. 4-Фтор-N-метокси-N-метилтиофен-2-карбоксамид

В перемешиваемый раствор 4-фтортиофен-2-карбоновой кислоты (200 мг, 1,37 ммоль) в THF (15 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли TEA (346 мг, 3,42 ммоль) и гидрохлорид N, O-диметилгидроксиламина (202 мг, 2,06 ммоль) при к.т. В перемешиваемый раствор добавляли по каплям T3P в EtOAc (50 вес. %, 1,74 г, 2,74 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Реакционный раствор гасили с помощью 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 200 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 190 (M+1).

Стадия 3. 1-(4-Фтортиофен-2-ил)этан-1-он

В перемешиваемый раствор 4-фтор-N-метокси-N-метилтиофен-2-карбоксамида (200 мг, 1,06 ммоль) в THF (10 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли по каплям MeMgBr в THF (3,0 М, 0,53 мл, 1,59 ммоль) при перемешивании при 0°C за 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл NH₄Cl (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл DCM. Объединенный экстракт высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 120 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 145 (M+1).

Стадия 4. 2-(4-Фтортиофен-2-ил)-2-метил-1,3-диоксолан

В перемешиваемый раствор 1-(4-фтортиофен-2-ил)этан-1-она (120 мг, 0,83 ммоль) в толуоле (10 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли этан-1,2-диол (103 мг, 1,66 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (14 мг, 0,083 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 110°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 121 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 189 (M+1).

На стадиях 5-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 257 в соединение 259, показанное на схеме 54, с получением соединения 417 из соединения 415. MS-ESI: 268 (M+1).

Стадия 7. 5-Ацетил-3-фтортиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 3-фтор-5-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (360 мг, 1,35 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли по каплям HCl (4 М, 10 мл, 40 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 60°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Регулировали значение pH раствора до pH 8 с помощью насыщ. Na₂CO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 300 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 224 (M+1).

Стадия 8. 5-Этил-3-фтортиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 5-ацетил-3-фтортиофен-2-сульфонамида (300 мг, 1,34 ммоль) в TFA (1,53 г, 13,4 ммоль) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли по каплям триэтилсилан (1,56 г, 13,4 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 30°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Регулировали значение pH раствора до pH 8 с помощью насыщ. Na₂CO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 240 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 210 (M+1).

На стадиях 9-11 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 191 из соединения 419. MS-ESI: 323 (M+1).

Схема 88

Промежуточное соединение 192

N-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-((R)-2-гидрокси-1-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. (R)-2-Гидрокси-2-(5-сульфамоилтиазол-2-ил)пропил-4-метилбензолсульфонат

В перемешиваемый раствор (R)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамида (соединение 289A, 4,0 г, 17 ммоль) в пиридине (40 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли порциями 4-метилбензолсульфонилхлорид (4,8 г, 25 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и затем разбавляли с помощью HCl (1 М, 40 мл) и экстрагировали с помощью 3×40 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (1:1). В результате этого получали 5,2 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 391 (M-1).

Стадия 2. (R)-2-(2-Гидрокси-1-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)тиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-метоксиэтан-1-ола (1,94 г, 25 ммоль) в THF (30 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 2,04 г, 51 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. В раствор добавляли порциями (R)-2-гидрокси-2-(5-сульфамоилтиазол-2-ил)пропил-4-метилбензолсульфонат (2,0 г, 5,1 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 32 ч. при 35°C. Реакционный раствор гасили водой (20 мл) при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×200 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (1:3). В результате этого получали 1,18 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 295 (M+1).

На стадиях 3-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 205 в промежуточное соединение 105, показанное на схеме 46, с получением промежуточного соединения 192 из соединения 423. MS-ESI: 410 (M+1).

Схема 89

Промежуточное соединение 193

N-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-(N'-(трет-бутилдиметилсилил)сульфамидимидоил)-N-метилбензолсульфонамид

Стадия 1. N₁,N₃-бис(трет-Бутилдиметилсилил)-N1-метилбензол-1,3-дисульфонамид

В перемешиваемый раствор N-метилбензол-1,3-дисульфонамида (220 мг, 0,88 ммоль) в THF (6,0 мл) в круглодонной колбе объемом 25 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 211 мг, 5,28 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. при к.т. В раствор добавляли порциями TBSCl (397 мг, 2,64 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционный раствор гасили с помощью 10 мл воды. Смесь экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc. Органический слой высушивали с помощью безводного Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (1:2). В результате этого получали 400 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 479 (M+1).

На стадиях 2-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 186 в промежуточное соединение 100, показанное на схеме 43, с получением промежуточного соединения 193 из соединения 427. MS-ESI: 478 (M+1).

Схема 90

Промежуточное соединение 194

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-хлор-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-Этил-3-нитро-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 3-нитро-1H-пиразола (30 г, 265 ммоль) в DMF (150 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли порциями K₂CO₃ (73,3 г, 530 ммоль) при к.т. Добавляли по каплям йодэтан (82,8 г, 530 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 80°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью 4×200 мл EtOAc и высушивали над безводным Na₂SO₄. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:4). В результате этого получали 36 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 142 (M+1).

Стадия 2. 1-Этил-1H-пиразол-3-амин

В перемешиваемый раствор 1-этил-3-нитро-1H-пиразола (10 г, 71 ммоль) в MeOH (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли порциями Pd/C (10 вес. %, 1,13 г) при 0°C. Колбу вакуумировали и три раза обратно заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. в атмосфере водорода с применением баллона. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (15:1). В результате этого получали 5,7 г (72%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 112 (M+1).

На стадиях 3-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 218 в соединение 221, показанное на схеме 48, с получением соединения 434 из соединения 431. MS-ESI: 290 (M+1).

Стадия 6. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-хлор-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонамида (100 мг, 0,35 ммоль) в DMF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 25 мл в атмосфере азота добавляли порциями NCS (50,7 мг, 0,38 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционный раствор разбавляли с помощью 10 мл H₂O. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc, объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 80 мг (71,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 324/326 (M+1).

На стадиях 7-8 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 186 в промежуточное соединение 100, показанное на схеме 43, с получением промежуточного соединения 194 из соединения 435. MS-ESI: 323 (M+1).

Схемы промежуточных соединений на основе сульфонимидамида. На схемах 91-106 проиллюстрировано получение промежуточных соединений на основе сульфонимидамида.

Схема 91

Промежуточное соединение 195

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-(2-(Бензилокси)этил)-3-нитро-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 3-нитро-1H-пиразола (10 г, 88 ммоль) в DMF (120 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли порциями K₂CO₃ (18 г, 133 ммоль) и ((2-бромэтокси)метил)бензол (20 г, 93 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 60°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 150 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 21,1 г (96,7%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 248 (M+1).

Стадия 2. 1-(2-(Бензилокси)этил)-1H-пиразол-3-амин

В перемешиваемый раствор 1-(2-(бензилокси)этил)-3-нитро-1H-пиразола (20 г, 81 ммоль) в THF (200 мл) и AcOH (50 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли порошок Fe (45 г, 810 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали, к фильтрату добавляли 400 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc, органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (3:1). В результате этого получали 14,8 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде масла розового цвета. MS-ESI: 218 (M+1).

Стадия 3. 1-(2-(Бензилокси)этил)-1H-пиразол-3-сульфонилхлорид

В перемешиваемый раствор 1-(2-(бензилокси)этил)-1H-пиразол-3-амина (10 г, 46 ммоль) в MeCN (100 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли HBF₄ (водн., 40 вес. %, 15 г, 69,1 ммоль) при к.т., с последующим добавлением по каплям трет-бутилнитрита (7,12 г, 69 ммоль) при ниже 5°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч. при 0-5°C, данный раствор обозначали как раствор A. Затем добавляли CuCl (13,7 г, 138 ммоль) в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл с MeCN (200 мл) в качестве растворителя. Затем в раствор барботировали SO₂ (газ) при перемешивании при к.т. в течение 20 мин., данный раствор обозначали как раствор B. В раствор B добавляли по каплям раствор A при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали дополнительно в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 500 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc. Органические слои объединяли и промывали с помощью 3×300 мл H₂O. Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. В результате этого получали 12,8 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде коричнево-желтого масла. MS-ESI: 301 (M+1).

Стадия 4. 1-(2-(Бензилокси)этил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

Перемешивали раствор 1-(2-(бензилокси)этил)-1H-пиразол-3-сульфонилхлорида (неочищенный, с последней стадии, 12,8 г) в MeOH/NH₃ (7 М, 300 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл в течение 16 ч. при к.т. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (20:1). В результате этого получали 5,4 г (42%, за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричнево-желтого масла. MS-ESI: 282 (M+1).

Стадия 5. 1-(2-Гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 1-(2-(бензилокси)этил)-1H-пиразол-3-сульфонамида (5,4 г, 19,2 ммоль) в MeCN (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли порциями KI (6,37 г, 38 ммоль) при к.т. В перемешиваемый раствор добавляли по каплям BF₃⋅Et₂O (47 вес. %, 13 г, 192 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл воды. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (15:1). В результате этого получали 4,6 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 192 (M+1).

Стадия 6. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-сульфонамида (4,1 г, 21 ммоль) в THF (60 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 3,86 г, 96,5 ммоль) при 0°C на бане с водой/льдом. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. при к.т. В перемешиваемую смесь добавляли TBSCl (13,6 г, 90 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 300 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×150 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 6,2 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 420 (M+1).

Стадия 7. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор PPh₃Cl₂ (1,51 г, 3,57 ммоль) в CHCl₃ (15 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли по каплям DIEA (924 мг, 7,15 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. при 0°C. В перемешиваемый раствор добавляли по каплям N-(трет-бутилдиметилсилил)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-пиразол-3-сульфонамид (600 мг, 1,43 ммоль) в CHCl₃ (5,0 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. В реакционный раствор барботировали NH₃ (газ) в течение 15 мин. при 0°C. Затем раствор перемешивали еще в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл DCM. Органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 320 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 419 (M+1).

Схема 92

Промежуточное соединение 196

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилат

В перемешиваемый раствор метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (5,0 г, 29 ммоль) в MeCN (50 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли Cs₂CO₃ (19 г, 58 ммоль) при к.т. В перемешиваемый раствор добавляли по каплям этил-2-бромацетат (5,36 г, 35 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 ч. при 50°C. Смесь разбавляли с помощью 100 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Объединенный органический слой высушивали с помощью безводного Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 3,8 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 258 (M+1).

Стадия 2. Метил-3-амино-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1H-пиразол-5-карбоксилат

В перемешиваемый раствор метил-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,4 г, 5,43 ммоль) в MeOH (30 мл) в круглодонной колбе объемом 250 добавляли порциями Pd/C (10 вес. %, 300 мг) в атмосфере азота. Колбу вакуумировали и три раза обратно заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода с применением баллона. Твердое вещество отфильтровывали. Полученный раствор концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,18 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 228 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 6,94 (br s, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,19 (t, J=7,1 Гц, 3H). Структуру соединения 446 подтверждали с помощью NOESY.

Стадия 3. Метил-3-(хлорсульфонил)-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1H-пиразол-5-карбоксилат

В перемешиваемый раствор метил-3-амино-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,18 г, 5,17 ммоль) в HCl (6 М, 30 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли по каплям NaNO₂ (1,07 г, 15,5 ммоль) в H₂O (1,0 мл) при -10°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при -10°C, данный раствор обозначали как раствор A. Затем добавляли CuCl₂ (348 мг, 2,59 ммоль) в одногорлую круглодонную колбу объемом 250 мл с AcOH (30 мл) в качестве растворителя, в раствор барботировали SO₂ (газ) при перемешивании при к.т. в течение 20 мин., данный раствор обозначали как раствор B. В раствор B добавляли по каплям раствор A при перемешивании при -10°C. Полученный раствор перемешивали дополнительно в течение 1 ч. при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×30 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,7 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.

Стадия 4. Метил-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-сульфамоил-1H-пиразол-5-карбоксилат

В раствор метил-3-(хлорсульфонил)-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,7 г, неочищенный) в DCM (50 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл вводили NH₃ (газ), который барботировали в течение 15 мин. при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (3:1). В результате этого получали 1,33 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 290 (M-1).

Стадия 5. 1-(2-Гидроксиэтил)-5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор метил-1-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-сульфамоил-1H-пиразол-5-карбоксилата (1,33 г, 4,55 ммоль) в EtOH (30 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли порциями NaBH₄ (865 мг, 22,8 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. NH₄Cl (водн.) (20 мл) при 0°C. Растворитель на основе EtOH удаляли в вакууме. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью H₂O (3×20 мл), и высушивали над безводным Na₂SO₄, и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (3:1). В результате этого получали 889 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 222 (M+1).

На стадиях 6-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 196 из соединения 449. MS-ESI: 564 (M+1).

Схема 93

Промежуточное соединение 197

N-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 4-Фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 4-фтор-1H-пиразола (5,0 г, 58 ммоль) в DMF (53 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 5,36 г, 134 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой за 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 10°C. К полученному добавляли по каплям SEM-Cl (22 г, 134 ммоль) при перемешивании при 0°C за 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили с помощью 60 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 60 мл EtOAc. Объединенный органический слой промывали с помощью 5×60 мл насыщ. раствора NaCl. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:100). В результате этого получали 13,7 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой жидкости. MS-ESI: 217 (M+1).

Стадия 2. 4-Фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-сульфинат лития

В перемешиваемый раствор 4-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (13,7 г, 63 ммоль) в THF (150 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 28 мл, 70 ммоль) при -78°C в жидком азоте/EtOH за 15 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при -78°C. Затем в смесь вводили SO₂ (газ), который барботировали в течение 20 мин. при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. В результате этого получали 20,4 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. 4-Фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-сульфонилхлорид

В перемешиваемый раствор 4-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-сульфината лития (20,4 г, неочищенный) в DCM (396 мл) и H₂O (198 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 1 л добавляли порциями NCS (10 г, 78 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 10°C. Неочищенный продукт применяли непосредственно без обработки.

Стадия 4. N,N-Дибензил-4-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 4-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-сульфонилхлорида в DCM (396 мл) и H₂O (198 мл) с последней стадии добавляли по каплям Et₃N (8,85 г, 87 ммоль) и дибензиламин (17 г, 84 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 8°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 300 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл DCM. Органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:19). В результате этого получали 22,5 г (81% за четыре стадии) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 476 (M+1).

Стадия 5. N,N-Дибензил-4-фтор-1-(гидроксиметил)-1H-пиразол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N,N-дибензил-4-фтор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-сульфонамида (22,5 г, 47 ммоль) в DCM (25 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли TFA (25 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:4). В результате этого получали 15 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 376 (M+1).

Стадия 6. N,N-Дибензил-4-фтор-1H-пиразол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N,N-дибензил-4-фтор-1-(гидроксиметил)-1H-пиразол-5-сульфонамида (15 г, 40 ммоль) в диоксане (50 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли по каплям NH₃⋅H₂O (30 вес. %, 50 мл) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 12 г (87%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 346 (M+1).

Стадия 7. N,N-Дибензил-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамид и N,N-дибензил-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N,N-дибензил-4-фтор-1H-пиразол-5-сульфонамида (1,1 г, 3,2 ммоль) в DMF (20 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли порциями K₂CO₃ (0,88 г, 6,4 ммоль) при к.т. и по каплям этилйодид (0,99 г, 6,4 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 110°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×20 мл EtOAc. Органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (3:17). В результате этого получали 764 мг (64%) 458A и 218 мг (18%) 458B, обоих в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 374 (M+1).

Стадия 8. 1-Этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N,N-дибензил-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамида (764 мг, 2,0 ммоль) в DCM (1,5 мл) в круглодонной колбе объемом 25 мл добавляли по каплям H₂SO₄ (98 вес. %, 3,00 мл) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл воды/льда. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (93:7). В результате этого получали 317 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 194 (M+1). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,08 (d, J=4,7 Гц, 1H), 7,77 (s, 2H), 4,14 (q, J=7,3 Гц, 2H), 1,39 (t, J=7,3 Гц, 3H). Структуру соединения 459 подтверждали с помощью NOESY.

На стадиях 9-10 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 197 из соединения 459. MS-ESI: 307 (M+1)

Таблица 44. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 451 в промежуточное соединение 197, показанное на схеме 93.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 198 N-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(дифторметил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 329

Схема 94

Промежуточное соединение 199F

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((S)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. 4-(Проп-1-ен-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (50 г, 226 ммоль) в CF₃SO₃H (60 мл) в круглодонной колбе объемом 500 мл добавляли по каплям TFA (60 мл) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 50°C на масляной бане. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Регулировали значение pH остатка до pH 8 с помощью водн. NaOH (3 вес. %). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 10 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 202 (M-1).

Стадия 2. 4-(1,2-Дигидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 4-(проп-1-ен-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (10 г, 49 ммоль) в t-BuOH (40 мл) и ацетоне (40 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли NMO (11,5 г, 98 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. при к.т. Затем к полученному добавляли по каплям раствор OsO₄ (1,24 г, 4,9 ммоль) в H₂O (60 мл) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водн. Na₂S₂O₃ (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью MeOH/DCM (7:100). В результате этого получали 5,0 г (43%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 236 (M-1)

Стадия 3. (S)- и (R)-4-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

Продукт со стадии выше (462, 5,0 г) выделяли с помощью препаративной хиральной HPLC с применением следующих условий: CHIRALPAK IG, 5×25 см, 5 мкм; подвижная фаза A: CO₂, подвижная фаза B: MeOH:ACN=1:1 (2 мМ NH₃-MeOH); расход: 150 мл/мин.; градиент: 50% B; УФ 220 нм; Rt₁: 4,1 мин. (462F); Rt₂: 7,4 мин. (462S). В результате этого получали 2,1 г (99% ee) 462F и 2,2 г (98% ee) 462S, обоих в виде белых твердых веществ. MS-ESI: 236 (M-1).

Стадия 4. (S)-4-(1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор (S)-4-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (2,1 г, 8,8 ммоль) в THF (50 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 704 мг, 17,6 ммоль) при 0°C на бане с водой/льдом. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. при к.т. В перемешиваемый раствор добавляли TBSCl (2,64 г, 17,6 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 2,17 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 352 (M+1).

На стадиях 5-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 199F из соединения 463F. MS-ESI: 465 (M+1).

Таблица 45. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 462F в промежуточное соединение 199F, показанное на схеме 94, с применением 462S.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 199S N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-((R)-1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 465

Схема 95

Промежуточное соединение 200F

5-((S)-1-(2-(Бензилокси)этокси)-2-гидроксипропан-2-ил)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)тиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-5-(хлорсульфонил)тиофен-2-карбоксилат

В перемешиваемый раствор метил-тиофен-2-карбоксилата (2,13 г, 15 ммоль) в CHCl₃ (100 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли по каплям ClSO₃H (3,5 г, 30 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. После этого добавляли порциями PCl₅ (6,25 г, 30 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 50°C. Реакционную смесь гасили путем добавления льда/воды (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью DCM (3×100 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 4,0 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 241/243 (M+1)

Стадия 2. Метил-5-сульфамоилтиофен-2-карбоксилат

В перемешиваемый раствор метил-5-(хлорсульфонил)тиофен-2-карбоксилата (4,0 г, неочищенный) в DCM (20 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл барботировали NH₃ при 0°C в течение 15 мин. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь промывали с помощью H₂O (3×100 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,99 г (60%, за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 222 (M+1).

Стадия 3. 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор метил-5-сульфамоилтиофен-2-карбоксилата (1,0 г, 4,52 ммоль) в THF (40 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли по каплям CH₃MgBr в THF (3,0 М, 7,5 мл, 22,6 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционный раствор гасили путем добавления насыщ. NH₄Cl (40 мл) при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×40 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 500 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 222 (M+1).

Стадия 4. 5-(Проп-1-ен-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (500 мг, 2,25 ммоль) в THF (30 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли порциями реагент Берджесса (1,15 г, 4,5 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь гасили путем добавления H₂O (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE/EtOAc=1:2). В результате этого получали 420 мг (91,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 204 (M+1).

Стадия 5. 5-(1,2-Дигидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 5-(проп-1-ен-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (420 мг, 2,06 ммоль) в t-BuOH (4,0 мл) и ацетоне (4,0 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли NMO (483 мг, 4,12 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. при к.т. Затем к полученному добавляли по каплям раствор OsO₄ (53 мг, 0,21 ммоль) в H₂O (3,0 мл) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водн. Na₂S₂O₃ (5,0 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью MeOH/DCM (7:100). В результате этого получали 245 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 238 (M+1).

Стадия 6. (S)- и (R)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

Продукт со стадии 5 выше (471, 245 мг) выделяли с помощью препаративной хиральной HPLC с применением следующих условий: CHIRALPAK AD-H SFC, 5×25 см, 5 мкм; подвижная фаза A: CO₂, подвижная фаза B: MeOH:ACN=1:1 (2 мМ NH₃-MeOH); расход: 150 мл/мин.; градиент: 50% B; 220 нм; Rt₁: 4,1 мин. (471F); Rt₂: 7,4 мин. (471S). В результате этого получали 100 мг (99% ee) 471F и 110 мг (98% ee) 471S, обоих в виде желтого масла. MS-ESI: 236 (M-1).

Стадия 7. (S)-2-Гидрокси-2-(5-сульфамоилтиофен-2-ил)пропил-4-метилбензолсульфонат

В перемешиваемый раствор (S)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (100 мг, 0,42 ммоль) в пиридине (8,0 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли TsCl (239 мг, 1,26 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 20 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×20 мл EtOAc и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:10). В результате этого получали 125 мг (76%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 392 (M+1).

Стадия 8. (S)-5-(1-(2-(Бензилокси)этокси)-2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-(бензилокси)этан-1-ола (243 мг, 1,6 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 128 мг, 3,2 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. В вышеуказанную смесь добавляли (S)-2-гидрокси-2-(5-сульфамоилтиофен-2-ил)пропил-4-метилбензолсульфонат (125 мг, 0,32 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 32 ч. при 35°C. Реакционную смесь гасили с помощью H₂O (10 мл) при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (1:2). В результате этого получали 113 мг (95%) в виде желтого масла. MS-ESI: 372 (M+1).

На стадиях 9-11 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 200F из соединения 473F. MS-ESI: 485 (M+1).

Схема 96

Промежуточное соединение 201

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-((S)-16-гидрокси-1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагептадекан-16-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

На стадиях 1-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 471F в промежуточное соединение 200F, показанное на схеме 95, с получением промежуточного соединения 201 из соединения 289A. MS-ESI: 618 (M+1)

Схема 97

Промежуточное соединение 202

4-Ацетил-N'-(трет-бутилдиметилсилил)тиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-5-(N-(трет-бутилдиметилсилил)сульфамоил)тиофен-3-карбоксилат

В перемешиваемый раствор метил-5-сульфамоилтиофен-3-карбоксилата (10 г, 45 ммоль) в THF (120 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 5,42 г, 135 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой. В перемешиваемый раствор добавляли TBSCl (8,17 г, 54 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления 100 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×200 мл EtOAc и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. Полученную смесь промывали с помощью 3×100 мл PE. В результате этого получали 9,9 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 336 (M+1).

Стадия 2. 5-(N-(трет-Бутилдиметилсилил)сульфамоил)тиофен-3-карбоновая кислота

В перемешиваемый раствор метил-5-(N-(трет-бутилдиметилсилил)сульфамоил)тиофен-3-карбоксилата (5,0 г, 14,9 ммоль) в MeOH (100 мл) и H₂O (5,0 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли порциями NaOH (1,19 г, 30 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл H₂O. Регулировали значение pH до pH 3 с помощью HCl (6 М). Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×150 мл EtOAc и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. В результате этого получали 4,7 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 322 (M+1).

Стадия 3. N-Метокси-N-метил-5-сульфамоилтиофен-3-карбоксамид

В перемешиваемый раствор 5-(N-(трет-бутилдиметилсилил)сульфамоил)тиофен-3-карбоновой кислоты (4,7 г, 14,6 ммоль) в THF (125 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл добавляли N, O-диметилгидроксиламин (1,34 г, 22 ммоль), DIEA (5,65 г, 43,8 ммоль) и HATU (11,1 г, 29,2 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционный раствор разбавляли с помощью H₂O (100 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органический слой высушивали с помощью безводного Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 1,65 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 251 (M+1).

Стадия 4. 4-Ацетил-N-(трет-бутилдиметилсилил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N-метокси-N-метил-5-сульфамоилтиофен-3-карбоксамида (1,65 г, 6,57 ммоль) в THF (60 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли по каплям MeMgBr в THF (3 М, 8,76 мл, 26,3 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 40°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл льда/соли. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc, и высушивали над безводным Na₂SO₄, и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 1,93 г (92%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 320 (M+1).

На стадиях 5-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 202 из соединения 483. MS-ESI: 319 (M+1).

Схема 98

Промежуточное соединение 203

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 5-(4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ол

В перемешиваемый раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (1,40 г, 4,55 ммоль) в THF (30 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 1,8 мл, 4,55 ммоль) при -78°C на бане с жидким азотом/EtOH. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при -78°C. Затем в смесь добавляли порциями 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-он (621 мг, 4,78 ммоль) при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при -78°C. Реакционную смесь гасили путем добавления H₂O (20 мл) при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE/EtOAc 10:1). В результате этого получали 1,1 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 360 (M+1).

Стадия 2. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)тиазол-5-сульфиновая кислота

В перемешиваемый раствор 5-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ола (1,1 г, 3,06 ммоль) в THF (30 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 2,7 мл, 6,73 ммоль) при -78°C на бане с жидким азотом/EtOH. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин. при -78°C. Затем в раствор барботировали SO₂ (газ) при -50°C в течение 20 мин. Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали непосредственно в вакууме. В результате этого получали 1,5 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 422 (M-1).

Стадия 3. 4-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)тиазол-5-сульфонилхлорид

В перемешиваемый раствор 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2-(5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)тиазол-5-сульфиновой кислоты (1,5 г, неочищенная) в THF (20 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли порциями NCS (610 мг, 4,59 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. В реакционный раствор добавляли порциями NH₃ в THF (0,5 М, 50 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE/EtOAc=7:1). В результате этого получали 685 мг (51%, за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 437 (M-1).

На стадиях 4-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 203 из соединения 487. MS-ESI: 552 (M+1).

Схема 86A

Промежуточный продукт 190A

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-этилтиофен-2-сульфонимидамид

На стадиях 1-2 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 485 в соединение 487, показанное на схеме 98 с получением соединения 407A из соединения 405.

Стадия 3. 3-Этилтиофен-2-сульфонамид и 4-этилтиофен-2-сульфонамид

В смесь 3-этилтиофен-2-сульфонилхлорида и 4-этилтиофен-2-сульфонилхлорида с последней стадии в DCM (200 мл) барботировали NH₃ при 0°C в течение 15 мин. Раствор промывали солевым раствором (2×100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:20). В результате этого получали 5,0 г (29%) 408A и 5,1 г (30%) 408, обоих в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 190 (M-1).

На стадиях 4-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 190A из соединения 408A. MS-ESI: 305 (M+1).

Схема 99

Промежуточное соединение 204

Стадия 1. 1-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-2-(4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-2-ил)пропан-2-ол

В перемешиваемый раствор 2-бром-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазола (3,0 г, 9,7 ммоль) в THF (100 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 250 мл в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 4,0 мл, 9,7 ммоль) при -78°C на бане с жидким азотом/EtOH. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при -78°C. В смесь добавляли 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-он (1,83 г, 9,7 ммоль) при -78°C за 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл H₂O (100 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM и органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:10). В результате этого получали 2,5 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 418 (M+1).

На стадиях 2-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 485 в промежуточное соединение 203, показанное на схеме 98, с получением промежуточного соединения 204 из соединения 490. MS-ESI: 610 (M+1).

Стадия 8. (S)- и (R)-2-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-5-сульфонамид

Продукт со стадии выше (493, 2,4 г) выделяли с помощью препаративной хиральной HPLC с применением следующих условий: CHIRALPAK AD-H SFC, 5×25 см, 5 мкм; подвижная фаза A: CO₂, подвижная фаза B: MeOH (2 мМ NH₃); расход: 200 мл/мин.; градиент: 50% B; УФ 220 нм; Rt₁: 4,3 мин. (493A); Rt₂: 6,9 мин. (493B); В результате этого получали 1,1 г 493A (99% ee) и 1,0 г 493B (99% ee). MS-ESI: 495 (M-1)

Таблица 46. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 493 в промежуточное соединение 204, показанное на схеме 99, с применением 493A и 493B.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточный продукт 204A (R)- или (S)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-5-сульфонимидамид 610 Промежуточное соединение 204B (S)- или (R)-N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-гидроксипропан-2-ил)-4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тиазол-5-сульфонимидамид 610

Схема 100

Промежуточное соединение 205

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-этилтиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-Этилтиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-ацетилтиазол-5-сульфонамида (1,0 г, 4,8 ммоль) в этиленгликоле (20 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли по каплям NH₂NH₂⋅H₂O (1,2 г, 24 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 150°C в атмосфере азота. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т. В вышеуказанную смесь добавляли KOH (544 мг, 9,6 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 1,5 ч. при 150°C. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью DCM/MeOH (15:1). В результате этого получали 430 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 191 (M-1).

На стадиях 2-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 205 из соединения 496. MS-ESI: 306 (M+1).

Схема 101

Промежуточное соединение 206

( 6R )-N'-(трет-Бутилдифенилсилил)-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 1,2-Дигидропиразол-5-он

В 4-горлую колбу объемом 5 л, содержащую раствор метил-(E)-3-метоксиакрилата (2000 г, 17,2 моль) в MeOH (2,0 л), добавляли по каплям гидрат гидразина (921 г, 18,4 моль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 90 мин. при 60°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (1467 г, 68 вес. %, выход 69%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 85 (M+1).

Стадия 2. 2-Ацетил-1,2-дигидропиразол-5-он

В 4-горлую колбу объемом 10 л, содержащую раствор 1,2-дигидропиразол-5-она (1467 г, 68 вес. %, 11,9 моль) в пиридине (6,0 л), добавляли Ac₂O (1214 г, 11,9 моль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. при 95°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали с помощью MeOH (1×3000 мл). Полученную смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью MeOH (1×500 мл). Осадок на фильтре высушивали при пониженном давлении. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (1630 г, 78 вес. %, 85%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 127 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,12 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,00 (d, J=3,0 Гц, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,44 (s, 1H).

Стадия 3. (R)-2-Ацетил-1-(оксиран-2-илметил)-1,2-дигидропиразол-5-он

В 4-горлой колбе объемом 10 л, содержащей раствор 2-ацетил-1,2-дигидропиразол-5-она (400 г, 78 вес. %, 3,17 моль) и R-глицидола (246 г, 3,33 моль) в THF (4,0 л), в перемешиваемый раствор добавляли PPh₃ (915 г, 3,49 моль). В вышеуказанную смесь добавляли порциями TMAD (705 г, 3488 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь гасили с помощью 1×4,0 л воды. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×1,0 л). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (1 л), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество суспендировали в смеси PE/EtOAc (10:1) (16 л) в течение 4 ч. Полученную смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали смесью PE/EtOAc (10:1) (1×1000 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (470 г, 84 вес. %, 87%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 183 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,27 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,27 (d, J=3,0 Гц, 1H), 4,56 (dd, J=11,8, 2,7 Гц, 1H), 4,02 (dd, J=11,8, 6,8 Гц, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 2,86 (dd, J=5,1, 4,3 Гц, 1H), 2,74 (dd, J=5,1, 2,6 Гц, 1H), 2,54 (s, 3H).

Стадия 4. (R)-2-Ацетил-1-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1,2-дигидропиразол-5-он

В 3-горлую колбу объемом 10 л помещали раствор (R)-2-ацетил-1-(оксиран-2-илметил)-1,2-дигидропиразол-5-она (500 г, 84 вес. %, 2,74 моль) в THF (2,5 л), в перемешиваемый раствор добавляли по каплям AcOH (494 г, 8233 ммоль) и порциями LiCl (186 г, 4391 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой при к.т. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×3,0 л). Органические слои объединяли и промывали с помощью 2×3,0 л насыщ. NaHCO₃ и 5,0 л солевого раствора. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (552 г, 82 вес. %, выход 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 219 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (d, J=3,0 Гц, 1H), 6,02 (d, J=3,0 Гц, 1H), 4,44 (d, J=5,0 Гц, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,81- 3,67 (m, 2H), 2,61 (s, 3H).

Стадия 5. (R)-6,7-Дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ол

В 3-горлую колбу объемом 10 л помещали раствор (R)-2-ацетил-1-(3-хлор-2-гидроксипропил)-1,2-дигидропиразол-5-она (500 г, 82 вес. %, 2,29 моль) в DMF (5,0 л), в перемешиваемый раствор добавляли K₂CO₃ (948 г, 6,86 моль) в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 135°C в атмосфере азота и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью DCM/MeOH (20:1) с получением (152 г, выход 58%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 141 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 7,11 (d, J=2,1 Гц, 1H), 5,31 (d, J=2,1 Гц, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 4,12-3,98 (m, 3H), 3,90-3,81 (m, 1H).

Стадия 6. (R)-6,7-Дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-илацетат

В перемешиваемый раствор (R)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (55,0 г, 392 ммоль) в MeCN (825 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 2 л в атмосфере азота добавляли пиридин (93,1 г, 1,18 моль) и DMAP (4,79 г, 39,2 ммоль). После этого добавляли по каплям ацетилхлорид (43,1 г, 549 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. С помощью LCMS демонстрировали завершение реакции. Полученную смесь концентрировали непосредственно. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:4). В результате этого получали 58 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 183 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,57 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,45-5,36 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,40-4,27 (m, 2H), 4,24 (dd, J=12,1, 1,5 Гц, 1H), 2,14 (s, 3H).

Стадия 7. (R)-6-Ацетокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновая кислота

В перемешиваемый раствор (R)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-илацетата (58,0 г, 318 ммоль) в DCM (120 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 2 л в атмосфере азота добавляли по каплям хлорсульфоновую кислоту (81,3 г, 700 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч. при к.т. С помощью LCMS демонстрировали завершение превращения. Реакционную смесь применяли непосредственно на следующей стадии. MS-ESI: 263 (M+1).

Стадия 8. (R)-3-(Хлорсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-илацетат

В перемешиваемый раствор (R)-6-ацетокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфоновой кислоты в DCM (неочищенная, со стадии 7) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 2 л в атмосфере азота добавляли по каплям пиридин (55,1 г, 696 ммоль) при 0°C. К полученному добавляли порциями PCl₅ (144 г, 696 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1 л воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×300 мл EtOAc. Полученную смесь промывали с помощью 2×500 мл NaHCO₃ и 1×500 мл H₂O. Полученную смесь промывали с помощью 1×500 мл NaCl (водн.). Смесь высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 76 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 281/283 (M+1).

Стадия 9. (R)-6-Гидрокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор NH₃ в THF (1 М, 730 мл) в круглодонной колбе объемом 3 л добавляли (R)-3-(хлорсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3] оксазин-6-илацетат (73,0 г, 260 ммоль) за несколько партий. Затем колбу заполняли с помощью NH₃ (с применением баллона). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 40°C на масляной бане. После завершения реакции твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли с помощью NH₃ (7 М в MeOH, 730 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. С помощью LC демонстрировали завершение реакции. Раствор на основе MeOH концентрировали при пониженном давлении до конечного объема, составляющего приблизительно 100 мл. Загружали Et₂O (360 мл) в полученный раствор и продолжали перемешивание в течение 30 мин. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью Et₂O (100 мл). Белое твердое вещество высушивали в вакууме. В результате этого получали 37 г (53% за 3 стадии) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 220 (M+1). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7,48 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 5,64 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,30 (s, 3H), 4,30-4,18 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H).

Стадия 10. (R)-N-(трет-Бутилдифенилсилил)-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b]-[1,3]оксазин-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор (R)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамида (500 мг, 2,28 ммоль) в DMF (20 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли DBU (2,08 г, 13,7 ммоль) и TBDPSCl (5,02 г, 18,2 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем разбавляли с помощью 30 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 530 мг (33,3%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. MS-ESI: 696 (M+1).

Стадия 11. (6R)-N'-(трет-Бутилдифенилсилил)-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор PPh₃Cl₂ (759 мг, 2,28 ммоль) в DCE (30 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли DIEA (492 мг, 3,81 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем добавляли (R)-N-(трет-бутилдифенилсилил)-6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонамид (530 мг, 0,76 ммоль) в CHCl₃ (10 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. Затем в реакционную смесь барботировали NH₃ (газ) в течение 15 мин. при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 400 мг (75,6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 695 (M+1).

Схема 102

Промежуточное соединение 207

( 6R )-N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-6-метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид

Стадия 1. (R)-6-Метокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин

В перемешиваемый раствор (R)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (40 г, 285 ммоль) в DMF (400 мл) в 4-горлой круглодонной колбе объемом 1 л добавляли порциями NaH (60% дисперсия в масле, 13,7 г, 342 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к.т. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям MeI (48,7 г, 343 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью AcOH (3,66 г, 57,1 ммоль) при 0°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (1:2) с получением указанного в заголовке соединения (34,6 г, 79%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 155 (M+1).

На стадиях 2-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 505 в соединение 508, показанное на схеме 101, с получением соединения 513 из соединения 510. MS-ESI: 232 (M-1).

На стадиях 5-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 207 из соединения 513. MS-ESI: 347 (M+1).

Схема 103

Промежуточное соединение 208

трет -Бутил-((6 R )-3-(N'-(трет-бутилдиметилсилил)сульфамидимидоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат

На стадиях 1-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 499 в соединение 504, показанное на схеме 101, с получением соединения 517 из соединения 499. MS-ESI: 141 (M+1).

Стадия 6. (S)-6,7-Дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-илметансульфонат

В перемешиваемый раствор (S)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ола (40 г, 285 ммоль) в пиридине (280 мл) в 3-горлой колбе объемом 500 мл в атмосфере азота добавляли по каплям MsCl (39 г, 343 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество разбавляли с помощью 500 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×200 мл) и солевым раствором, 1×100 мл, высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (57 г, 92%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 219 (M+1).

Стадия 7. (R)-6-Азидо-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин

В перемешиваемый раствор (S)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-илметансульфоната (46 г, 211 ммоль) в DMF (313 мл) в 3-горлой колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли NaN₃ (21 г, 316 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 6 ч. при 80°C. С помощью LCMS демонстрировали завершение реакции. Полученное применяли непосредственно на следующей стадии. MS-ESI: 166 (M+1).

Стадия 8. (R)-6,7-Дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амин

В перемешиваемый раствор (R)-6-азидо-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина в DMF с последней стадии добавляли MeOH (313 мл) с последующим добавлением Pd/C (10 вес. %, 10 г) в атмосфере азота. Смесь гидрогенизировали при к.т. в течение 5 ч. в атмосфере водорода с применением баллона водорода. С помощью LCMS демонстрировали завершение реакции. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с удалением низкокипящего растворителя. В результате этого получали указанное в заголовке соединение в растворе в DMF, который применяли непосредственно на следующей стадии. MS-ESI: 140 (M+1).

Стадия 9. трет-Бутил-(R)-(6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат

В перемешиваемый раствор (R)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-амина в DMF с последней стадии добавляли MeOH (313 мл) с последующим добавлением TEA (50 г, 496 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (79 г, 364 ммоль) при к.т. в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Полученную смесь гасили с помощью 500 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью H₂O (2×600 мл) и солевым раствором (1×600 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (45,9 г, 91%, за 3 стадии) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 240 (M+1).

Стадия 10. трет-Бутил-(R)-(3-бром-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-(R)-(6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (140 г, 585 ммоль) в MeCN (2,1 л) в 3-горлой колбе объемом 3 л в атмосфере азота добавляли NBS (115 г, 644 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь разбавляли с помощью 2000 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×800 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1×800 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (167 г, 90%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 318/320 (M+1).

Стадия 11. трет-Бутил-(R)-(3-бром-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-(R)-(3-бром-6,7-дигидро-5H-пиразоло-[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (170 г, 534 ммоль) в DMF (1,19 л) в 3-горлой колбе объемом 3 л в атмосфере азота добавляли порциями гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 26 г, 650 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. Затем добавляли MeI (379 г, 2,67 моль), и обеспечивали нагревание смеси до к.т., и ее перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с помощью EtOAc (3×800 мл), органические слои промывали с помощью H₂O (3×500 мл) и солевым раствором (1×800 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью PE/EtOAc (8:1) с получением указанного в заголовке соединения (153 г, 86%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 332/334 (M+1).

Стадия 12. трет-Бутил-(R)-(3-(бензилтио)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-(R)-(3-бром-6,7-дигидро-5H-пиразоло-[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (130 г, 391 ммоль) в THF (1,3 л) в 3-горлой колбе объемом 3 л в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi (188 мл, 470 ммоль, 2,5 моль/L) при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при -78°C. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям бис(фенилметил) дисульфид (145 г, 587 ммоль) в THF (300 мл) при -78°C. Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщ. NH₄Cl (водн.) (500 мл) при к.т. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1×800 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью PE/EtOAc (6:1) с получением указанного в заголовке соединения (106 г, 72%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 376 (M+1).

Стадия 13. трет-Бутил-(R)-(3-(хлорсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-(R)-(3-(бензилтио)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)-(метил)карбамата (110 г, 293 ммоль) в AcOH (3,67 л)/H₂O (1,83 л) в 3-горлой колбе объемом 10 л в атмосфере азота добавляли порциями NCS (155 г, 1,17 моль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью воды/льда при к.т. Полученную смесь экстрагировали с помощью MTBE (3×1 л). Объединенные органические слои промывали водой (2×1,0 л), NaHCO₃ (2×1,0 л) и солевым раствором (1×1 л), высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (80 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 374 (M+Na).

Стадия 14. трет-Бутил-(R)-метил-(3-сульфамоил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат

Перемешиваемый раствор трет-бутил-(R)-(3-(хлорсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (80 г, 227 ммоль) в NH₃ в THF (1 М, 800 мл, 800 ммоль) в 3-горлой колбе объемом 2 л помещали в атмосферу азота (с применением баллона). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь гасили путем добавления воды и экстрагировали с помощью MTBE (3×800 мл), органические слои промывали с помощью H₂O (3×500 мл) и солевым раствором (1×800 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество суспендировали с помощью MTBE (1×100 мл). В результате этого получали указанное в заголовке соединение (36 г, за 2 стадии) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 333 (M+1).

На стадиях 15-16 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 208 из соединения 526. MS-ESI: 446 (M+1).

Схема 104

Промежуточное соединение 209

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-6-сульфамоилпиколинат

В перемешиваемый раствор 6-бромпиридин-2-сульфонамида (5,0 г, 21 ммоль) в MeOH (200 мл) в реакторе высокого давления объемом 100 мл добавляли Pd(dppf)Cl₂ (1,5 г, 2,1 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (2,4 г, 2,1 ммоль) и TEA (10,7 г, 105 ммоль) в атмосфере азота. Реактор высокого давления вакуумировали и три раза обратно заполняли монооксидом углерода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C в атмосфере монооксида углерода (10 атм.). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью PE/EtOAc (1:2). В результате этого получали 1,8 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 215 (M-1).

Стадия 2. 6-(2-Гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор метил-6-сульфамоилпиридин-2-карбоксилата (1,8 г, 8,3 ммоль) в THF (180 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям MeMgBr (3 М в THF, 28 мл, 83 ммоль) при 0°C. Раствор перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды, затем подкисляли до pH 6 с помощью конц. HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EtOAc (5:1). В результате этого получали указанное в заголовке соединение в количестве 0,90 г (50%) в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 215 (M-1).

На стадиях 3-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 442 в промежуточное соединение 195, показанное на схеме 91, с получением промежуточного соединения 209 из соединения 530. MS-ESI: 330 (M+1).

Схема 105

Промежуточное соединение 210

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. Метил-1-этил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилат

В перемешиваемый раствор метил-3-нитро-1H-пиразол-5-карбоксилата (300 мг, 1,75 ммоль) в DMF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли порциями K₂CO₃ (485 мг, 3,5 ммоль) и бромэтан (382 мг, 3,5 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 30°C. Полученный раствор разбавляли с помощью 10 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 4×20 мл EtOAc и органические слои объединяли, и высушивали над безводным Na₂SO₄, и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 305 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 200 (M+1).

На стадиях 2-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 445 в промежуточное соединение 196, показанное на схеме 92, с получением промежуточного соединения 210 из соединения 532. MS-ESI: 433 (M+1).

Схема 106

Промежуточное соединение 211

трет-Бутил-(S)-(амино-(1-(фторметил)-1H-пиразол-3-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат

Стадия 1. 1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 1H-пиразола (10 г, 146,9 ммоль) в сухом THF (400 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. %, дисперсия в минеральном масле, 6,17 г, 154 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. при к.т. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям SEMCl (26,5 мл, 150 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×400 мл) и органические слои объединяли, промывали водой (400 мл) и солевым раствором (400 мл), высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с помощью от 5 до 50% EtOAc в гексане. В результате этого получали 23,5 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла. MS-ESI: 199 (M+1).

Стадия 2. (S)-1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-сульфинамид

В раствор 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (7,5 г, 37,8 ммоль) в сухом THF (200 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi в гексане (2,5 М, 16 мл, 40 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при -78°C. В вышеуказанный раствор переносили с помощью канюли раствор Mts-S, R, R-Aux (15 г, 39,7 ммоль) в сухом THF (200 мл), при этом поддерживали температуру -78°C. Смесь перемешивали в течение 3 ч. при -78°C. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям KHMDS в THF (1 М, 75,6 мл, 75,6 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь нагревали до 0°C. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям муравьиной кислоты в THF (1 М, 113 мл, 113 ммоль) при 0°C. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в DCM и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/гексан (от 10% до 100%). В результате этого получали 5,6 г (57%, 99% ee, Chiralpak AD, гексан/EtOH 70:30+0,1% DEA) указанного в заголовке соединения в виде бежевого воскообразного твердого вещества. MS-ESI: 262 (M+1).

Стадия 3. трет-Бутил-(S)-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)сульфинил)карбамат

В раствор (S)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-сульфинамида (5,5 г, 21 ммоль) в сухом THF (200 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям t-BuOLi в THF (1 М, 43,1 мл, 43,1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. при 0°C. В вышеуказанную смесь добавляли порциями Boc₂O (4,59 г, 21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. Реакционную смесь гасили с помощью муравьиной кислоты в THF (1 М, 44 мл, 44 ммоль) при 0°C. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с помощью от 5 до 50% EtOAc в гексане. В результате этого получали 6,0 г (79%, 99% ee с помощью Chiralpak IG, гексан/EtOH 70:30+0,1% DEA) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS-ESI: 362 (M+1)

Стадия 4. трет-Бутил-(S)-(амино(оксо)-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат

В раствор трет-бутил-(S)-((1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)сульфинил)карбамата (5,75 г, 15,9 ммоль) в сухом DME (100 мл) добавляли порциями TCCA (1,85 г, 7,95 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. Данный реакционный раствор переносили с помощью канюли в колбу, содержащую NH₃ (7 М в MeOH, 22,7 мл, 160 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 4 ч. при такой же температуре. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, фильтровали через слой диоксида кремния, промывали с помощью EtOAc и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля с помощью от 10 до 70% EtOAc в гексане. В результате этого получали 3,0 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 377 (M+1).

Стадия 5. трет-Бутил-(S)-(амино(оксо)(1H-пиразол-5-ил)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат

В раствор трет-бутил-(S)-(амино(оксо)-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-5-ил)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата (2,8 г, 7,44 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли по каплям водн. HCl (3 М, 24,8 мл, 74,4 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили с помощью насыщ. NaHCO₃. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл) и органические слои объединяли. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с помощью от 0 до 20% MeOH в DCM. В результате этого получали 755 мг (41%, 97,5%ee с помощью Chiralpak IG, гексан/EtOH 85:15+0,1% DEA) указанного в заголовке соединения в виде белой пены. MS-ESI: 247 (M+1).

Стадия 6. трет-Бутил-(S)-(амино-(1-(фторметил)-1H-пиразол-3-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат

В раствор трет-бутил-(S)-(амино(оксо)-(1H-пиразол-5-ил)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата (45 мг, 0,18 ммоль) в сухом THF (2 мл) в атмосфере азота добавляли t-BuOK в THF (1 М, 384 мкл, 0,38 ммоль) при к.т. Смесь перемешивали в течение 30 мин. при к.т. В вышеуказанную смесь добавляли CH₂FI (14 мкл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение выходных дней. Реакционную смесь гасили с помощью муравьиной кислоты в THF (1 М, 385 мкл) и смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля с помощью от 0 до 25% MeOH в DCM. В результате этого получали 27 мг (54%, 98%ee с помощью Chiralpak IG, гексан/EtOH 80:20+0,1% DEA) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 279 (M+1).

Схемы промежуточных соединений на основе аминопиридинов. На схемах 107-115 проиллюстрировано получение промежуточных соединений на основе аминопиридинов.

Схема 107

Промежуточное соединение 212

2-(Дифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 2-(Дифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2-аминоциклопент-1-ен-1-карбонитрила (20 г, 185 ммоль) в DCE (400 мл) в круглодонной колбе объемом 1 л в атмосфере азота добавляли по каплям 1,1-дифторпропан-2-он (17,4 г, 185 ммоль) и BF₃⋅Et₂O (47 вес. %, 25 г, 370 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 80°C на масляной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный раствор разбавляли с помощью 500 мл воды. Регулировали значение pH раствора до pH 8 с помощью K₂CO₃ (насыщ.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×500 мл EtOAc. Органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 1,71 г (5,0%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 185 (M+1).

Схема 108

Промежуточное соединение 213

3-Этил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

На стадии 1 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 544 в промежуточное соединение 212, показанное на схеме 107, с получением соединения 546 из соединения 545. MS-ESI: 217 (M+1).

Стадия 2. 3-Бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (950 мг, 4,4 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли NBS (1,56 г, 8,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. в атмосфере азота. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл насыщ. Na₂S₂O₃ (водн.). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Объединенную органическую фазу высушивали над безводным Na₂SO₄ и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1/5). В результате этого получали 1,8 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 295, 297 (M+1).

Стадия 3. 2-(2,2,2-Трифторэтил)-3-винил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 3-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (1,0 мг, 3,4 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (10 мл) добавляли Cs₂CO₃ (2,2 г, 6,8 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (1,0 г, 6,8 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (250 мг, 0,34 ммоль) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 90°C в атмосфере азота. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью 100 мл воды. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc, объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1/1). В результате этого получали 1,0 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 243 (M+1).

Стадия 4. 3-Этил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2-(2,2,2-трифторэтил)-3-винил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (500 мг, 2,06 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли порциями Pd/C (10 вес. %, 50 мг) в атмосфере азота. Колбу вакуумировали и три раза обратно заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. в атмосфере водорода с применением баллона. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1/1). В результате этого получали 400 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 245 (M+1).

Схема 109

Промежуточное соединение 214

2-(1-Фторциклопропил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

На стадии 1-3 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 545 в соединение 548, показанное на схеме 108, с получением промежуточного соединения 214 из соединения 549. MS-ESI: 207 (M+1).

Схема 110

Промежуточное соединение 215

3-Циклопропил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 3-Циклопропил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 3-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (1,0 г, 3,4 ммоль) в толуоле (20 мл) и воде (2,0 мл) добавляли порциями циклопропилбороновую кислоту (1,2 г, 13,6 ммоль) и Na₂CO₃ (1,1 г, 10,2 ммоль) при к.т. В вышеуказанный раствор добавляли Pd(dppf)Cl₂ (20 мг, 0,03 ммоль) и Ruphos (20 мг, 0,03 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение ночи при 90°C в атмосфере азота; с помощью LCMS демонстрировали израсходование исходного материала. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток элюировали из силикагеля смесью PE/EA (6:1). В результате этого получали 600 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 257 (M+1).

Таблица 47. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 547 в промежуточное соединение 215, показанное на схеме 110, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 216 3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 243 Промежуточное соединение 217
(из 558) 2-Метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 225

Схема 111

Промежуточное соединение 218A и промежуточное соединение 218B

3,5-Диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин и 3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 3-Метилгександиамид

В перемешиваемый раствор 3-метиладипиновой кислоты (10 г, 62,4 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли по каплям SOCl₂ (100 мл, 841 ммоль) при перемешивании при 0°C в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 11 г (неочищенного) 3-метилгександиоилдихлорида в виде коричневого масла и его растворяли в THF (50 мл). Данный раствор обозначали как "A". В перемешиваемый раствор NH₃ в THF (0,5 М, 300 мл) добавляли по каплям раствор A (50 мл, получен выше) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл MeOH. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 9,72 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 159 (M+1).

Стадия 2. 3-Метилгександинитрил

В перемешиваемый раствор 3-метилгександиамида (10 г, 63,2 ммоль) в MeCN (200 мл) добавляли по каплям POCl₃ (48,5 г, 316 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл DCM. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 3,58 г (46%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 121 (M-1).

Стадия 3. Смесь 2-амино-5-метилциклопент-1-ен-1-карбонитрила и 2-амино-4-метилциклопент-1-ен-1-карбонитрила

В перемешиваемый раствор 3-метилгександинитрила (3 г, 24,6 ммоль) в THF (100 мл) добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 2,95 г, 74 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×200 мл EtOAc, объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,65 г (неочищенной) смеси (1:1) указанного в заголовке соединения в виде коричнево-желтого твердого вещества. MS-ESI: 121 (M-1) для обоих.

На стадии 4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 544 в промежуточное соединение 212, показанное на схеме 107, с получением промежуточных соединений 218A и 218B из соединений 555A и 555B. MS-ESI: 231 (M+1) для обоих.

Схема 112

Промежуточное соединение 219

2-Метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 2-Метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор ацетона (34,8 г, 6,0 моль) в толуоле (50 мл) добавляли 2-аминоциклопент-1-ен-1-карбонитрил (10,8 г, 100 ммоль) и ZnCl₂ (1,5 г, 110 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 100°C в атмосфере азота. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 2,2 г (14,9%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 149 (M+1).

Стадия 2. 3-Бром-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (2,2 г, 14,8 ммоль) в MeCN (30 мл) добавляли NBS (3,17 г, 18 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь гасили с помощью насыщ. Na₂SO₃ (водн., 5,0 мл), затем разбавляли водой (50 мл), экстрагировали с помощью DCM (3×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 1,3 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого твердого вещества. MS-ESI: 227/229 (M+1).

Стадия 3. 2-Метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 3-бром-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (100 мг, 0,44 ммоль) в смеси DMF (2,0 мл)/NMP (2,0 мл) в закрытой пробирке в атмосфере азота добавляли триметил(трифторметил)силан (170 мг, 1,3 ммоль), CuI (168 мг, 0,88 ммоль) и KF (51,2 мг, 0,88 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°C. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:1) и дополнительно очищали с помощью препаративной TLC. В результате этого получали 3,0 мг (3,0%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 217 (M+1).

Схема 113

Промежуточное соединение 220

8-Амино-1,5,6,7-тетрагидродициклопента[b,e]пиридин-3(2H)-он

Стадия 1. 2,2,2-Трихлорэтил-(3-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат

В перемешиваемый раствор HCl в 1,4-диоксане (4 М, 40 мл) добавляли порциями 2,2,2-трихлорэтил-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (4,3 г, 9,0 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 2,45 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 365/367/369 (M+1).

Стадия 2. 2,2,2-Трихлорэтил-(3-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат

В перемешиваемый раствор 2,2,2-трихлорэтил-(3-гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамата (643 мг, 1,76 ммоль) в DCM (25 мл) добавляли порциями MnO₂ (764 мг, 8,79 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. В результате этого получали 630 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 363/365/367 (M+1).

Схема 114

Промежуточное соединение 221

3-Метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 3-Метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 3-бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (500 мг, 1,69 ммоль) в диоксане (15 мл) в закрытой пробирке объемом 40 мл в атмосфере азота добавляли 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (1,06 г, 8,47 ммоль), K₂CO₃ (706 мг, 5,08 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl₂ (221 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 85°C. Реакционную смесь гасили с помощью H₂O (15 мл). Смесь экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc и органические слои объединяли. Органический слой высушивали с помощью безводного Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (2/1). В результате этого получали 200 мг (51%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 231 (M+1).

Схема 115

Промежуточное соединение 222

2,2,2-Трихлорэтил-(2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат

Стадия 1. 2,2,2-Трихлорэтил-(2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат

В перемешиваемый раствор 2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (500 мг, 2,48 ммоль) в THF (30 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли DIEA (639 мг, 4,96 ммоль) при к.т., с последующим добавлением по каплям 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата (1,05 г, 4,96 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Реакционный раствор гасили с помощью H₂O (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 633 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде коричнево-желтого твердого вещества. MS-ESI: 376/378/380 (M+1).

Таблица 48. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 354 в промежуточное соединение 222, показанное на схеме 115, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 223 2,2,2-Трихлорэтил-(2-(дифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 358/360/362 Промежуточное соединение 224 2,2,2-Трихлорэтил-(3-этил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 419/421/423 Промежуточное соединение 225 2,2,2-Трихлорэтил-(2-(1-фторциклопропил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 381/383/385 Промежуточное соединение 226 2,2,2-Трихлорэтил-(3-циклопропил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 431/433/435 Промежуточное соединение 227 2,2,2-Трихлорэтил-(3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 417/419/421 Промежуточное соединение 228 2,2,2-Трихлорэтил-(3,5-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат и 2,2,2-трихлорэтил-(3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 405/407/409 Промежуточное соединение 229 2,2,2-Трихлорэтил-(2-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 391/393/395 Промежуточное соединение 230 2,2,2-Трихлорэтил-(3-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 363/365/367 Промежуточное соединение 231 2,2,2-Трихлорэтил-(2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 399/401/403 Промежуточное соединение 232 2,2,2-Трихлорэтил-(3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 405/407/409

Схемы промежуточных соединений на основе сульфонимидамидов и аминопиридинов. На схемах 116-122 проиллюстрировано получение промежуточных соединений на основе сульфонимидамида и аминопиридинов.

Схема 116

Промежуточное соединение 233

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2,2,3,3,8,8,9,9-октаметил-4,7-диокса-3,8-дисиладекан-5-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(тиазол-2-ил)этан-1-ол

В перемешиваемый раствор 2-бромтиазола (10,0 г, 61,3 ммоль) в THF (120 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 36,8 мл, 92,0 ммоль) при -78°C. Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 20 мин., затем в вышеуказанный раствор добавляли по каплям 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегид (16,0 г, 92,0 ммоль) в THF (10 мл) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при -50°C. Реакционную смесь гасили водой (50 мл). Полученную смесь концентрировали с удалением THF в вакууме. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:9). В результате этого получали 8,1 г (51,0%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 260 (M+1).

Стадия 2. 2-(2,2,3,3,8,8,9,9-Октаметил-4,7-диокса-3,8-дисиладекан-5-ил)тиазол

В перемешиваемый раствор 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(тиазол-2-ил)этан-1-ола (8,0 г, 30,9 ммоль) в THF (150 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. %, 3,09 г, 77,3 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при 0°C. Затем в вышеуказанный раствор добавляли по каплям TBSCl (18,6 г, 124 ммоль) в THF (15 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили водой (100 мл), полученную смесь концентрировали с удалением THF в вакууме. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (4:96). В результате этого получали 8 г (69,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 374 (M+1).

На стадиях 3-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 485 в промежуточное соединение 203, показанное на схеме 98, с получением промежуточного соединения 233 из соединения 561. MS-ESI: 566 (M+1).

Схема 117

Промежуточное соединение 234

5-(N'-(трет-Бутилдиметилсилил)сульфамидимидоил)-N,N-диметилтиазол-2-карбоксамид

Стадия 1. Тиазол-2-карбонилхлорид

В перемешиваемый раствор тиазол-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 15,5 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли DMF (0,095 мл, 1,24 ммоль) с последующим добавлением по каплям оксалилхлорида (5,91 г, 46,5 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 2,4 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2. N,N-Диметилтиазол-2-карбоксамид

В перемешиваемый раствор диметиламина (2 М в THF, 38,8 мл, 77,5 ммоль) добавляли по каплям тиазол-2-карбонилхлорид (2,30 г, неочищенный, с последней стадии) в THF (60 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 2,18 г (90% за 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 157 (M+1).

На стадиях 3-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 485 в промежуточное соединение 203, показанное на схеме 98, с получением промежуточного соединения 234 из соединения 567. MS-ESI: 349 (M+1).

Схема 118

Промежуточное соединение 235

трет-Бутил(амино-(1-этил-4-фтор-1H-пиразол-5-ил)(оксо)-l6-сульфанилиден)карбамат

Стадия 1. 1-Этил-4-фтор-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 4-фтор-1H-пиразола (1,72 г, 20,0 ммоль) в DMF (15 мл) в атмосфере азота добавляли Cs₂CO₃ (13,0 г, 40,0 ммоль) и этилйодид (9,36 г, 60,0 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×50 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 2,0 г (87,7%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. MS-ESI: 115 (M+1).

Стадия 2. 1-Этил-4-фтор-1H-пиразол-5-сульфинамид

В перемешиваемый раствор 1-этил-4-фтор-1H-пиразола (1,5 г, 13,2 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 7,92 мл, 19,8 ммоль) при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 ч. при -78°C, затем в вышеуказанный раствор добавляли по каплям (2S,3aS,8aR)-3-тозил-3,3a,8,8a-тетрагидроиндено[1,2-d][1,2,3]оксатиазол-2-оксид (4,82 г, 13,8 ммоль) в THF (15 мл) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при -78°C. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям KHMDS (1 М в THF, 26,3 мл, 26,3 ммоль) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при -78°C. Раствор медленно нагревали до к.т. и перемешивали дополнительно в течение 1 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью MeOH (50 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью PE/EtOAc (1:1). В результате этого получали 790 мг (значение ee=0) (33,8%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. MS-ESI: 178 (M+1). Региохимию соединения 572 подтверждали с помощью NOESY. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,59 (d, J=4,4 Гц, 1H), 6,91 (s, 2H), 4,35-4,16 (m, 2H), 1,33 (t, J=7,2, Гц, 3H). NOESY: NH₂ при 6,91 (s, 2H) коррелирует с CH₂ в составе N-Et при 4,35-4,16 (m, 2H) и CH₃ при 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 3. трет-Бутил-((1-этил-4-фтор-1H-пиразол-5-ил)сульфинил)карбамат

В перемешиваемый раствор 1-этил-4-фтор-1H-пиразол-5-сульфинамида (696 мг, 3,93 ммоль) в THF (25 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям t-BuOLi (1 М в THF, 7,86 мл, 7,86 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям ди-трет-бутилдикарбонат (3,42 г, 15,7 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. при 0°C и затем гасили с помощью MeOH (10 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×30 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью PE/EtOAc (5:1). В результате этого получали 717 мг (65,8%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 278 (M+1).

Стадия 4. трет-Бутил(амино-(1-этил-4-фтор-1H-пиразол-5-ил)(оксо)-l6-сульфанилиден)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-((1-этил-4-фтор-1H-пиразол-5-ил)сульфинил)карбамата (717 мг, 2,59 ммоль) в ACN (25 мл) вводили NH₃ (газ) и барботировали при 0°C в течение 10 мин. Затем в вышеуказанный раствор добавляли порциями NCS (3,45 г, 25,9 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при 35°C на масляной бане. Остаток гасили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×150 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью PE/EtOAc (3:2). Продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XSelect CSH Prep C₁₈ OBD, 19×250 мм, 5 мкм, подвижная фаза A: вода (0,1% FA), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 30% B до 53% B за 7 мин.; 254/210 нм. В результате этого получали 163 мг (21,6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 293 (M+1).

Схема 119

Промежуточное соединение 236

3,5-Диметил-2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-амин

Стадия 1. 1,1,1,7,7,7-Гексафторгептан-2,4,6-трион

В перемешиваемую смесь LiH (1,51 г, 189 ммоль) в DME (100 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям этил-2,2,2-трифторацетат (26,9 г, 189 ммоль) и ацетон (5,0 г, 86,2 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 80°C в атмосфере азота. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т. и выпаривали 50 мл растворителя на основе DME в вакууме. Остаток гасили путем добавления по каплям H₂SO₄ (15 вес. % в воде, 50 мл) при 0°C. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3×50 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в толуоле (50 мл) и нагревали с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 4 ч. После того, как всю воду отделяли, полученную смесь охлаждали и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (26 г, неочищенное) в виде красного твердого вещества. MS-ESI: 249 (M-1)

Стадия 2. 2,6-Бис(трифторметил)пиридин-4-амин

В перемешиваемую смесь 1,1,1,7,7,7-гексафторгептан-2,4,6-триона (14,7 г, неочищенный, с последней стадии) в EtOH (300 мл) добавляли порциями NH₄OAc (36,3 г, 471 ммоль) при к.т. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 16 ч. в атмосфере азота. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и концентрировали с удалением EtOH в вакууме. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×30 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью PE/EtOAc (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,63 г, 85,9% за две стадии) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 229 (M-1)

Стадия 3. 3,5-Дибром-2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-амина (4,80 г, 20,9 ммоль) в ACN (150 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NBS (18,7 г, 105 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 60°C. Реакционную смесь гасили с помощью насыщ. водн. Na₂S₂O₃ (50 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью PE/EtOAc (20:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,69 г, 70,2%) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 385/387/389 (M-1).

Стадия 4. 3,5-Диметил-2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-амин

В перемешиваемую смесь 3,5-дибром-2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-амина (5,50 г, 14,2 ммоль) в диоксане (125 мл) и H₂O (12,5 мл) в закрытой пробирке в атмосфере азота добавляли порциями 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (50 вес. % в THF, 17,9 г, 71,0 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (1,04 г, 1,42 ммоль) и Cs₂CO₃ (13,9 г, 42,6 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 90°C. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т. и затем ее разбавляли с помощью насыщ. водн. NaCl (100 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью PE/EtOAc (10:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,35 г, 91,3%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 259 (M+1).

Схема 120

Промежуточное соединение 237

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-фтор-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. N,N-Дибензил-4-фтор-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N,N-дибензил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамида (4,0 г, 11,6 ммоль) в DMF (120 мл) добавляли порциями фенилбороновую кислоту (4,24 г, 34,8 ммоль), пиридин (2,75 г, 34,7 ммоль) и Cu₂O (1,66 г, 44,6 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 70°C в атмосфере воздуха. Твердые вещества отфильтровывали. Полученный раствор разбавляли с помощью 250 мл воды и экстрагировали с помощью 4×150 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:15). В результате этого получали 3,31 (67,8%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS-ESI: 422 (M+1).

На стадиях 2-5 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 458A в промежуточное соединение 197, показанное на схеме 93, с получением промежуточного соединения 237 из соединения 578. MS-ESI: 355 (M+1).

Схема 121

Промежуточное соединение 238

3-(4-Фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 3-(4-Фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 3-бром-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (500 мг, 1,78 ммоль) в диоксане (10 мл) и H₂O (1,0 мл) в атмосфере азота добавляли порциями (4-фторфенил)бороновую кислоту (498 мг, 3,56 ммоль), K₃PO₄ (1132 мг, 5,34 ммоль) и Pd(dtbpf)Cl₂ (116 мг, 0,178 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 100°C. Реакционную смесь разбавляли с помощью 10 мл воды и экстрагировали с помощью 3×10 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 230 мг (43,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 297 (M+1)

Таблица 60. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 355 в промежуточное соединение 238, показанное на схеме 121, из подходящих реагентов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 239 3-Фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 279 Промежуточное соединение 240 3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 243 Промежуточное соединение 241 3-(2-Фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 297 Промежуточное соединение 242 3-(3-Фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 297

Схема 122

Промежуточное соединение 243

3-Фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2-аминоциклопент-1-ен-1-карбонитрила (20 г, 185 ммоль) в DCE (400 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям 2-фенилацетальдегид (44,4 г, 370 ммоль) и BF₃⋅Et₂O (47 вес. %, 25 г, 370 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 110°C. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный осадок разбавляли с помощью 500 мл воды, затем экстрагировали с помощью 3×500 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 250 мг (0,64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 211 (M+1).

Таблица 61. Промежуточное соединение в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 451 в промежуточное соединение 197, показанное на схеме 93.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 244 N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-фтор-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 321

Таблица 62. Промежуточное соединение в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения промежуточного соединения 45 в промежуточное соединение 161, показанное на схеме 82, из промежуточного соединения 45 и (S)-(+)-миндальной кислоты.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 245 (S)-3-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-амин 189

Таблица 63. Промежуточные соединения в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 354 в промежуточное соединение 222, показанное на схеме 115, из подходящих исходных материалов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M-H]^- Промежуточное соединение 246 2,2,2-Трихлорэтил-(3-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 471/473/475 Промежуточное соединение 247 2,2,2-Трихлорэтил-(3-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 453/455/457 Промежуточное соединение 248 2,2,2-Трихлорэтил-(3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 417/419/421 Промежуточное соединение 249 2,2,2-Трихлорэтил-(3-(3-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 471/473/475 Промежуточное соединение 250 2,2,2-Трихлорэтил-(3-(2-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 471/473/475 Промежуточное соединение 251 2,2,2-Трихлорэтил-(3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат 385/387/389 Промежуточное соединение 252 2,2,2-Трихлорэтил-(S)-(3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат 363/365/367

Схема 123

Промежуточное соединение 253

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид

Стадия 1. N-(трет-Бутил)-5-хлортиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор tBuNH₂ (20,2 г, 276 ммоль) в DCM (180 мл) в атмосфере азота добавляли TEA (42,0 г, 415 ммоль), с последующим добавлением по каплям 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида (10,0 г, 46,3 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 35°C. Реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (200 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2×200 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:10). В результате этого получали 11,0 г (93,9%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 252/254 (M-1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,90 (s, 1H), 7,46 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,21 (d, J=4,1 Гц, 1H), 1,17 (s, 9H).

Стадия 2. N-(трет-Бутил)-5-хлор-3-фтортиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутил)-5-хлортиофен-2-сульфонамида (11,0 г, 43,5 ммоль) в THF (200 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 52,4 мл, 131 ммоль) при -78°C. Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч. В вышеуказанный раствор добавляли по каплям NFSI (41,6 г, 131 ммоль) в THF (100 мл) при -78°C. Полученный раствор медленно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. еще в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (250 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои были с помощью безводного Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:20). В результате этого получали 6,2 г (43,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 270/272 (M-1).

Стадия 3. N-(трет-Бутил)-5-хлор-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутил)-5-хлор-3-фтортиофен-2-сульфонамида (6,2 г, 22,8 ммоль) в THF (200 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 91,2 мл, 228 ммоль) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 50 мин. при -78°C. К полученному добавляли по каплям ацетон (53,0 г, 913 ммоль) при перемешивании при -78°C. Полученный раствор перемешивали дополнительно в течение 1,5 ч. при -60°C. Затем реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×300 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:5). В результате этого получали 4,4 г (65,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 328/330 (M-1).

Стадия 4. N-(трет-Бутил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутил)-5-хлор-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (4,3 г, 13,1 ммоль) в MeOH (80 мл) в атмосфере азота добавляли порциями Pd/C (10 вес. %, 470 мг) при к.т. Колбу вакуумировали и три раза обратно заполняли водородом. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к.т. в атмосфере водорода с применением баллона. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате этого получали 3,88 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 294 (M-1).

Стадия 5. 3-Фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (3,88 г, 13,1 ммоль) в DCM (78 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям BCl₃ (1 М в DCM, 39 мл, 39 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (80 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (2:3). В результате этого получали 1,9 г (60,7% за 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 238 (M-1).

Стадия 6. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонамида (1,89 г, 7,91 ммоль) в THF (40 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. %, 630 мг, 15,9 ммоль) при 0°C, с последующим добавлением по каплям TBSCl (2,39 г, 15,9 ммоль) в THF (5 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью этил-EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 2,1 г (75,2%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 352 (M-1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,13 (s, 1H), 7,56 (d, J=5,1 Гц, 1H), 5,38 (s, 1H), 1,43 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,16 (s, 6H).

Стадия 7. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор PPh₃Cl₂ (1,41 г, 4,24 ммоль) в CHCl₃ (15 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям DIEA (1,83 г, 14,1 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. при 0°C. В вышеуказанный раствор добавляли по каплям N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(дифторметил)тиазол-5-сульфонамид (1,0 г, 2,83 ммоль) в CHCl₃ (10 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. В реакционный раствор барботировали NH₃ (газ) в течение 10 мин. при 0°C. Затем раствор перемешивали в течение еще 30 мин. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали, фильтрат разбавляли водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3×20 мл). Органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 800 мг (80,1%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 351 (M-1).

Схема 124

Промежуточное соединение 254

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(дифторметил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-(Дифторметил)тиазол

В перемешиваемый раствор тиазол-2-карбальдегида (10 г, 88,5 ммоль) в DCM (150 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям DAST (28,6 г, 178 ммоль) при -78°C. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью 100 мл воды/льда при 0°C. Смесь нейтрализовали до pH=8 с помощью насыщ. NaHCO₃ (водн.). Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (2×100 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме ниже 5°C. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (5,8 г, 48,5%) в виде желтого масла, которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,94 (dt, J=3,0, 1,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=3,1 Гц, 1H), 6,91 (t, J=54,8 Гц, 1H).

Стадия 2. 2-(Дифторметил)тиазол-5-сульфинат лития

В перемешиваемый раствор 2-(дифторметил)тиазола (5,8 г, 43,0 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 21,0 мл, 52,5 ммоль) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. при -78°C. В вышеуказанный раствор вводили SO₂ и барботировали при -78°C в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 16,5 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества, которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI: 198 (M-1).

Стадия 3. 2-(Дифторметил)тиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-(дифторметил)тиазол-5-сульфината лития (16,5 г, неочищенный, с последней стадии) в ACN (50 мл) добавляли порциями NCS (17,1 г, 128 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. В вышеуказанный раствор вводили NH₃ и барботировали при 0°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 2,87 г (15,2% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 213 (M-1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,33 (t, J=1,5 Гц, 1H), 6,87 (t, J=54,3 Гц, 1H), 5,55 (s, 2H).

Стадия 4. N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(дифторметил)тиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-(дифторметил)тиазол-5-сульфонамида (2,87 г, 13,4 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. %, 2,05 г, 51,2 ммоль) при 0°C, с последующим добавлением по каплям TBSCl (4,59 г, 30,6 ммоль) в THF (5 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью 50 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью этил-EtOAc/PE (1:4). В результате этого получали 2,48 г (56,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 327 (M-1).

Стадия 5. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(дифторметил)тиазол-5-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор PPh₃Cl₂ (2,43 г, 7,31 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям DIEA (2,40 г, 18,6 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. при 0°C. В вышеуказанный раствор добавляли по каплям N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(дифторметил)тиазол-5-сульфонамид (1,20 г, 3,66 ммоль) в CHCl₃ (5 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 0°C. В реакционный раствор барботировали NH₃ (газ) в течение 15 мин. при 0°C. Затем раствор перемешивали в течение еще 2 ч. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали, фильтрат разбавляли водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM (3×20 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 670 мг (56,0%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 328 (M+1).

Схема 125

Промежуточное соединение 255

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-(1,1-дифторэтил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 4-Фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 4-фтор-1H-пиразола (5,00 г, 58,1 ммоль) в 3,4-дигидро-2H-пиране (9,77 г, 116 ммоль) в атмосфере азота добавляли каталитическое количество TFA (260 мг, 2,32 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 100°C. Затем реакционную смесь гасили с помощью 200 мг NaH (60 вес. %) при 0°C. Полученный раствор разбавляли водой (100 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 12,0 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. MS-ESI: 171 (M+1).

Стадия 3. 4-Хлор-2,3-дигидро-1H-циклопента[c]хинолон

Стадия 2. 4-Фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-сульфинат лития

В перемешиваемый раствор 4-фтор-1-(оксан-2-ил)пиразола (12,0 г, неочищенный, с последней стадии) в THF (250 мл) добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 20,0 мл, 50 ммоль) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 40 мин. при -78°C. В вышеуказанный раствор вводили SO₂ (газ) и барботировали при -78°C в течение 5 мин. Затем температуру повышали до к.т. Полученный раствор перемешивали дополнительно в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 28,0 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого полутвердого вещества. MS-ESI: 233 (M-1).

Стадия 3. N-(трет-Бутил)-4-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-сульфонамид

В раствор 4-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-сульфината лития (28,0 г, неочищенный, с последней стадии) в ACN (200 мл) добавляли по каплям NCS (19,9 г, 149 ммоль) в ACN (50 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. В реакционную смесь выше добавляли по каплям tBuNH₂ (49,8 г, 683 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали дополнительно в течение 30 мин. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли с помощью 200 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×150 мл EtOAc и органические слои объединяли. Остаток после выпаривания очищали с помощью препаративной TLC со смесью EtOAc/PE (1:4). В результате этого получали 13,3 г (75,0% за три стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 304 (M-1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (d, J=4,6 Гц, 1H), 5,90 (dd, J=8,6, 2,9 Гц, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 2H), 1,85-1,55 (m, 3H), 1,31 (s, 9H).

Стадия 4. N-(трет-Бутил)-4-фтор-1H-пиразол-5-сульфонамид

В раствор N-(трет-бутил)-4-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-сульфонамида (13,3 г, 43,6 ммоль) в MeOH (220 мл) добавляли по каплям HCl (конц., 20 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 9,7 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желто-зеленого твердого вещества. MS-ESI: 222 (M+1).

Стадия 5. 1-(2-Бром-1,1-дифторэтил)-N-(трет-бутил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамид

В раствор N-(трет-бутил)-4-фтор-1H-пиразол-5-сульфонамида (9,70 г, 43,8 ммоль) в THF (200 мл) добавляли DBU (33,4 г, 219 ммоль) при -20°C. Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин. при -20°C. Затем в данную реакционную смесь барботировали 2-бром-1,1-дифторэтен при -20°C в течение 10 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при -20°C. Полученную смесь концентрировали и разбавляли с помощью 150 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄. Остаток очищали с помощью препаративной TLC со смесью EtOAc/PE (1:2). В результате этого получали 8,5 г (53,7% за 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 364/366 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,80 (d, J=4,5 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 4,58 (t, J=12,1 Гц, 2H), 1,19 (s, 9H). NOESY: Ar-H при 8,80 (d, J=4,5 Гц, 1H) коррелировал с CH₂ при 4,58 (t, J=12,1 Гц, 2H).

В результате этого также получали 2,0 г (13,4%) побочного продукта (E)-1-(2-бром-1-фторвинил)-N-(трет-бутил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамида (599BP'') в виде желтого твердого вещества, которое элюировалось после 599''. MS-ESI: 344/346 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,79 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,27 (d, J=5,3 Гц, 1H), 5,00 (br s, 1H), 1,36 (s, 9H).

Стадия 6. N-(трет-Бутил)-1-(1,1-дифторэтил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 1-(2-бром-1,1-дифторэтил)-N-трет-бутил-4-фторпиразол-3-сульфонамида (8,0 г, 22,0 ммоль) в EtOH (250 мл) в реакторе высокого давления из нержавеющей стали в атмосфере азота добавляли Pd/C (10 вес. %, 3,50 г) и AcOH (0,5 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. в атмосфере водорода (10 атм.), фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (EA/PE 1:1) с получением 5,0 г указанного в заголовке соединения (79,7%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 286 (M+1).

Стадия 7. 1-(1,1-Дифторэтил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамид

N-трет-бутил-1-(1,1-дифторэтил)-4-фторпиразол-3-сульфонамид (5,0 г, 17,5 ммоль) порциями HCl (конц. 50 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 3,90 г (97,3%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 230 (M+1).

На стадиях 8-9 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 588" в промежуточное соединение 253, показанное на схеме 123, с получением промежуточного соединения 255 из соединения 601". MS-ESI: 343 (M+1).

Таблица 63A. Промежуточное соединение в следующей таблице получали с применением процедур, подобных таковым для превращения соединения 355'' в промежуточное соединение 238, показанное на схеме 121, из подходящих реагентов.

№ промежуточного соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ Промежуточное соединение 256 3-(3,4-Дифторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин 315

Схема 126

Промежуточное соединение 257

3-(3,4-Дифторфенил)-4-изоцианато-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин

В раствор 3-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (200 мг, 0,637 ммоль) в THF (4 мл) в атмосфере азота добавляли TEA (129 мг, 1,28 ммоль) и BTC (151 мг, 0,508 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 70°C. В результате этого получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого раствора, который применяли непосредственно для следующей стадии.

Схема 127

Промежуточное соединение 258

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-нонаметил-4,8-диокса-3,9-дисилаундекан-6-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. Диэтил-2-(тиазол-2-ил)малонат

В перемешиваемый раствор этил-2-(тиазол-2-ил)ацетата (2,0 г, 11,7 ммоль) в THF (20 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 1,0 г, 25,0 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. Затем в вышеуказанный раствор добавляли по каплям диэтилкарбонат (23,0 г, 195 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 8 ч. при 65°C. Затем реакционную смесь гасили с помощью 30 мл воды, затем экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1/2). В результате этого получали 2,44 г (85,8%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 242 (M-1).

Стадия 2. Диэтил-2-метил-2-(тиазол-2-ил)малонат

В перемешиваемый раствор диэтил-2-(тиазол-2-ил)малоната (2,0 г, 8,22 ммоль) в THF (30 мл) добавляли DBU (2,50 г, 16,4 ммоль) при 0°C. Затем в вышеуказанный раствор добавляли по каплям MeI (4,67 г, 32,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили с помощью 20 мл воды/льда и затем экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Органические слои объединяли и высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной TLC со смесью EtOAc/PE (1/2). В результате этого получали 1,3 г (61,5%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 258 (M+1).

Стадия 3. 2-Метил-2-(тиазол-2-ил)пропан-1,3-диол

В перемешиваемый раствор диэтил-2-метил-2-(тиазол-2-ил)малонат (1,0 г, 3,89 ммоль) в THF (30 мл) добавляли по каплям DIBAL-H (1 М в гексане, 7,82 мл, 7,82 ммоль) при 0°C в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 24 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили с помощью 10 мл MeOH. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колонки с обращенной фазой со смесью ACN/вода (15/75). В результате этого получали 290 мг (43,1%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 174 (M+1).

Стадия 4. 2-(2,2,3,3,6,9,9,10,10-Нонаметил-4,8-диокса-3,9-дисилаундекан-6-ил)тиазол

В перемешиваемый раствор 2-метил-2-(тиазол-2-ил)пропан-1,3-диола (72,0 мг, 0,416 ммоль) в THF (10 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. %, 66,6 мг, 1,66 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при 0°C. Затем добавляли TBSCl (190 мг, 1,25 ммоль) в вышеуказанный раствор при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили с помощью 10 мл воды/льда и экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали. В результате этого получали 300 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого неочищенного масла. MS-ESI: 402 (M+1).

На стадиях 5-8 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 485'' в промежуточное соединение 203, показанное на схеме 98, с получением промежуточного соединения 258 из соединения 607''. MS-ESI: 594 (M+1)

Схема 128

Промежуточное соединение 259

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. Этил-2-метил-2-(тиазол-2-ил)пропаноат

В перемешиваемый раствор этил-2-(тиазол-2-ил)ацетата (2,50 г, 14,6 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. %, 1,75 г, 43,8 ммоль) при 0°C, с последующим добавлением по каплям метилйодида (20,7 г, 146 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (30 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2×30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (10:1). В результате этого получали 1,4 г (48,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 200 (M+1).

Стадия 2. 2-Метил-2-(тиазол-2-ил)пропан-1-ол

В перемешиваемый раствор этил-2-метил-2-(тиазол-2-ил)пропаноата (1,30 г, 6,53 ммоль) в THF (50 мл) добавляли порциями NaBH₄ (1,44 г, 39,1 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (15 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл EtOAc. Объединенные органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 600 мг (58,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 158 (M+1).

На стадиях 3-7 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 606'' в промежуточное соединение 258, показанное на схеме 127, с получением промежуточного соединения 259 из соединения 613''. MS-ESI: 464 (M+1).

Схема 129

Промежуточное соединение 219

2-Метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 3-Йод-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (2,50 г, 16,9 ммоль) в TFA (100 мл) при 0°C добавляли порциями NIS (7,61 г, 33,8 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме и затем разбавляли с помощью 250 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×300 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (9:1). В результате этого получали 1,70 г (36,7%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 275 (M+1)

Стадия 2. 2-Метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 3-йод-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (500 мг, 1,82 ммоль) в DMF (10 мл) в закрытой пробирке в атмосфере азота добавляли (1,10-фенантролин)(трифторметил)медь(I) (2,27 г, 7,28 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 80°C. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 60 мл/мин.; градиент: от 21% B до 35% B за 10 мин.; 254 нм; Rt: 9,27 мин. В результате этого получали 140 мг (35,5%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 217 (M+1)

Схема 130

Промежуточное соединение 260

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-циклопропил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. N-(трет-Бутил)-1-циклопропил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамида (3,0 г, 13,6 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли порциями циклопропилбороновую кислоту (3,51 г, 40,8 ммоль) и Cu₂O (1,93 г, 13,6 ммоль) при к.т. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям пиридин (3,22 г, 40,8 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 70°C в атмосфере воздуха. Полученный раствор фильтровали, осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (50 мл). Промывочную жидкость и фильтрат разбавляли водой (100 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc (3×100 мл). Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:6). В результате этого получали указанное в заголовке соединение (1,4 г, 39,5%) в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 262 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,14 (d, J=4,7 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 3,86-3,76 (m, 1H), 1,15 (s, 9H), 1,09-0,96 (m, 4H). Ar-H при 8,14 (d, J=4,7 Гц, 1H) коррелирует с CH₂ в составе циклопропила при 1,09-0,96 (m, 4H) и CH при 3,86-3,76 (m, 1H) в NOESY.

Стадия 2. 1-Циклопропил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамид

В HCl (30 мл, конц.) добавляли порциями N-(трет-бутил)-1-циклопропил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонамид (1,40 г, 5,36 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученный раствор концентрировали в вакууме. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (1,1 г, неочищенное) в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 206 (M+1).

На стадиях 3-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 588'' в промежуточное соединение 253, показанное на схеме 123, с получением промежуточного соединения 260 из соединения 619''. MS-ESI: 319 (M+1).

Схема 131

Промежуточное соединение 261

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-2-(трифторметил)тиазол-5-сульфонимидамид

Стадия 1. 2-(Трифторметил)тиазол-5-сульфинат лития

В перемешиваемый раствор 2-(трифторметил)тиазола (500 мг, 3,27 ммоль) в THF (10 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексане, 3,3 мл, 8,17 ммоль) при -78°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. при -78°C. В вышеуказанный раствор вводили SO₂ (газ) и барботировали при -78°C в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 1,5 г (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI: 216 (M-1).

Стадия 2. 2-(Трифторметил)тиазол-5-сульфонамид

В перемешиваемый раствор 2-(трифторметил)тиазол-5-сульфината лития (1,5 г, неочищенный с последней стадии) в ACN (10 мл) добавляли порциями NCS (4,38 г, 32,7 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. В вышеуказанный раствор вводили NH₃ (газ) и барботировали при 0°C в течение 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Смесь растворяли в EtOAc (200 мл), затем промывали водой (2×50 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC со смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали 160 мг (21,1% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 231 (M-1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,40 (s, 1H), 5,32 (s, 2H).

На стадиях 3-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 593'' в промежуточное соединение 254, показанное на схеме 124, с получением промежуточного соединения 261 из соединения 623''. MS-ESI: 346 (M+1).

Схема 132

Промежуточное соединение 262

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-фтор-1-((R)-2-гидроксипропил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. (R)-N-(трет-Бутил)-4-фтор-1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутил)-4-фтор-1H-пиразол-5-сульфонамида (1,0 г, 4,52 ммоль) в DMF (20 мл) в атмосфере азота добавляли K₂CO₃ (1,87 г, 13,56 ммоль) и (R)-2-метилоксиран (524 мг, 9,04 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 100°C. Реакционную смесь гасили с помощью 25 мл воды и экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:3). В результате этого получали 820 мг (65,0%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 280 (M+1).

Стадия 2. (R)-4-Фтор-1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемую концентрированную HCl (10 мл) добавляли порциями (R)-N-(трет-бутил)-4-фтор-1-(2-гидроксипропил)-1H-пиразол-3-сульфонамид (820 мг, 2,94 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем с помощью EtOAc (100%). В результате этого получали 600 мг (91,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 224 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,98 (d, J=4,7 Гц, 1H), 7,68 (s, 2H), 5,03 (d, J=4,3 Гц, 1H), 4,09-3,90 (m, 3H), 1,07 (d, J=5,8 Гц, 3H). Ar-H при 7,98 (d, J=4,7 Гц, 1H) коррелирует с CH₂ при 4,09-3,90 (m, 3H) в NOESY.

На стадиях 3-4 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 588'' в промежуточное соединение 253, показанное на схеме 123 с получением промежуточного соединения 262 из соединения 626''. MS-ESI: 337 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7,87 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,00 (br s, 1H), 4,07-3,89 (m, 3H), 1,10-1,02 (m, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).

Схема 133

Промежуточное соединение 263

N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-1-циклопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. 1-Циклопропил-3-нитро-1H-пиразол

В перемешиваемый раствор 3-нитро-1H-пиразола (20,0 г, 177 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (30,4 г, 353 ммоль) в DCE (500 мл) добавляли по каплям 2,2'-бипиридин (27,6 г, 177 ммоль) при к.т. В вышеуказанный раствор добавляли порциями Na₂CO₃ (18,8 г, 177 ммоль) и Cu(OAc)₂ (32,1 г, 177 ммоль) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. при 70°C в атмосфере воздуха. Обеспечивали охлаждение смеси до к.т., затем ее фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (100 мл). Фильтрат и промывочную жидкость объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (500 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:10). В результате этого получали указанное в заголовке соединение (12,0 г, 44,3%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,13 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,05 (d, J=2,6 Гц, 1H), 3,96 (tt, J=7,5, 3,9 Гц, 1H), 1,21-1,13 (m, 2H), 1,13-1,03 (m, 2H). CH в составе циклопропана при 3,96 (tt, J=7,5, 3,9 Гц, 1H) коррелирует с Ar-H при 8,13 (d, J=2,5 Гц, 1H) в NOESY.

Стадия 2. 1-Циклопропил-1H-пиразол-3-амин

В перемешиваемый раствор 1-циклопропил-3-нитро-1H-пиразола (12,0 г, 78,4 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли порциями Pd/C (10 вес. %, 120 мг) при к.т. в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 16 ч. при к.т. в атмосфере водорода с применением баллона водорода, затем фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (8,68 г, 90%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 124 (M+1).

Стадия 3. 1-Циклопропил-1H-пиразол-3-сульфонилхлорид

В перемешиваемый раствор 1-циклопропил-1H-пиразол-3-амина (1,0 г, 8,13 ммоль) в ACN (10 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям HBF₄ (40 вес. % в воде, 2,68 г, 12,2 ммоль) при 0°C. В вышеуказанный раствор добавляли по каплям трет-бутилнитрит (1,26 г, 12,2 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 0°C. Данный раствор обозначали как раствор A. В перемешиваемый раствор CuCl (2,41 г, 24,4 ммоль) в ACN (5 мл) вводили SO₂ (газ) и барботировали в течение 10 мин. при 0°C, данный раствор обозначали как раствор B. В раствор B добавляли по каплям раствор A при перемешивании при 0°C за 5 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при 0°C, затем обеспечивали осуществление реакции при перемешивании дополнительно в течение 3 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (10 мл) и затем экстрагировали с помощью DCM (2×30 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали указанное в заголовке соединение (1,5 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 4. 1-Циклопропил-1H-пиразол-3-сульфонамид

В перемешиваемый DCM (25 мл) барботировали NH₃ (газ) в течение 15 мин. при 0°C, после этого добавляли по каплям 1-циклопропил-1H-пиразол-3-сульфонилхлорид (1,50 г, неочищенный, с последней стадии) в DCM (10 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:1). В результате этого получали указанное в заголовке соединение (250 мг, 16,4% за две стадии) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 186 (M-1).

На стадиях 5-6 применяли процедуры, подобные таковым для превращения соединения 588'' в промежуточное соединение 253, показанное на схеме 123, с получением промежуточного соединения 263 из соединения 631''. MS-ESI: 301 (M+1).

Схема 134

Промежуточное соединение 264

2,3-бис(Трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

Стадия 1. 3-Йод-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (2,0 г, 9,89 ммоль) в TFA (20 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NIS (3,34 г, 14,8 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли с помощью 50 мл воды и затем экстрагировали с помощью 3×80 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (9:1). В результате этого получали 2 г (61,6%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 329 (M+1).

Стадия 2. 2,3-бис(Трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амин

В перемешиваемый раствор 3-йод-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (450 мг, 1,37 ммоль) в DMF (5 мл) в закрытой пробирке в атмосфере азота добавляли (1,10-фенантролин)(трифторметил)медь(I) (1,72 г, 5,48 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 45°C. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 60 мл/мин.; градиент: от 20% B до 35% B за 10 мин.; УФ 254 нм; RT: 9,14 мин. В результате этого получали 150 мг (40,4%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого твердого вещества. MS-ESI: 271 (M+1).

Схема 135

Промежуточное соединение 265

(2,3-бис(Трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат

В перемешиваемый раствор 2,3-бис(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-амина (125 мг, 0,46 ммоль) в THF (15 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. %, 56 мг, 1,39 ммоль) при 0°C. К полученному добавляли DMAP (28 мг, 0,23 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. при 35°C. В вышеуказанный раствор добавляли каплям 2,2,2-трихлорэтилкарбонилхлорид (1,96 г, 9,25 ммоль) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 дней при 35°C. Затем реакционную смесь гасили с помощью 30 мл воды/льда. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×40 мл EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из колонки с силикагелем смесью EtOAc/PE (1:9). В результате этого получали 13 мг (6,2%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 445/447/449 (M+1).

Пример 1 (соединение 165)

N'-((5-Фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид (схема 1)

Примеры 2 и 3 (соединения 165a и 165b)

(R)- и (S)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид (206 мг, 0,61 ммоль) в THF (10 мл). В вышеуказанный раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 73,6 мг, 1,84 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем в вышеуказанный раствор добавляли раствор фенил-(5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамата (194 мг, 0,61 ммоль) в THF (10 мл). Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 5×20 мл EtOAc. Органические фазы объединяли и концентрировали. В результате этого получали 360 мг неочищенного указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 558(M+1).

Стадия 2. N'-((5-Фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид (360 мг, неочищенный) в THF (5 мл) и HF-пиридин (0,10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19×150 мм 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (градиент от 30% до 60% за 7 мин.); детектор: 254/210 нм. В результате этого получали 70 мг соединения из примера 1 в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 444 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (br s, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 6H), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 6H).

Стадия 3. Хиральное разделение

Продукт (100 мг, пример 1) разделяли при следующих условиях: колонка: CHIRALPAK ID, 2×25 см (5 мкм); подвижная фаза A: Hex степени чистоты для HPLC (0,1% FA), фаза B: EtOH степени чистоты для HPLC; расход: 20 мл/мин.; градиент: от 15% B до 15% B за 18 мин.; 220/254 нм; Rt1: 9,555 мин.; Rt2: 14,358 мин. В результате этого получали 24,6 мг (97,9% ee, 49,2%) соединения из примера 2 (более быстро элюированное) в виде белого твердого вещества и 22,8 мг (98,9% ee, 45,6%) соединения из примера 3 в виде белого твердого вещества. Абсолютная стереохимия была неподтвержденной.

Пример 2: MS-ESI: 444 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (br s, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 6H), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 6H).

Пример 3: MS-ESI: 444 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,76 (br s, 3H), 5,82 (s, 1H), 3,25-3,05 (m, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,18 (d, J=6,9 Гц, 6H), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 6H).

Таблица 15. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 1 и на схеме 1, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 4 163 N'-((5-Фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид 444 5 128 N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 422 6 110 N'-((2,4-Диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 426

Пример 7 (соединение 164)

N'-((5-Фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема 1A)

Стадия 1. трет-Бутил-(N-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали трет-бутил-(амино-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ6-сульфанилиден)карбамат (327 мг, 1,02 ммоль) в THF (10 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 122 мг, 3,05 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем добавляли раствор фенил-N-[5-фтор-2,4-бис(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]карбамата (322 мг, 1,02 ммоль) в THF (10 мл). Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 3 мл воды. Полученную смесь концентрировали. В результате этого получали 500 мг неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 544 (M+1).

Стадия 2. N'-((5-Фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 50 мл, помещали трет-бутил-(N-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)-карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат (500 мг, неочищенный) в смеси HCl (4 М)/диоксан (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (градиент от 5% до 41% за 6 мин.); детектор: 254/210 нм. В результате этого получали 90 мг соединения из примера 7 в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 444 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,60 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,29-3,05 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,20-0,99 (m, 12H).

Таблица 16. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 7 и на схеме 1A, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 8 167 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид 422

Пример 9 (соединение 159)

N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (схема 2)

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (160 мг, 0,41 ммоль) в THF (10 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 48,7 мг, 1,22 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем в реакционный раствор добавляли 2,2,2-трихлорэтил-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (142 мг, 0,41 ммоль). Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 2 ч., при этом поддерживали температуру 40°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 5×20 мл EtOAc и органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали с применением TLC со смесью DCM/MeOH=10:1. В результате этого получали 230 мг (95,4%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. MS-ESI: 595 (M+1).

Стадия 2. N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (230 мг, 0,39 ммоль) в THF (8 мл). В вышеуказанный раствор добавляли по каплям HF-пиридин (0,1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O) и ACN (градиент от 10% до 54% за 6 мин.); детектор: УФ, 210/254 нм. В результате этого получали 102 мг (53,8%) соединения из примера 9 в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 481 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,74 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,52 (s, 5H), 6,75 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 2,79 (t, J=7,6 Гц, 4H), 2,71 (t, J=7,5 Гц, 4H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,34 (s, 6H).

Таблица 17. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 9 и на схеме 2, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 10 135 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-пропионилтиофен-2-сульфонимидамид 419 11 119 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 389 12 122 1-(Дифторметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 425 13 125 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид 442 14 126 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 417 15 101 3-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 465 16 114 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 447 17 117 N'-((3-Этил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 424 18 116 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 438 19 130 4-((Диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид 414 20 170 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(метоксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид 494 21 171 1-Изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид 403 22 172 1-Изопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 415 23 173 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид 405 24 174 N'-((2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 453 25 175 N'-((2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 435 26 176 N'-((2-Циклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 421 27 177 4-Фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 439 33 111 N'-((2,3-Дигидро-1H-циклопента[c]хинолин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 432

Пример 28 (соединение 118)

N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксиэтил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема 2A)

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (200 мг, 0,41 ммоль) в THF (15 мл). В вышеуказанный раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 32,8 мг, 0,82 ммоль), затем в реакционный раствор добавляли 2,2,2-трихлорэтил-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (142 мг, 0,41 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×15 мл EtOAc и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 210 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. MS-ESI: 694 (M+1).

Стадия 2. N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксиэтил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (200 мг, 0,29 ммоль) в HCl в диоксане (10 мл, 4 М). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: Колонка: XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (градиент от 4% до 28% за 5 мин.); детектор: УФ 254/220 нм. В результате этого получали 90 мг (67%) соединения из примера 28 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 466 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,73 (s, 1H), 7,76 (br s, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,90-4,70 (br s, 1H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,90-2,60 (m, 8H), 2,10-1,80 (m, 4H), 1,48 (d, J=6,0 Гц, 6H).

Таблица 18. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 28 и на схеме 2A, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 29 150 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 452 30 121 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 480 31 178 N'-((3-Гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 438 32 179 N'-((4,6-Диизопропил-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 525

Пример 34 (соединение 107)

N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид (схема 2B)

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид

N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид (250 мг, 0,72 ммоль) в THF (10 мл). В вышеуказанный раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 57,2 мг, 1,43 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем в реакционный раствор добавляли 2,2,2-трихлорэтил-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (251 мг, 0,72 ммоль). Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 16 ч. при 30°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 270 мг (68,6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 549 (M+1).

Стадия 2. N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид (270 мг, 0,49 ммоль) в CH₃OH (10 мл). В вышеуказанный раствор добавляли силикагель (5,0 г). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (8:1). Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 10 мкм, 19×250 мм; подвижная фаза: вода (0,1% FA) и ACN (градиент от 10% до 40% за 7 мин.); детектор: УФ. В результате этого получали 100 мг (46,78%) соединения из примера 34 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 435 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ: 8,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,64 (br s, 2H), 7,48 (s, 1H), 5,11 (br s, 1H), 2,81-2,74 (m, 4H), 2,73-2,71 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,99-1,92 (m, 4H), 1,44 (s, 6H).

Таблица 19. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 34 и на схеме 2B, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 35 155 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 421 36 166 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-сульфонимидамид 419 37 149 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 421 38 105 3-Фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 439 39 141 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 435 40 103 3-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 453 41 127 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 42 102 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 467 43 131 N'-((3,5-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 44 123 N'-((3,5-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид 433 45 180 1-(Дифторметил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 423 46 113 трет-Бутил-(4-((диметиламино)метил)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)фенилсульфонимидоил)карбамат 514 47 181 N'-((2-Циклопропил-3-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 48 182 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 423

Пример 49 (соединение 183)

N'-((3-Фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема 3)

Стадия 1. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфонимидамид (2,0 г, 5,96 ммоль) в диоксане (50 мл) и водн. HCl (10 мл, 12 М). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. В результате этого получали 2,0 г неочищенного указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 222 (M+1).

Стадия 2. N'-((3-Фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали раствор 2,2,2-трихлорэтил-(3-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамата (66 мг, 0,18 ммоль) в THF (2,0 мл). После этого добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 14,4 мг, 0,36 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. К полученному добавляли 2-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,3-тиазол-5-сульфонимидамид (40 мг, 0,18 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 45°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 0,5 мл воды. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: Колонка: Sunfire Prep C18 OBD, 10 мкм, 19×250 мм; подвижная фаза: вода (0,05% FA) и ACN (градиент от 5% до 30% за 7 мин.); детектор: УФ. В результате этого получали 5,4 мг (6,8%) соединения из примера 49 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 440 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,04 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 5,99-5,60 (m, 1H), 3,00-2,60 (m, 8H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,51 (s, 6H).

Таблица 20. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 49 и на схеме 3, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 50 154 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-сульфонимидамид 422

Пример 51 (соединение 120)

4-((Диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-N-метилбензолсульфонимидамид (схема 3A)

Стадия 1. 4-((Диметиламино)метил)-N'-метилбензолсульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляли N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-((диметиламино)метил)-N'-метилбензолсульфонимидамид (600 мг, 1,76 ммоль) в DCM (3,0 мл) при к.т. В перемешиваемый раствор добавляли по каплям TFA (3 мл, 40 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (500 мг) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях (колонка: XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ, NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ACN; расход: 60 мл/мин.; градиент: от 5% B до 45% B за 8 мин.; 254/210 нм; Rt: 6,13 мин.) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 62,6%) в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 228 (M+1).

Стадия 2. 4-((Диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-N-метилбензолсульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали 4-((диметиламино)метил)-N'-метилбензолсульфонимидамид (180 мг, 0,79 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C. В перемешиваемый раствор добавляли порциями NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 63,2 мг, 1,58 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. при 0°C. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям 2,2,2-трихлорэтил-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (277 мг, 0,79 ммоль) в THF (3 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали дополнительно в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили путем добавления воды/льда (0,5 мл) при 0°C. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (300 мг) очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях (колонка: XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ, NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ACN (градиент от 5% до 50% за 7 мин.), расход: 60 мл/мин; УФ-детектор 254/210 нм; Rt 6,37 мин.) с получением соединения из примера 51 в виде белого твердого вещества (80 мг, 23%). MS-ESI: 428(M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,84 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,85-2,73 (m, 4H), 2,73-2,65 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 6H), 2,00-1,80 (m, 4H).

Пример 52 (соединение 162)

2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема 4)

Стадия 1. трет-Бутил-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]-пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат

В круглодонную колбу объемом 1 л, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали раствор трет-бутил-(амино-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ6-сульфанилиден)карбамата (12,8 г, 40 ммоль) в THF (300 мл). После этого добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 2,66 г, 66,4 ммоль) за несколько партий при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин. при к.т. К полученному добавляли по каплям раствор N-(3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамида (7,5 г, 27 ммоль) в DMF (50 мл) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь гасили путем добавления 10 мл H₂O. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×300 мл EtOAc. Объединенный органический слой промывали с помощью 3×200 мл H₂O, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 3,5 г (24,6%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 536 (M+1).

Стадия 2. 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали раствор трет-бутил-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамата (3,5 г, 6,53 ммоль) в диоксане (210 мл). После этого добавляли по каплям HCl (52,5 мл, 12 М) при перемешивании при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Регулировали значение pH раствора до pH 7-8 с помощью Na₂CO₃ (1,6 М). Полученный раствор экстрагировали с помощью 4×500 мл EtOAc. Объединенную органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (градиент от 4% до 22% за 6 мин.); детектор: УФ 220/254 нм. В результате этого получали 2 г (71%) соединения из примера 52 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 436 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,80 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (br s, 2H), 6,28 (s, 1H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,83-2,79 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,72-2,61 (m, 4H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 7H), 1,21-1,19 (d, J=8,0 Гц, 3H).

Пример 53 (соединение 104)

4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид (схема 4A)

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N-(3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид (150 мг, 0,43 ммоль) в DMF (15 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 56,1 мг, 1,29 ммоль). После этого добавляли раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиазол-2-сульфонимидамида (120 мг, 0,43 ммоль) в DMF (5,0 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 16 ч. при 30°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 15 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×30 мл EtOAc. Объединенные экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. В результате этого получали 180 мг (74,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 564 (M+1).

2. 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид (180 мг, 0,32 ммоль) в THF (15 мл), в перемешиваемый раствор добавляли TBAF (250 мг, 0,96 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 5 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: Колонка: SunFire Prep C18 OBD, 19×150 мм 5 мкм; подвижная фаза: вода (0,1% FA) и ACN (градиент от 12% до 22% за 10 мин.); детектор: УФ 254 нм. В результате этого получали 40 мг (27,87%) соединения из примера 53 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 450 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,84 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 2,91-3,04 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,75-2,62 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,58(s, 6H), 1,42-1,40 (m, 1H), 1,20(d, J=7,8Гц, 3H)

Таблица 21. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 53 и на схеме 4A, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 54 168 4-(Гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 466

Пример 55 (соединение 158)

N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (схема 5)

В круглодонную колбу объемом 50 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, помещали N-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид (246 мг, 0,92 ммоль) в DMF (5 мл). В вышеуказанный раствор добавляли 5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (200 мг, 0,92 ммоль) и NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 73,6 мг, 1,84 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь гасили с помощью 3 мл H₂O и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O) и ACN (градиент от 5% до 38% за 6 мин.); детектор: УФ 210/254 нм. В результате этого получали 8,2 мг (2,14%) соединения из примера 55 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 419 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) 8,70 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,90-2,60 (m, 8H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,48 (s, 6H).

Таблица 22. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 55 и на схеме 5, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 56 157 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонимидамид 430 57 156 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид 416 58 160 N'-((3,5-Диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 426 59 129 1-Изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 403 60 161 N'-((2,3,5,6,7,8-Гексагидро-1H-циклопента[b]хинолин-9-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 436 61 153 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 450 62 152 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 436 63 151 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((1-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 436 64 147 N'-((2,2-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 450 65 146 8-(3-(Амино(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ6-сульфанилиден)уреидо)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридина 4-оксид 438 66 133 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,3,5,6-тетраметилпиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 398 67 112 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-пропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 424

Пример 68 (соединение 115)

N'-((2-Фтор-3,5-диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема 6)

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-N'-((2-фтор-3,5-диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2-фтор-4-изоцианато-3,5-диизопропилпиридин (240 мг, 1,22 ммоль) в THF (10 мл), в перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 59 мг, 2,45 ммоль) и N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (410 мг, 1,22 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 25°C. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×20 мл EtOAc и органические слои объединяли, и высушивали, и концентрировали. В результате этого получали 400 мг (59%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 558 (M+1).

Стадия 2. N'-((2-Фтор-3,5-диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((2-фтор-3,5-диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (400 мг, 0,72 ммоль) в THF (10 мл) и HF-пиридин (31 мг, 1,08 ммоль, 70 вес. %). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 25°C. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (градиент от 5% до 35% за 6 мин.); детектор: УФ 220/254 нм. В результате этого получали 200 мг (63%) соединения из примера 68 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 443 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD-d₄) δ 8,14 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 3,30-3,00 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,50-1,10 (m, 12H).

Пример 69 (соединение 106)

3-Фтор-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид (схема 7)

В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 5-фтор-3-изоцианато-2,4-диизопропилпиридин (120 мг, 0,50 ммоль) в THF (15 мл). В перемешиваемый раствор добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в масле, 60,4 мг, 1,51 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем добавляли 3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид (150 мг, неочищенный). Обеспечивали осуществление реакции полученного раствора при перемешивании дополнительно в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 5×30 мл EtOAc и объединенный экстракт концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (градиент от 5% до 50% за 6 мин.); детектор: УФ (254/210 нм). В результате этого получали 75 мг (32%) соединения из примера 69 в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 461 (M+1). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,68 (br s, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,38-3,17 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,22 (d, J=7,1 Гц, 6H), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 6H).

Таблица 23. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 69 и на схеме 7, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 70 148 N'-((5-Фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 443 71 132 4-((Диметиламино)метил)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид 436 72 140 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид 436 73 139 4-((Диметиламино)метил)-2-фтор-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид 446 74 134 4-((Диметиламино)метил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид 428 75 145 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 500 76 144 N'-((3-Этил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 486 77 143 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 472 78 142 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 458 79 138 N'-((2,3-Диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 410 80 137 N'-((2-Этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 410 81 136 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 448 82 124 N'-((2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 436

Таблица 24. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических примеров, описанных выше, с помощью хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * при хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия по данному центру не была определена. Для смесей, содержащих два хиральных центра, и если две колонки применяются для разделения четырех диастереомеров, отдельные изомеры перечислены в следующем порядке: более быстрое элюирование на колонке 1/более быстрое элюирование на колонке 2; более быстрое элюирование на колонке 1/более медленное элюирование на колонке 2; более медленное элюирование на колонке 1/более быстрое элюирование на колонке 2; после чего более медленное элюирование на колонке 1/более медленное элюирование на колонке 2.

№ примера Номер соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Колонка Элюенты LC-MS [M+H]⁺ 83 128a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (0,1% FA) 422 84 128b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (0,1% FA) 422 85 150a (S) или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 452 86 150b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 452 87 163a (R)- или (S)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (0,1% FA) 444 88 163b (S)- или (R)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (0,1% FA) 444 91 167a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид Chiralpak AD, 2×25 см (5 мкм) 30% MeOH в CO₂ 422 92 167b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид Chiralpak AD, 2×25 см (5 мкм) 30% MeOH в CO₂ 422 93 164b (S)- или (R)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (0,1% FA) 444 94 164a (R)- или (S)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (0,1% FA) 444 95 161a (S)- или (R)-N'-((2,3,5,6,7,8-гексагидро-1H-циклопента[b]хинолин-9-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 мкм, 250×20 мм EtOH в Hex (0,1% FA) 436 96 161b (R)- или (S)-N'-((2,3,5,6,7,8-гексагидро-1H-циклопента[b]хинолин-9-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 мкм, 250×20 мм EtOH в Hex (0,1% FA) 436 97 159a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 481 98 159b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 481 99 158a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH)^# 419 100 158b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 419 101 157a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 мкм, 2×25 см EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 430 102 157b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпиридин-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 мкм, 2×25 см EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 430 103 160a (R)- или (S)-N'-((3,5-диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 426 104 160b (S)- или (R)-N'-((3,5-диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 426 105 162ab (S,R)- или (S,S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид Данные два изомера быстрее элюировались на CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм, EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH); разделяли на отдельные изомеры на CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм, EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 436 106 162aa (S,S)- или (S,R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 436 107 162bb (R,R)-2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид Данные два изомера медленнее элюировались на CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм, EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH); разделяли на отдельные изомеры на CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм, EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 436 108 162ba (R,S)-2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 436 109 156a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB S, 2×25 см, 5 мкм EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 416 110 156b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB S, 2×25 см, 5 мкм EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 416 111 155a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 421 112 155b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 NH₃⋅MeOH) 421 113 149a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 421 114 149b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 421 115 106a (R)- или (S)-3-фтор-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 461 116 106b (S)- или (R)-3-фтор-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 461 117 148a (R)- или (S)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 443 118 148b (S)- или (R)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 443 119 147a (S)- или (R)-N'-((2,2-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 450 120 147b (R)- или (S)-N'-((2,2-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 450 121 107a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 435 122 107b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 435 123 145a (R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 500 124 145b (S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 500 125 105a (R)- или (S)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 439 126 105b (S)- или (R)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 439 127 153a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 450 128 153b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 450 129 133a (R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,3,5,6-тетраметилпиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, S-5 мкм, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 398 130 133b (S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,3,5,6-тетраметилпиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, S-5 мкм, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 398 131 137a (R)- или (S)-N'-((2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм IPA в Hex:DM=5:1 (0,1% FA) 410 132 137b (S)- или (R)-N'-((2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм IPA в Hex:DCM=5:1 (0,1% FA) 410 133 136a (S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 448 134 136b (R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 448 135 140a (R,R/S)- или (S,R/S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 436 136 140b (S,R/S)- или (R,R/S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 436 137 140aa (R,R)- или (R,S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид Chiralpak AD-H, 2×25 см (5 мкм); из пр. 135 40% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 436 138 140ab (R,S)- или (R,R)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид Chiralpak AD-H, 2×25 см (5 мкм); из пр. 135 40% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 436 139 140ba (S,S)- или (S,R)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид Chiralpak AD-H, 2×25 см (5 мкм); из пр. 136 40% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 436 140 140bb (S,R)- или (S,S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид Chiralpak AD-H, 2×25 см (5 мкм); из пр. 136 40% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 436 141 129aa (R,R)- или (R,S)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 403 142 129ab (S,S)- или (S,R)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 403 143 129ba (R,S)- или (R,R)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MEOH) 403 144 129bb (S,R)- или (S,S)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MEOH) 403 145 127a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 146 127b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 147 130a (S)- или (R)-4-((диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 414 148 130b (R)- или (S)-4-((диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 414 149 126a (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 417 150 126b (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 417 151 168a (S,R/S)- или (R,R/S)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 466 152 168b (R,R/S)- или (S,R/S)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 466 153 141b (R,R/S)- или (S,R/S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 435 154 141a (S,R/S)- или (R,R/S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 435 155 141aa (R,R)- или (R,S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм); из пр. 153 EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 435 156 141ab (R,S)- или (R,R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм); из пр. 153 EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 435 157 141ba (S,S)- или (S,R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм); из пр. 154 EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 435 158 141bb (S,R)- или (S,S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм); из пр. 154 EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 435 159 104a (R,R/S)- или (S,R/S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 450 160 104b (S,R/S)- или (R,R/S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 450 161 168aa (S,S)- или (S,R)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 466 162 168ab (S,R)- или (S,S)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 466 163 168ab (R,S)- или (R,R)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 466 164 168bb (R,R)- или (R,S)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 466 165 122a (R)- или (S)-1-(дифторметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 425 166 122b (S)- или (R)-1-(дифторметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 425 167 103aa (S,R)- или (S,S)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 1-й и 2-й пики на CHIRAL ART Cellulose-SB S, 2×25 см, 5 мкм, EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH); разделяли на отдельные изомеры на CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм, EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 453 168 103ab (S,S)- или (S,R)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 453 169 103ba (R,R)- или (R,S)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 3-й и 4-й пики на CHIRAL ART Cellulose-SB S, 2×25 см, 5 мкм, EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH); разделяли на отдельные изомеры на CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм, EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 453 170 103bb (R,S)- или (R,R)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 453 171 102a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 467 172 102b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 467 173 101a (S)- или (R)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 465 174 101b (R)- или (S)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 465 175 125a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 442 176 125b (R) или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-((диметиламино)метил)бензолсульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 442 177 132a (R)- или (S)-4-((диметиламино)метил)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм Hex (0,1% DEA):EtOH=70:30 436 178 132b (S)- или (R)-4-((диметиламино)метил)-N'-((5-фтор-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм Hex (0,1% DEA):EtOH=70:30 436 179 131b (S)-, и (S,R,R)-, и (S,S,S)-N'-((3,5-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 1-й, 2-й, 3-й пик (три изомера), CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 180 131a (R,S,S)- и (R,R,R)-N'-((3,5-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 4-й, 5-й пики (два изомера), CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 181 131aab (R,R,S)- и (R,S,R)-N'-((3,5-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 6-й пик, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 182 131c (S,R,S)- и (S,S,R)-, или (S,R,R)-, или (S,S,S)-N'-((3,5-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 1-й пик из пр. 179; CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 183 131d (S,R,R)-, или (S,S,S)-, или (S,R,S)- и (S,S,R)-N'-((3,5-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 2-й пик из пр. 179; CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 184 131e (S,S,S)-, или (S,R,S)- и (S,S,R)-, или (S,R,R)-N'-((3,5-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 3-й пик из пр. 179; CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 185 131f (R,S,S)- или (R,R,R)-N'-((3,5-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 1-й пик из пр. 180; CHIRALPAK AD-H-TC001 SFC, 2×25 см, 5 мкм MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 449 186 131g (R,R,R)- или (R,S,S)-N'-((3,5-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 2-й пик, полученный из пр. 180; CHIRALPAK AD-H-TC001 SFC, 2×25 см, 5 мкм MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 449 187 121a (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 30% MeOH и 70% CO₂ 480 188 121b (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 30% MeOH и 70% CO₂ 480 189 169a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 463 190 169b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-метилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 463 191 119a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 389 192 119b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 389 193 118a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксиэтил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 466 194 118b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксиэтил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 466 195 134aa (S,S)- или (S,R)-4-((диметиламино)метил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 428 196 134ab (S,R)- или (S,S)-4-((диметиламино)метил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 428 197 134ba (R,R)- или (R,S)-4-((диметиламино)метил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 428 198 134bb (R,S)- или (R,R)-4-((диметиламино)метил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)бензолсульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 428 199 117a (S)- или (R)-N'-((3-этил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 424 200 117b (R)- или (S)-N'-((3-этил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 424 201 172a (S)- или (R)-1-изопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK AS-H, 2×25 см (5 мкм) EtOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 415 202 172b (R)- или (S)-1-изопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK AS-H, 2×25 см (5 мкм) EtOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 415 203 173a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 405 204 173b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-изопропилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 405 205 183a (R,R)- или (R,S)-N'-((3-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 440 206 183b (S,S)- или (S,R)-N'-((3-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 440 207 183c (R,S)- или (R,R)-N'-((3-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 440 208 183d (S,R)- или (S,S)-N'-((3-фтор-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 440 209 116a (S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм EtOH в MTBE (0,1% FA) 438 210 116b (R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм EtOH в MTBE (0,1% FA) 438 211 114a (R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 447 212 114b (S)- или (R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм) EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 447 213 124a (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 436 214 124b (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 436 215 154a (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 422 216 154b (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 422 217 120a (R)- или (S)-4-((диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-N-метилбензолсульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 428 218 120b (S)- или (R)-4-((диметиламино)метил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-N-метилбензолсульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 428 219 142a (R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 458 220 142b (S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 458 221 143a (S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, S-5 мкм, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 472 222 143b (R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, S-5 мкм, 2×25 см, 5 мкм EtOH в Hex (0,1% FA) 472 223 184a (R,R)- или (R,S)-1-(дифторметил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 1-й пик, колонка: CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 411 224 184b (S,S)- или (S,R)-1-(дифторметил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Элюировали в виде смеси 2-го и 3-го пиков, CHIRAPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм. EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH).
Разделяли на отдельные изомеры на CHIRALPAK IG, 2×25 см (5 мкм), EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 411 225 184c (R,S)- или (R,R)-1-(дифторметил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 411 226 184d (S,R)- или (S,S)-1-(дифторметил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Колонка: CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 411 227 174a (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 453 228 174b (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 453 229 175a (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 435 230 175b (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 435 231 180a (R)- или (S)-1-(дифторметил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 423 232 180b (S)- или (R)-1-(дифторметил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 423

^# Количество NH₃ в данном хиральном хроматографическом растворителе и аналогичных растворителях регулировали путем добавления 2 М NH₃ в метаноле до необходимой концентрации NH₃. В данном случае полученная концентрация NH₃ в метаноле составляет 8 мМ.

Проводили рентгеноструктурный анализ монокристаллов в отношении соединения 162bb (пример 107 показан в таблице 23 выше). На фиг. 1 представлены шаростержневые модели асимметричной единицы, содержащей две кристаллографически независимые молекулы соединения 162bb, причем атомы водорода не показаны для упрощения. В таблице M ниже представлены дробные координаты атомов соединения 162bb. Данные рентгеновской кристаллической структуры соединения 162bb указывают на (R)-конфигурацию обоих стереоцентров по атомам серы и углерода.

Таблица 25.

Дробные координаты атомов (×10⁴) и Эквивалентные изотропные параметры смещения атомов для примера 107. U_eq определен как 1/3 следа ортогонализированного тензора U_IJ. Атом x y z U(eq) S4 5075(6) 4544(8) 4537(3) 36,8(19) S2 4781(6) 4698(9) -473(3) 43(2) S1 7558(7) 5846(10) -529(3) 50(2) S3 2293(7) 5663(9) 4517(3) 46(2) O2 4520(16) 6060(20) -694(8) 39(5) O5 5510(15) 3200(20) 4347(7) 31(4) O3 4619(17) 5920(20) 674(8) 45(5) N3 4140(18) 4020(20) 66(9) 25(5) O6 5356(18) 3350(20) 5721(9) 50(5) N9 5338(18) 5480(30) 6075(9) 36(6) N8 5550(20) 5180(30) 5117(11) 48(7) N4 4450(20) 3850(30) 1039(11) 51(7) O4 -270(20) 6350(30) 4492(10) 57(6) N7 5257(19) 5700(30) 4048(10) 37(6) O1 10130(20) 6580(30) -616(10) 66(7) N2 4410(20) 3530(30) -970(9) 32(5) C00H 5460(20) 4710(30) 5620(11) 31(6) C20 1070(20) 4520(30) 4713(11) 35(7) N10 5083(19) 4460(20) 7857(6) 75(9) C32 6064(18) 3890(20) 7545(8) 66(10) C33 6147(16) 4230(20) 6957(8) 46(8) C26 5250(17) 5130(20) 6679(6) 41(7) C27 4269(16) 5700(20) 6991(8) 46(8) C31 4186(16) 5360(20) 7579(8) 47(8) N1 8450(20) 3680(30) 38(10) 40(6) C2 6540(30) 4700(40) -317(13) 47(7) N6 1480(20) 3260(30) 4781(10) 43(6) C7 4370(30) 4560(40) 561(14) 54(8) C4 10220(20) 5300(30) -295(12) 38(7) C16 7300(30) 5850(40) 2595(15) 59(9) C21 3350(30) 4350(40) 4584(13) 46(8) C14 5804(16) 4870(20) 1845(8) 45(8) C8 4666(18) 4160(20) 1669(7) 43(8) C9 3784(16) 3830(30) 2079(9) 66(10) C13 4039(19) 4200(30) 2665(8) 81(12) N5 5180(20) 4910(30) 2841(7) 78(9) C15 6059(17) 5240(30) 2431(9) 83(12) C18 7080(30) 5340(40) 1585(13) 46(8) C22 2820(20) 3160(40) 4759(12) 37(7) C25 -750(30) 4770(50) 5293(15) 63(9) C6 10910(30) 5480(50) 336(16) 69(10) C34 7230(30) 3470(50) 6749(15) 66(10) C5 10840(30) 4200(50) -671(17) 74(11) C30 3160(40) 6000(50) 7827(19) 92(13) C28 3190(30) 6640(50) 6797(16) 70(11) C23 -290(30) 4940(40) 4703(13) 49(8) C3 7110(30) 3580(40) -17(12) 43(8) C17 7830(40) 6370(50) 2016(18) 88(13) C36 7060(30) 2850(50) 7758(16) 70(11) C35 7990(40) 2950(50) 7343(17) 82(12) C1 8870(20) 4850(30) -219(12) 39(7) C24 -1130(30) 4170(50) 4203(16) 71(11) C12 2860(40) 3740(60) 3000(20) 92(14) C29 2320(40) 6600(50) 7354(17) 79(12) C10 2690(40) 2920(50) 1935(19) 89(13) C37 7650(60) 2820(80) 8380(30) 160(30) C11 2050(50) 3380(70) 2530(20) 112(17) C19 7290(50) 7110(60) 3030(20) 113(17)

Пример 233 (соединение 652)

N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (схема I)

Примеры 234 (соединение 652b) и 235 (соединение 652a)

(R)- и (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамида (1,0 г, 2,2 ммоль) в THF (50 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли порциями t-BuOK (493 мг, 4,4 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. при 0°C. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям 2,2,2-трихлорэтил-(3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (830 мг, 2,2 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Затем полученный раствор гасили водой (5 мл). Смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (20:1). В результате этого получали 400 мг (27%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 675 (M+1).

Стадия 2. N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамида (400 мг, 0,59 ммоль) в THF (20 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли по каплям HF-пиридин (70 вес. %, 50 мг, 1,77 ммоль) при 0°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 9% B до 36% B за 7 мин.; УФ 254/210 нм; Rt: 7,13 мин. В результате этого получали 200 мг (75,6%) соединения из примера 233 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 447 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 6,70 (s, 1H), 4,79-4,74 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,95 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,86-2,76 (m, 4H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,96 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,51 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,27 (s, 6H).

Стадия 3. Хиральное разделение

Соединение из примера 233 (200 мг) выделяли с помощью препаративной хиральной HPLC при следующих условиях: колонка: CHIRALPAK AS, 2×25 см (5 мкм); подвижная фаза A: CO₂, подвижная фаза B: EtOH (2 мМ NH₃⋅MeOH); расход: 40 мл/мин.; градиент: 20% B; 220 нм; RT₁: 4,54; RT₂: 6,29; вводимый объем: 2,5 мл; число прогонов: 10. В результате этого получали 81 мг соединения из примера 234 с последующим получением 75 мг соединения из примера 235, обоих в виде белых твердых веществ.

Пример 234: MS-ESI: 447 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 6,70 (s, 1H), 4,79-4,72 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,95 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,84-2,73 (m, 4H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,96 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,51 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,27 (s, 6H).

Пример 235: MS-ESI: 447 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 6,70 (s, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,95 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,86-2,75 (m, 4H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,96 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,52 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,51 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,27 (s, 6H).

Пример 236 (соединение 695)

N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид (схема II)

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамида (150 мг, 0,43 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. %, дисперсия в минеральном масле, 34,4 мг, 0,86 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем в смесь добавляли по каплям 2,2,2-трихлорэтил-(1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (150 мг, 0,43 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1,0 мл воды. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 230 мг (97,4%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 549 (M+1).

Стадия 2. N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамида (230 мг, 0,42 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли порциями TBAF (110 мг, 0,42 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃) и ACN (от 20% до 60% за 7 мин.); 254/210 нм; RT: 6,13 мин. В результате этого получали 100 мг (55%) соединения из примера 236 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 435 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,67 (s, 1H), 7,56 (br, s, 2H), 6,81 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 2,82-2,68 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 4H), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H)

Таблица 33. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 236 и на схеме II, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 237 643 N-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(1-гидроксиэтил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 466 238 201 2-(1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 466 239 640 5-(1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид 483 240 605 2-(1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 480 241 605f (R,RS)- или (S,RS)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из промежуточного соединения 117A) 480 242 605a (S,RS)- или (R,RS)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из промежуточного соединения 117B) 480 243 691 3-Хлор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 455 244 688 4-Хлор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 455 245 676 N'-((2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 411 246 669 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(1-метилциклопропил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 247 612 N'-((2,6-Дициклопропил-3,5-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 248 627 2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 454 249 607 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 463

Пример 250 (соединение 665)

N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-((метиламино)метил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема III)

Стадия 1. 4-(Бромметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (800 мг, 1,68 ммоль) в THF (20 мл) в 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли по каплям трибромид фосфора (676 мг, 2,52 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при к.т. Раствор медленно выливали в воду/лед (20 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×100 мл этилацетата. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 540 мг (60%) неочищенного указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 542/544 (M+1).

Стадия 2. N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-((метиламино)метил)тиазол-5-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор 4-(бромметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (500 мг, 0,92 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли по каплям метанамин в THF (2 М, 2,31 мл, 4,62 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 4 ч. при 50°C. Реакционную смесь гасили водой (10 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата и органические слои объединяли и высушивали с помощью безводного Na₂SO₄. Затем органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью EtOAc/PE (1:1). Неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep C18 OBD 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 10% B до 24% B за 7 мин.; 254/210 нм; Rt: 6,52 мин. В результате этого получали 200 мг (44%) соединения из примера 250 в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 493 (M+1).

Пример 251 (соединение 693)

N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема IV)

Стадия 1. трет-Бутил-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил(амино-(2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата (500 мг, 1,49 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. %, дисперсия в минеральном масле, 71,5 мг, 1,79 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем в раствор добавляли по каплям 2,2,2-трихлорэтил-(1,2,3,5,6,7- гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (521 мг, 1,49 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×50 мл этилацетата. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. В результате этого получали 400 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 536 (M+1).

Стадия 2. N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Перемешивали перемешиваемый раствор трет-бутил-(N-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамата (300 мг, 0,56 ммоль) в HCl/диоксане (4 М, 20 мл) в течение 15 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD C18 30×150 мм 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ACN; расход: 60 мл/мин.; градиент: от 10% B до 20% B за 9,5 мин.; 254/210 нм; Rt: 7,32. В результате этого получали 130 мг (54%) соединения из примера 251 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 436 (M+1). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8,87 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (br s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,87-2,78 (m, 4H), 2,73-2,68 (m, 4H), 1,98-1,93 (m, 4H), 1,56 (s, 6H).

Пример 252 (соединение 645)

3-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид (схема V)

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамида (300 мг, 0,85 ммоль) в THF (20 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. %, дисперсия в минеральном масле, 102 мг, 2,56 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 15 мин. при к.т. В раствор добавляли по каплям 2,2,2-трихлорэтил-(2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]-пиридин-4-ил)карбамат (310 мг, 0,85 ммоль) в THF (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. и гасили водой (2,0 мл). Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением 580 мг указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого неочищенного твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI: 569 (M+1).

Стадия 2. 3-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид

Неочищенный продукт (580 мг), представляющий собой N-(трет-бутилдиметилсилил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид, вносили на TLC и затем с применением смеси DCM/MeOH=10:1 при поддержании Rf=0,3-0,6 получали продукт на TLC в течение ночи при к.т. Удаляли группу TBS с помощью TLC с получением конечного продукта, который затем элюировали из TLC смесью DCM/MeOH=10:1. Конечный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 19×250 мм,10 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 22% B до 23% B за 15 мин.; УФ 210/254 нм; Rt: 16,03 мин. В результате этого получали 130 мг (34%) соединения из примера 252 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 455 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,58 (s, 1H), 7,80 (br, s, 2H), 6,98 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,77-2,66 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,15 (d, J=6,7 Гц, 6H).

Таблица 34. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 252 и на схеме V, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 253 672 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2,4,5,6-тетрагидро-1H-циклобута[b]циклопента[e]пиридин-7-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 408 254 702 N'-((3-(Фторметил)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 454 255 692 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиофен-2-сульфонимидамид 435 256 656 N'-((2-Циклопропил-3,7-диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 257 681 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 437 258 668 1-(Дифторметил)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 425 259 658 N'-((2-Циклобутил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 260 667 N'-((2-Циклопропил-3-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 463 261 703 8-(3-(Амино(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)уреидо)-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-3-карбоновая кислота 466 262 664 1-Изопропил-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 405 263 632 3-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 481 264 624 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 463 265 631 N'-((3-Циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 467 266 630 N'-((3-Циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 450 267 623 N'-((3-Циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 435 268 621 1-(Дифторметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 439 269 629 N'-((3-Циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 425 270 610 N'-((3-Этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 478 271 611 N'-((3-Этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 495 272 609 N'-((3-Этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 477 273 608 N'-((3,7-Диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 478 274 616 4-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 453 275 604 1-Этил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 401 276 603 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 403 277 304 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид 431 278 306 N'-((2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид 417 279 677 N'-((1,2,3,6,7,8-Гексагидродициклопента[b, d]пиридин-5-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 422 280 661 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 464 281 647 N'-((2-(Дифторметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 446

Пример 282 (соединение 619)

N'-((2-(Гидроксиметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема VI)

Стадия 1. 4-(3-(((трет-Бутилдиметилсилил)амино)-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)уреидо)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоксилат натрия

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (270 мг, 0,76 ммоль) в THF (20 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. %, дисперсия в минеральном масле, 91,2 мг, 2,28 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 5 мин. при к.т. В вышеуказанный раствор добавляли по каплям этил-3-метил-4-(((2,2,2-трихлорэтокси)карбонил)амино)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоксилат (300 мг, 0,76 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем полученный раствор гасили путем добавления 2 мл воды. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Полученный раствор концентрировали в вакууме. В результате этого получали 440 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. MS-ESI: 576 (M+1).

Стадия 2. 4-(3-(Амино-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)уреидо)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоновая кислота

В перемешиваемый раствор 4-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)амино)-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)уреидо)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоксилата натрия (440 мг, неочищенный) в диоксане (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли по каплям конц. HCl (2 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 174 мг (52%, за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 440 (M+1).

Стадия 3. N'-((2-(Гидроксиметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор 4-(3-(амино-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)уреидо)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,34 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли по каплям BH₃/THF (1 М, 1,0 мл, 1,0 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Раствор гасили с помощью MeOH (5 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH_3⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 60 мл/мин.; градиент: от 5% B до 17% B за 7 мин.; УФ 254/210 нм; Rt: 6,63. В результате этого получали 100 мг (71%) соединения из примера 282 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 426 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 7,82 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,71-2,69 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,49 (s, 6H).

Пример 283 (соединение 618)

N'-((3-Циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид (схема VII)

Стадия 1. 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамида (1,0 г, 2,98 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли по каплям HF/пиридин (70 вес. %, 255 мг, 8,94 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (20:1). В результате этого получали 630 мг (95,5%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 222(M+1).

Стадия 2. N'-((3-Циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор 5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамида (500 мг, 2,26 ммоль) в THF (20 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли DBU (687 мг, 4,52 ммоль) при к.т. Затем в перемешиваемый раствор добавляли 2,2,2-трихлорэтил-(3-циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат (818 мг, 2,26 ммоль) в THF (5 мл) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т., гасили путем добавления воды (2,0 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XSelect CSH Prep C18 OBD, 19×250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O) и ACN (от 10% до 22% за 7 мин.); 254/210 нм; Rt: 5,88 мин. В результате этого получали 310 мг (32%) соединения из примера 283 в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 436(M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 7,68 (s, 1H), 2,89-2,86 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,62-1,50 (m, 1H) 1,02-1,00 (m, 2H), 0,42-0,40 (m, 2H).

Таблица 35. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 283 и на схеме VII, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 284 626 N'-((2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид 436

Таблица 36. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 28 и на схеме 2A, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 285 696 N-((6-Циано-2,4-диизопропилпиридин-3-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 481 286 682 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 447 287 653 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонимидамид 447 288 641 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(1-метилциклопропил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 450

Таблица 37. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 9 и на схеме 2, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 289 694 4-Хлор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 423/425 290 687 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-4-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 403 291 660 1-Изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-имидазол-4-сульфонимидамид 403 292 140c 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид 436 293 635 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 452 294 689 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(метоксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид 466 295 642 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид 480 296 686 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид 450 297 680 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-изопропилтиазол-5-сульфонимидамид 464 298 674 3-Циано-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид 468 299 684 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид 444 300 683 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид 448 301 679 N'-((2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 466 302 673 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид 444 303 704 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-(4-фторфенил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 527 304 664 5-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 495 305 663 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 509 306 651 N'-((2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 495 307 659 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 451 308 662 N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 450 309 649 N'-((2-Циклобутил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 450 310 650 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 438 311 648 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 494 312 615 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 475 313 620 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонимидамид 444 314 185 N'-((4-Циклопропил-6-метилпиримидин-2-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид 397 315 690 3-Бром-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 499 316 675 N'-((2-Циклопропил-3-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 450 317 678 4-Фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 439 318 671 N'-((3-Этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 467 319 657 N'-((2-(трет-Бутил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 451 320 670 N'-((2,3-Дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 461 321 655 N'-((2-(Циклопропилметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 322 654 N'-((3-Циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 323 634 1-Этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 389 324 639 1-Метил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 375 325 646a N'-(((R)-3-Метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 437 326 638 1-(Дифторметил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид 423 327 637 1-(Дифторметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид 425 328 633 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид 415 329 625 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид 415 330 622 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 437 331 628 1-Изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 431 332 617 1-(Дифторметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид 439 333 614 4-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 465 334 613 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 467 335 602 3-Фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 481 336 636c 5-((Диметиламино)метил)-3-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 452 337 601 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 424 338 685 N'-((1,2,3,5,6,7-Гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 429

Таблица 38. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических и смесей диастереомерных примеров, описанных выше, с помощью хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * при хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия по данному центру не была определена. Присвоенная стереохимия в названиях соединений является предварительной.

№ пр. Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Колонка Элюенты LC-MS [M+H]⁺ 339 685b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 20% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 429 340 685a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 20% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 429 341 694b (R)- или (S)-4-Хлор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 423/425 342 694a (S)- или (R)-4-Хлор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 423/425 343 687b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-4-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 403 344 687a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-4-метил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 403 345 689b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(метоксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 466 346 689a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(метоксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 466 347 642b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% IPA в Hex (0,1% FA) 480 348 642a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% IPA в Hex (0,1% FA) 480 349 686b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 30% MeOH:ACN=4:1 в CO₂ 450 350 686a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 30% MeOH:ACN=4:1 в CO₂ 450 351 170b (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(метоксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 5 мкм, 250×20 мм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 494 352 170a (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-(метоксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 5 мкм, 250×20 мм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 494 353 680b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-изопропилтиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH (0,1% NH₃⋅H₂O) в Hex 464 354 680a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-изопропилтиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH (0,1% NH₃⋅H₂O) в Hex 464 355 682b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak AD, 2×25 см, 5 мкм 40% IPA (2 мМ NH₃) в CO₂ 447 356 682a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak AD, 2×25 см, 5 мкм 40% IPA (2 мМ NH₃) в CO₂ 447 357 653b (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK AD, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 447 358 653a (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-(гидроксиметил)-1-изопропил-1H-пиразол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK AD, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 447 359 674b (R)- или (S)-3-циано-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 35% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 468 360 674a (S)- или (R)-3-Циано-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 35% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 468 361 684b (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 25% EtOH в Hex 444 362 684a (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 25% EtOH в Hex 444 363 683b (S)- или (R)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 40% IPA в EtOH (0,1% DEA) 448 364 683a (R)- или (S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 40% IPA в EtOH (0,1% DEA) 448 365 673b (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex 444 366 673a (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex 444 367 705b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-(4-фторфенил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Lux 5 мкм Cellulose-4, AXIA packed, 2,12×25 см 50% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 527 368 705a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-(4-фторфенил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Lux 5 мкм Cellulose-4, AXIA packed, 2,12×25 см 50% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 527 369 664b (R)- или (S)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 495 370 664a (S)- или (R)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 495 371 663b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 509 372 663a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 509 373 651b (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 495 374 651a (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 495 375 659b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 5×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 451 376 659a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 5×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 451 377 649b (S)- или (R)-N'-((2-циклобутил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 450 378 649a (R)- или (S)-N'-((2-циклобутил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 450 379 650b (S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 438 380 650a (R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 438 381 648b (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 494 382 648a (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 494 383 615b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 40% IPA в Hex (0,1% FA) 475 384 615a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 40% IPA в Hex (0,1% FA) 475 385 620b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 444 386 620a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 444 387 185a (R)- или (S)-N'-((4-циклопропил-6-метилпиримидин-2-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 397 388 185b (S)- или (R)-N'-((4-циклопропил-6-метилпиримидин-2-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 397 389 115b (R)- или (S)-N'-((2-фтор-3,5-диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид Chiralpak IA, 2×25 см, 5 мкм 20% IPA в Hex (0,1% FA) 444 390 115a (S)- или (R)-N'-((2-фтор-3,5-диизопропилпиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид Chiralpak IA, 2×25 см, 5 мкм 20% IPA в Hex (0,1% FA) 444 391 701b (S)- или (R)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 439 392 701a (R)- или (S)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-3-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 439 393 692b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 435 394 692a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-метилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 435 395 695b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 35% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 435 396 695a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метилтиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 35% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 435 397 691b (R)- или (S)-3-хлор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 455 398 691a (S)- или (R)-3-хлор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 22×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 455 399 688b (S)- или (R)-4-хлор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 455 400 688a (R)- или (S)-4-хлор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 455 401 690b (R)- или (S)-3-бром-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 499 402 690a (S)- или (R)-3-бром-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 499 403 661b (S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 464 404 661a (R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 464 405 647b (S)- или (R)-N'-((2-(дифторметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в CO₂ 446 406 647a (R)- или (S)-N'-((2-(дифторметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в CO₂ 446 407 676b (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 10% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 411 408 676a (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 10% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 411 409 181b (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak AD, 2×25 см 5 мкм 30% IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 410 181a (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak AD, 2×25 см 5 мкм 30% IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 449 411 675b (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 25% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 450 412 675a (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 25% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 450 413 681b (R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex:DCM (3:1, 10 мМ NH₃-MeOH) 437 414 681a (S)- или (R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex:DCM (3:1, 10 мМ NH₃-MeOH) 437 415 669b (R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(1-метилциклопропил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 416 669a (S)- или (R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(1-метилциклопропил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 417 176b (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид Lux 5 мкм Cellulose-4, AXIA packed, 2,12×25 см 40% EtOH в MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) 421 418 176a (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид Lux 5 мкм Cellulose-4, AXIA packed, 2,12×25 см 40% EtOH в MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) 421 419 182b (R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Lux 5 мкм Cellulose-4, AXIA packed, 2,12×25 см 40% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 423 420 182a (S)- или (R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Lux 5 мкм Cellulose-4, AXIA packed, 2,12×25 см 40% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 423 421 678b (S)- или (R)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 439 422 678a (R)- или (S)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 439 423 658b (R)- или (S)-N'-((2-циклобутил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 5×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 424 658a (S)- или (R)-N'-((2-циклобутил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 5×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 425 667b (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 30% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 463 426 667a (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 30% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 463 427 657b (R)- или (S)-N'-((2-(трет-бутил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 451 428 657a (S)- или (R)-N'-((2-(трет-бутил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 451 429 670b (R)- или (S)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 461 430 670a (S)- или (R)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 461 431 612b (R)- или (S)-N'-((2,6-дициклопропил-3,5-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 10% IPA в Hex:DCM (3:1, 10 мМ NH₃-MeOH) 449 432 612a (S)- или (R)-N'-((2,6-дициклопропил-3,5-диметилпиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 10% IPA в Hex:DCM (3:1, 10 мМ NH₃-MeOH) 449 433 626b (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 10% EtOH в MTBE (0,1% FA) 436 434 626a (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 10% EtOH в MTBE (0,1% FA) 436 435 665b (R)- или (S)-N'-((2-(циклопропилметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 436 665a (S)- или (R)-N'-((2-(циклопропилметил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 437 654b (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 438 654a (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 439 634b (R)- или (S)-1-этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 389 440 634a (S)- или (R)-1-этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 389 441 639b (R)- или (S)-1-метил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 375 442 639a (S)- или (R)-1-метил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 375 443 700b (R)- или (S)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 437 444 700a (S)- или (R)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 437 445 638b (S)- или (R)-1-(дифторметил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 5×25 см, 5 мкм 5% IPA в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 423 446 638a (R)- или (S)-1-(дифторметил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 5×25 см, 5 мкм 5% IPA в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 423 447 637b (S)- или (R)-1-(дифторметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 5×25 см, 5 мкм 3% IPA в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 425 448 637a (R)- или (S)-1-(дифторметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 5×25 см, 5 мкм 3% IPA в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 425 449 645b (S)- или (R)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 455 450 645a (R)- или (S)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 455 451 644b (R)- или (S)-1-изопропил-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 405 452 644a (S)- или (R)-1-изопропил-N'-((2-изопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 405 453 633b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 415 454 633a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 415 455 625b (R)- или (S)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 415 456 625a (S)- или (R)-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)бензолсульфонимидамид CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 415 457 632b (S)- или (R)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 10% IPA в MTBE (0,1% FA) 481 458 632a (R)- или (S)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 10% IPA в MTBE (0,1% FA) 481 459 624b (R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 463 460 624a (S)- или (R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 463 461 631b (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 467 462 631a (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 467 463 630b (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 450 464 630a (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-этил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 450 465 623b (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в MTBE (0,1% FA) 435 466 623a (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в MTBE (0,1% FA) 435 467 622b (R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в MTBE (0,1% FA) 437 468 622a (S)- или (R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-изопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в MTBE (0,1% FA) 437 469 621b (R)- или (S)-1-(дифторметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 439 470 621a (S)- или (R)-1-(дифторметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% MeOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 439 471 618b (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 436 472 618a (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 436 473 628b (R)- или (S)-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 431 474 628a (S)- или (R)-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 431 475 617b (S)- или (R)-1-(дифторметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 25% EtOH в Hex (0,1% FA) 439 476 617a (R)- или (S)-1-(дифторметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 25% EtOH в Hex (0,1% FA) 439 477 610b (S)- или (R)-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 478 478 610a (R)- или (S)-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 478 479 611b (R)- или (S)-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 4,6×50 мм, 3 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 495 480 611a (S)- или (R)-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 4,6×50 мм, 3 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 495 481 698b (R)- или (S)-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 477 482 698a (S)- или (R)-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 477 483 616b (S)- или (R)-4-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 453 484 616a (R)- или (S)-4-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 453 485 614b (S)- или (R)-4-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 465 486 614a (R)- или (S)-4-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 465 487 613b -N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 467 488 613a (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 467 489 697b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид HIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 403 490 697a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид HIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 403 491 607b (R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% IPA в Hex (0,1% FA) 463 492 607a (S)- или (R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% IPA в Hex (0,1% FA) 463 493 636b (R)- или (S)-5-((диметиламино)метил)-3-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex:DCM (3:1, 10 мМ NH₃-MeOH) 452 494 636a (S)- или (R)-5-((диметиламино)метил)-3-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex:DCM (3:1, 10 мМ NH₃-MeOH) 452 495 304b (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 10% IPA в MTBE (0,1% FA) 431 496 304a (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 10% IPA в MTBE (0,1% FA) 431 497 306b (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 10% MeOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 417 498 306a (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 10% MeOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 417 499 605e (R,S)- или (S,S)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 241) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 480 500 605c (R,R)- или (S,R)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 241) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 480 501 605g (S,S)- или (R,S)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 242) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 480 502 605h (S,R)- или (R,R)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 242) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 480

Таблица 39. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических примеров, описанных выше, с помощью хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер, который элюируется быстрее всех, затем энантиомер, который элюируется вторым, и так далее. Символ * при хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия по данному центру не была определена. Присвоенная стереохимия в названиях соединений является предварительной.

№ пр. Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Колонка Элюенты LC-MS [M+H]⁺ 503 660d (R,R)-, или (S,R)-, или (R,S)-, или (S,S)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-имидазол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IA, 5×25 см, 5 мкм 50% EtOH:CAN (2:1, 2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 403 504 660c (S,R)-, или (R,S)-, или (S,S)-, или (R,R)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-имидазол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IA, 5×25 см, 5 мкм 50% EtOH:CAN (2:1, 2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 403 505 660b (S,S)-, или (R,S)-, или (S,R)-, или (R,R)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-имидазол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IA, 5×25 см, 5 мкм 50% EtOH:CAN (2:1, 2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 403 506 660a (R,S)-, или (S,S)-, или (S,R)-, или (R,R)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-имидазол-4-сульфонимидамид CHIRALPAK IA, 5×25 см, 5 мкм 50% EtOH:CAN (2:1, 2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 403 507 201f два диастереомера, наиболее вероятно с одинаковой конфигурацией по атому серы (R,S)-, и (S,S)-, или (S,R)-, и (R,R)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (смесь двух изомеров) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 466 508 201e два диастереомера, наиболее вероятно с одинаковой конфигурацией по атому серы (R,R)-, и (S,R)- или (R,S)-, и (S,S)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (смесь двух изомеров) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH (2 мМ NH₃-MeOH) в CO₂ 466 509 201d (R,S)-, или (S,S)-, или (S,R)-, или (R,R)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 507) CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 466 510 201c (S,S)-, или (R,S)-, или (S,R)-, или (R,R)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 507) CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 466 511 201a (R,R)-, или (S,R)-, или (R,S)-, или (S,S)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 508) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 466 512 201b (S,R)-, или (R,R)-, или (R,S)-, или (S,S)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 508) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 466 513 662c (S,S)-, и (S,R)-, или (R,S)-, и (R,R)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (смесь двух изомеров) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 450 514 662d (R,R)-, или (R,S)-, или (S,R)-, или (S,S)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 450 515 662d (R,S)-, или (R,R)-, или (S,R)-, или (S,S)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 450 516 662b (S,R)-, или (S,S)-, или (R,S)-, или (R,R)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 513) CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 10% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 450 517 662a (S,S)-, или (S,R)-, или (R,S)-, или (R,R)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 513) CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 10% EtOH в MTBE (10 мМ NH₃-MeOH) 450 518 699c
два диастереомера, наиболее вероятно с одинаковой конфигурацией по атому серы (R,S)-, и (S,S)- или (S,R)-, и (R,R)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид (смесь двух изомеров) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 483 519 699b
два диастереомера, наиболее вероятно с одинаковой конфигурацией по атому серы (S,R)-, и (R,R)- или (R,S)-, и (S,S)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид (смесь двух изомеров) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 483 520 699a (S,S)-, или (R,S)-, или (S,R)-, или (R,R)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид (из пр. 518) CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 35% MeOH:ACN (2:8, 0,1% NH₃⋅H₂O) в CO₂ 483 521 640c (R,S)-, или (S,S)-, или (S,R)-, или (R,R)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид (из пр. 518) CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм 35% MeOH:ACN (2:8, 0,1% NH₃⋅H₂O) в CO₂ 483 522 640b (S,R)-, или (R,R)-, или (R,S)-, или (S,S)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид (из пр. 519) CHIRALPAK AD, 5×25 см, 5 мкм 40% MeOH:ACN (2:8, 0,1% NH₃⋅H₂O) в CO₂ 483 523 640a (R,R)-, или (S,R)-, или (R,S)-, или (S,S)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтортиофен-2-сульфонимидамид (из пр. 519) CHIRALPAK AD, 5×25 см, 5 мкм 40% MeOH:ACN (2:8, 0,1% NH₃^.H₂O) в CO₂ 483 524 656d (R,S)-, или (R,R)-, или (S,R)-, или (S,S)-N'-((2-циклопропил-3,7-диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 525 656b (S,S)-, или (S,R)-, или (R,S)-, или (R,R)-N'-((2-циклопропил-3,7-диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 526 656a (R,R)-, или (R,S)-, или (S,R)-, или (S,S)-N'-((2-циклопропил-3,7-диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 527 656c (S,R)-, или (S,S)-, или (R,S)-, или (R,R)-N'-((2-циклопропил-3,7-диметил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 528 668c (R,R)-, или (R,S)-, или (S,R)-, или (S,S)-1-(дифторметил)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 425 529 668b (R,S)-, или (R,R)-, или (S,R)-, или (S,S)-1-(дифторметил)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 425 530 668a (S,S)-, или (S,R)-, или (R,S)-, или (R,R)-1-(дифторметил)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 425 531 668d (S,R)-, или (S,S)-, или (R,S)-, или (R,R)-1-(дифторметил)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 425 532 671d (R,R)-, или (R,S)-, или (S,R)-, или (S,S)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 467 533 671c (R,S)-, или (R,R)-, или (S,R)-, или (S,S)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 467 534 671b (S,R)-, или (S,S)-, или (R,S)-, или (R,R)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 467 535 671a (S,S)-, или (S,R)-, или (R,S)-, или (R,R)-N'-((3-этил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 467 536 605d (R,S)- и (S,S)- или (R,R)- и (S,R)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 240; смесь двух изомеров) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 480 537 605b (R,R)- и (S,R)- или (R,S)- и (S,S)-2-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 240;
смесь двух изомеров) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 480 538 643a (R,R/S)- или (S,R/S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(1-гидроксиэтил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 237; смесь двух изомеров) CHIRALPAK IG, 0,46×10 см, 3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 466 539 643b (S,R/S)- или (R,R/S)-N-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(1-гидроксиэтил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из пр. 237; смесь двух изомеров) CHIRALPAK IG, 0,46×10 см, 3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 466 540 171c (R,R)-, или (R,S)-, или (S,R)-, или (S,S)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид Колонка 2: Reg-AD, 30×250 мм, 5 мкм, 20% IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) для разделения двух совместно быстрее элюированных изомеров из колонки 1, Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм, 30%⋅MeOH (0,1% DEA) в CO₂ 403 541 171b (R,S)-, или (R,R)-, или (S,R)-, или (S,S)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид Колонка 2: Reg-AD, 30×250 мм, 5 мкм, 20% IPA в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) для разделения двух совместно быстрее элюированных изомеров из колонки 1, Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм, 30%⋅MeOH (0,1% DEA) в CO₂ 403 542 171a (S,R)-, или (S,S)-, или (R,S)-, или (R,R)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид Колонка 2: CHIRALPAK AD, 5×25 см, 5 мкм, 50% EtOH в CO₂ для разделения двух совместно медленнее элюированных изомеров из колонки 1, Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм, 30% MeOH (0,1% DEA) в CO₂ 403 543 171d (S,S)-, или (S,R)-, или (R,S)-, или (R,R)-1-изопропил-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-4-сульфонимидамид Колонка 2: CHIRALPAK AD, 5×25 см, 5 мкм, 50% EtOH в CO₂ для разделения двух совместно медленнее элюированных изомеров из колонки 1, Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм, 30% MeOH (0,1% DEA) в CO₂ 403

Пример 544 (соединение 734)

N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(1,2,3-тригидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема VIII)

Стадия 1. N'-(трет-Бутилдиметилсилил)-N-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-(5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (50 мг, 0,12 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 25 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 24 мг, 0,61 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при 0°C. В раствор добавляли порциями 2,2,2-трихлорэтил-(3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (46 мг, 0,12 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 35°C. Реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл воды/льда при 0°C и экстрагировали с помощью 3×15 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×15 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной TLC (PE/EtOAc=3:1). В результате этого получали 60 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 636 (M+1).

Стадия 2. N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(1,2,3-тригидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-N-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(5-гидрокси-2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (60 мг, 0,094 ммоль) в THF (5 мл) в круглодонной колбе объемом 25 мл добавляли по каплям HCl в 1,4-диоксане (4 М, 1,25 мл) при к.т. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC при следующих условиях: колонка XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 60 мл/мин.; градиент: от 5% B до 25% B за 7 мин.; УФ 254/210 нм; Rt: 4,95 мин. В результате этого получали 17,1 мг (38%) соединения из примера 544 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 482 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ 8,22 (s, 1H), 3,91-3,83 (m, 4H), 2,98 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,87-2,77 (m, 4H), 2,16-2,09 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,40 (s, 6H).

Таблица 40. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 9 и на схеме 2, из подходящих исходных материалов.

№ примера Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 545 736 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-((R)-2-гидрокси-1-(2-метоксиэтокси)пропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 524 546 735 3-(N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)-N-метилбензолсульфонамид 478 547 721c 4-Этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 405

Таблица 41. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 236 и на схеме II, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 548 5-Этил-3-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 423

Таблица 42. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 252 и на схеме V, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 549 1-(1,1-Дифторэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 425 550 4-Хлор-1-этил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 451

Таблица 43. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических примеров, описанных выше, с помощью хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * при хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия по данному центру не была определена. Присвоенная стереохимия в названиях соединений является предварительной.

№ пр. Номер конечного целевого соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Колонка Элюенты LC-MS [M+H]⁺ 553 723b (R)- или (S)-1-(1,1-дифторэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 425 554 723a (S)- или (R)-1-(1,1-дифторэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 425 555 721b (R)- или (S)-4-этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 405 556 721a (S)- или (R)-4-этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 405 557 720b (S)- или (R)-5-этил-3-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 423 558 720a (R)- или (S)-5-этил-3-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 423 559 729b (R)- или (S)-4-хлор-1-этил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 451 560 729a (S)- или (R)-4-хлор-1-этил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 451

Пример 561

1-(Дифторметил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (схема IX)

Примеры 562 и 563

(R)- и (S)- -1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

Стадия 1. N-(трет-бутилдиметилсилил)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-1-(дифторметил)-4-фтор-1H-пиразол-3- сульфонимидамида (150 мг, 0,46 ммоль) в THF (10 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 54,8 мг, 1,37 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Затем в перемешиваемый раствор добавляли 2,2,2-трихлорэтил-(3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат (179 мг, 0,46 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1,0 мл MeOH. Полученную смесь концентрировали. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 250 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. MS-ESI: 571(M+1).

Стадия 2. 1-(Дифторметил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамида (250 мг, 0,45 ммоль) в THF (5,0 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл добавляли KF (131 мг, 2,25 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 8% B до 28% B за 7 мин.; УФ 210/254 нм; Rt: 5,32 мин. В результате этого получали 155 мг (74%) соединения из примера 561 в виде грязно-белого твердого вещества. MS-ESI: 457 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,08 (s, 1H), 8,65 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,04 (br s, 2H), 7,86 (t, J=58,4 Гц, 1H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 2H).

Стадия 3. Хиральное разделение

Соединение из примера 561 (150 мг) выделяли с помощью препаративной хиральной HPLC с применением следующих условий: CHIRALPAK IG, 20×250 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: Hex (0,1% FA), подвижная фаза B: EtOH; расход: 20 мл/мин.; градиент: 20% B; 220/254 нм; Rt₁: 6,505 мин. (пример 562); Rt₂: 8,721 мин. (пример 563); в результате этого получали 37,0 мг соединения из примера 562 с последующим получением 42,4 мг соединения из примера 563, обоих в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 562: MS-ESI: 457 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,08 (s, 1H), 8,65 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,11 (br s, 2H), 7,86 (t, J=58,4 Гц, 1H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,09-1,97 (m, 2H).

Пример 563: MS-ESI: 457 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,08 (s, 1H), 8,65 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,11 (br s, 2H), 7,86 (t, J=58,4 Гц, 1H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,09-1,96 (m, 2H).

Таблица 49. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 561 и на схеме IX, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 564 (6R)-6-Метокси-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид 475 565 N'-((3-Метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид 445 566 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 463 567 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 449 568 1-(Дифторметил)-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 429 569 1-(Дифторметил)-4-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 441 570 N'-((2,3-Дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 479 571 N'-((2,3-Дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 437 572 1-(Дифторметил)-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 471

Пример 573

(R)-1-(Фторметил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (схема X)

Стадия 1. трет-Бутил-((R)-(1-(фторметил)-1H-пиразол-3-ил)-(3-((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)уреидо)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-(S)-(амино-(1-(фторметил)-1H-пиразол-3-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата (10 мг, 0,036 ммоль) в THF (1,0 мл) в закрытой пробирке объемом 8 мл добавляли K₂CO₃ (24,8 мг, 0,18 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтил-(R)-(3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамат (13 мг, 0,036 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 20 мл EtOAc. Твердые вещества отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В результате этого получали 11 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 493 (M+1).

Стадия 2. (R)-1-(Фторметил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор трет-бутил-((R)-(1-(фторметил)-1H-пиразол-3-ил)-(3-((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)уреидо)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата (10 мг) в DCM (10 мл) в закрытой пробирке объемом 20 мл добавляли по каплям BF₃⋅Et₂O (47 вес. %, 0,050 мл, 0,40 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 90 мин. при к.т. Полученный раствор гасили с помощью 2,0 мл MeOH. Полученную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O) и ACN (от 3% до 30% за 7 мин.); УФ 254/220 нм; Rt: 6,13 мин. В результате этого получали 0,80 мг (5,7% за 2 стадии) соединения из примера 573 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 393 (M+1).

Таблица 50. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 573 и на схеме X, из подходящих исходных материалов. Структуры из примеров 575 и 576 обозначали на основании их протонного ЯМР при сравнении с подобными соединениями из литературы (Journal of Organic Chemistry. 2013, 78(11), 5349-5356).

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 574
Смесь (R)-N'-((3,5-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида и
(R)-N'-((3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамида 478 575 (R)-N'-((3,5-Диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 478 576 (R)-N'-((3,6-Диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 478

Пример 577

(R)-N'-((3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема XI)

Стадия 1. трет-Бутил-(S)-(N-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-(S)-(амино-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата (90 мг, 0,28 ммоль) в THF (10 мл) в закрытой пробирке объемом 20 мл добавляли K₂CO₃ (193 мг, 1,4 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтил-(3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат (117 мг, 0,28 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до к.т. Полученный раствор разбавляли с помощью 50 мл EtOAc. Твердые вещества отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. В результате этого получали 100 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 590 (M+1).

Стадия 2. (R)-N'-((3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

Перемешивали раствор трет-бутил-(S)-(N-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидоил)карбамата (100 мг, 0,17 ммоль) в смеси 4 М HCl/диоксан (4 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл перемешивали в течение 30 мин. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 7% B до 20% B за 10 мин.; УФ 210/254 нм; Rt₁: 11,03 мин. В результате этого получали 30 мг (22% за 2 стадии) соединения из примера 577 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 490 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (br s, 2H), 6,28 (s, 1H), 2,94-2,87 (m, 2H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 0,93-0,80 (m, 2H), 0,44-0,30 (m, 2H).

Таблица 51. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 577 и на схеме XI, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 578 (R)-N'-((3-Циклопропил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 504 579 (R)-N'-((2-(1-Фторциклопропил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 454

Пример 580

(6R)-N'-((3-Метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6-(метиламино)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид (схема XII)

Стадия 1. трет-Бутилметил-((6R)-3-(N'-((5-метил-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-((6R)-3-(N'-(трет-бутилдиметилсилил)сульфамидимидоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)(метил)карбамата (100 мг, 0,22 ммоль) в THF (5,0 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 18 мг, 0,44 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой, с последующим добавлением порциями 2,2,2-трихлорэтил-(5-метил-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамата (88 мг, 0,22 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc, объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 100 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 573 (M+1).

Стадия 2. (6R)-N'-((3-Метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6-(метиламино)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор трет-бутилметил-((6R)-3-(N'-((5-метил-6-(трифторметил)-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-6-ил)карбамата (80 мг, 0,14 ммоль) в DCM (3 мл) в круглодонной колбе объемом 25 мл добавляли по каплям BF₃⋅Et₂O (47 вес. %, 0,05 мл, 0,40 ммоль) при перемешивании при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 1,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×10 мл EtOAc и высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 16% B до 31% B за 7 мин.; 210/254 нм; Rt₁: 6,05 мин. В результате этого получали 50 мг (48%, за две стадии) соединения из примера 580 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 474 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,82 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 (br s, 2H), 4,40-4,19 (m, 3H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,92 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13-1,99 (m, 2H).

Пример 581

(R)-N'-((3-Циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема XIII)

Стадия 1. трет-Бутил-(R)-((3-(3-циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)уреидо)-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамат

В перемешиваемый раствор трет-бутил-(S)-(амино-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата (71 мг, 0,22 ммоль) в MeCN (10 мл) в круглодонной колбе объемом 25 мл добавляли DBU (100 мг, 0,66 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтил-(3-циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат (80 мг, 0,22 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч. при 35°C на масляной бане. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 6,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 5×20 мл EtOAc и органические слои объединяли и концентрировали. В результате этого получали 160 мг (неочищенного) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. MS-ESI: 536 (M+1).

Стадия 2. (R)-N'-((3-Циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор трет-бутил-(R)-((3-(3-циклопропил-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)уреидо)-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-λ⁶-сульфанилиден)карбамата (120 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли по каплям конц. HCl (12 М, 0,10 мл, 1,2 ммоль) при к.т. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Регулировали значение pH смеси до pH 7 с помощью насыщ. NaHCO₃ (водн.), затем ее экстрагировали с помощью 5×20 мл EtOAc и органические слои объединяли, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм×5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O) и ACN (от 5% фазы B до 28% за 7 мин.); УФ 210/254 нм; Rt₁: 6,05 мин. В результате этого получали 45 мг (46% за две стадии) соединения из примера 581 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 436 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,56 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (br s, 2H), 6,28 (s, 1H), 2,81-2,64 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 1H), 1,50 (s, 6H), 0,88-0,77 (m, 2H), 0,32-0,25 (m, 2H).

Пример 582

(R)-4-(1-Гидроксиэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид (схема XIV)

Стадия 1. (R)-4-(1-Гидроксиэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор (R)-4-ацетил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамида (200 мг, 0,48 ммоль) в MeOH (20 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли порциями NaBH₄ (54 мг, 1,43 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл 1 М HCl. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2×50 мл EtOAc и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XBridge Prep C18 OBD, 19×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O) и ACN (от 5% фазы B до 25% за 7 мин.); УФ 210/254 нм, Rt: 6,63 мин. В результате этого получали 160 мг (80%) соединения из примера 582 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 421 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,75 (s, 1H), 7,71 (br s, 2H), 7,60 (s, 2H), 5,33 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,79-4,68 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,85-2,60 (m, 6H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,35 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1,20 (d, J=7,2 Гц, 3H).

Таблица 52. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 582 и на схеме XIV, из соединения из примера 666.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 583 (S)-4-(1-Гидроксиэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 421

Пример 584

2-((S)-1,14-Дигидрокси-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-14-ил)-N-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (схема XV)

Стадия 1. N-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-((S)-16-гидрокси-1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагептадекан-16-ил)тиазол-5-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-2-((S)-16-гидрокси-1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагептадекан-16-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (100 мг, 0,16 ммоль) в THF (5,0 мл) в круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере азота добавляли 2,2,2-трихлорэтил-(3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]-пиридин-8-ил)карбамат (60 мг, 0,16 ммоль) и NaH (60 вес. % дисперсия в минеральном масле, 13 мг, 0,32 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой. Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5,0 мл воды. Полученный раствор экстрагировали с помощью 3×30 мл EtOAc и объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток элюировали из силикагеля смесью DCM/MeOH (10:1). В результате этого получали 100 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 732 (M+1).

Стадия 2. 2-((S)-1,14-Дигидрокси-3,6,9,12-тетраоксапентадекан-14-ил)-N-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-((S)-16-гидрокси-1-фенил-2,5,8,11,14-пентаоксагептадекан-16-ил)тиазол-5-сульфонимидамида (80 мг, 0,11 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли по каплям BCl₃ в DCM (1 М, 0,46 мл, 0,46 ммоль) при 0°C на бане со льдом/водой в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 5 ч. при 0°C. Реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (10 мл) при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью DCM (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл) и высушивали над безводным Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт (80 мг) очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 мкм, 19×150 мм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 25 мл/мин.; градиент: от 18% B до 28% B за 7 мин.; УФ 210/254 нм; Rt₁: 6,20 мин. В результате этого получали 18,7 мг (27%) соединения из примера 584 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 642 (M+1). ¹H ЯМР (300 МГц, MeOH-d₄) δ 8,19 (s, 1H), 3,90-3,48 (m, 18H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 4H), 2,20-2,01 (m, 2H), 2,01-1,80 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,28 (s, 6H).

Пример 585

5-(Гидроксиметил)-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (схема XVI)

Стадия 1. N-(трет-Бутилдиметилсилил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N'-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамида (300 мг, 0,67 ммоль) в THF (5,0 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. %, дисперсия в минеральном масле, 80,4 мг, 2,01 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. при 0°C. В вышеуказанную смесь добавляли по каплям 2,2,2-трихлорэтил-(3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат (263 мг, 0,67 ммоль) в THF (3,0 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь гасили с помощью воды/льда (10 мл) при 0°C. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной TLC со смесью PE/EtOAc (4:1). В результате этого получали 375 мг (81%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 689 (M+1).

Стадия 2. 5-(Гидроксиметил)-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-5-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамида (370 мг, 0,54 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли порциями тригидрофторид триэтиламина (0,33 мл, 2,03 ммоль, 4,50 экв.) при к.т. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка XBridge Prep OBD C18, 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃₊0,1% NH₃^.H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 60 мл/мин.; градиент: от 5% B до 35% B за 7 мин.; УФ 254/210 нм; Rt₁: 6,22 мин. В результате этого получали 100 мг (40%) соединения из примера 585 в виде белого твердого вещества. MS-ESI: 461 (M+1). ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,90 (s, 1H), 7,41 (br s, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,46 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,75-4,61 (m, 1H), 4,55 (d, J=5,6 Гц, 2H), 2,90 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,80 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,08-1,94 (m, 2H), 1,39 (t, J=6,6 Гц, 6H).

Таблица 53. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 544 и на схеме VIII, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 586 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(1,2,3-тригидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 512 587 4-(Гидроксиметил)-N'-((2-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(1,2,3-тригидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 526 588 1-Этил-5-(гидроксиметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 447 589 1-Этил-5-(гидроксиметил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 431 590 1-Этил-5-(гидроксиметил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 419 591 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-этил-5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 433

Таблица 54. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 250 и на схеме III, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 592 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-((диметиламино)метил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 507

Таблица 55. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 49 и на схеме 3, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 593 2-(2-Гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-оксо-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 436

Таблица 56. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 236 и на схеме II, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 594 N'-((3-Этил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 509 595 5-(Гидроксиметил)-1-изопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 445 596 5-(Гидроксиметил)-1-изопропил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 433 597 1-Этил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 435 598 2-(1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид 496 599 2-((S)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид 496 600 2-((R)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)тиазол-5-сульфонимидамид 496 601 (6R)-6-Гидрокси-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид 461 602 1-Этил-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 407 603 (6R)-N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид 447 604 2-(1,3-Дигидрокси-2-метилпропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 480 605 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 464 606 2-(1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(1-метилциклопропил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 466 607 5-((R)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-3-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 481 608 5-((S)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-3-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 481

Таблица 57. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 252 и на схеме V, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 609 N'-((3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 489 610 N'-((3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 507 611 N'-((2-(1-Фторциклопропил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 453 612 3-Фтор-N'-((2-(1-фторциклопропил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 471 613 Этил-4-(3-(((трет-бутилдиметилсилил)амино)-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-l6-сульфанилиден)уреидо)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоксилат 582 614 N'-((2-(Дифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид 432 615 N'-((3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 483 616 1-Этил-4-фтор-N'-(((S)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 407 617 1-(Дифторметил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 471 618 N'-((2,3-Дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 433 619 1-Этил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 449 620 1-(Дифторметил)-4-фтор-N'-((2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 465 621 1-(Дифторметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 443

Таблица 58. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 9 и на схеме 2, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 622 1-(2-Гидроксиэтил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 417 623 4-((S)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 465 624 4-((R)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 465 625 5-((R)-1-(2-(Бензилокси)этокси)-2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((1,1-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 599 626 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-(2-гидроксиэтил)-5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 449 627 4-Ацетил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 419 628 1-Этил-4-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 419 629 2-Этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 406 630 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-сульфонимидамид 444 631 3-Этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 404 632 N'-((2,3-Дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 415 633 1-Метил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 403 634 1-Этил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 417 635 N'-((3-Гидрокси-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-2-сульфонимидамид 438 636 4-(3-(Амино(2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-ил)(оксо)-l6-сульфанилиден)уреидо)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-2-карбоновая кислота 440 637 N'-((2-Циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 407 638 N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 421 854 1-Циклопропил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 447 855 1-Циклопропил-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 419 856 N'-((2,3-бис(Трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 489 857 1-Циклопропил-4-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 431 858 1-Циклопропил-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 405 859 1-Циклопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 429 860 1-Циклопропил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 401 861 1-Циклопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 413 862 1-Циклопропил-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 387

Таблица 59. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических и смесей диастереомерных примеров, описанных выше, с помощью хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * при хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия по данному центру не была определена. Присвоенная стереохимия в названиях соединений является предварительной. Некоторые стереоцентры атомов углерода обозначали произвольно для целей регистрации, такие как спиртовые центры в примерах 661-664.

№ пр. Структура Название в соответствии с IUPAC Колонка Элюенты LC-MS [M+H]⁺ 639 (R)- или (S)-N'-((3-этил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IA, 4,6×50 мм; 3 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 509 640 (S)- или (R)-N'-((3-этил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IA, 4,6×50 мм; 3 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 509 641 (R)- или (S)-5-(гидроксиметил)-1-изопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 445 642 (S)- или (R)-5-(гидроксиметил)-1-изопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 445 643 (R)- или (S)-5-(гидроксиметил)-1-изопропил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 433 644 (S)- или (R)-5-(гидроксиметил)-1-изопропил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 433 645 (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,2% DEA) 489 646 (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,2% DEA) 489 647 (R)- или (S)-1-(2-гидроксиэтил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 417 648 (S)- или (R)-1-(2-гидроксиэтил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 417 649 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм; 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 435 650 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм; 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 435 651 (R)-4-((S)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 465 652 (S)-4-((S)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 465 653 (R)-4-((R)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 4,6×50 мм,3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 465 654 (S)-4-((R)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 4,6×50 мм,3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 465 655 (S)- или (R)-(6R)-6-метокси-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 475 656 (R)- или (S)-(6R)-6-метокси-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 475 657 (R)- или (S)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 445 658 (S)- или (R)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 445 659 (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 507 660 (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 507 661 (S)-4-((R)- или -(S)-1-гидроксиэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 35% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 421 662 (S)-4-((S)- или -(R)-1-гидроксиэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 35% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 421 663 (R)-4-((R)- или -(S)-1-гидроксиэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Reg-AD, 3×25 см, 5 мкм 45% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 421 664 (R)-4-((S)- или -(R)-1-гидроксиэтил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Reg-AD, 3×25 см, 5 мкм 45% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 421 665 (R)- или (S)-4-ацетил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 40% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 419 666 (S)- или (R)-4-ацетил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 40% MeOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 419 667 (R)- или (S)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 668 (S)- или (R)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 669 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 407 670 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 407 671 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 419 672 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 419 673 (S)- или (R)-2-этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 3×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 406 674 (R)- или (S)-2-этил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 3×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 406 675 (S)-5-((R)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-3-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 481 676 (R)-5-((R)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-3-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 481 677 (S)-5-((S)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-3-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 481 678 (R)-5-((S)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-3-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 481 679 (R)- или (S)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 4,6×50 мм, 3 мкм 70% EtOH в Hex (0,1% FA) 429 680 (S)- или (R)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 4,6×50 мм, 3 мкм 70% EtOH в Hex (0,1% FA) 429 681 (R)- или (S)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 441 682 (S)- или (R)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 441 683 (R)- или (S)-N'-((2-(1-фторциклопропил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 4,6×50 мм, 3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 453 684 (S)- или (R)-N'-((2-(1-фторциклопропил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 4,6×50 мм, 3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 453 685 (R)- или (S)-3-фтор-N'-((2-(1-фторциклопропил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 4,6×50 мм, 3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 471 686 (S)- или (R)-3-фтор-N'-((2-(1-фторциклопропил)-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 4,6×50 мм, 3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 471 687 (R)- или (S)-1-этил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 401 688 (S)- или (R)-1-этил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 401 689 (R)- или (S)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид Колонка: CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 481 690 (S)- или (R)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 481 691 (R)- или (S)-1-этил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 417 692 (S)- или (R)-1-этил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 417 693 (R)- или (S)-1-метил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 403 694 (S)- или (R)-1-метил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 403 695 (R)- или (S)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 437 696 (S)- или (R)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2,0×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 437 697 (R)- или (S)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2,0×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 479 698 (S)- или (R)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2,0×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 479 699 (R)- или (S)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH₃-MeOH) 415 700 (S)- или (R)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH₃-MeOH) 415 701 (R)- или (S)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 424 702 (S)- или (R)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-изопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-3-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 424 703 (R/S, S)- или (R/S, R)-N'-((3,7-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 273) Chiralpak IA, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,1% FA) 478 704 (R/S, R)- или (R/S, S)-N'-((3,7-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 273) Chiralpak IA, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,1% FA) 478 705 (S,R)- или (S,S)-N'-((3,7-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 704) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 478 706 (R,R)- или (R,S)-N'-((3,7-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(2-гидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид (из примера 704) CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 478 707 (R)- или (S)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 433 708 (S)- или (R)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 433 709 (R)- или (S)-1-(дифторметил)-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,1% FA) 471 710 (S)- или (R)-1-(дифторметил)-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,1% FA) 471 711 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-(((S)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 407 712 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-(((S)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 407 713 (R)- или (S)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 407 714 (S)- или (R)-N'-((2-циклопропил-3-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 407 715 (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 421 716 (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 421 717 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 449 718 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 449 719 (S)- или (R)-5-(гидроксиметил)-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 4,6×50 мм, 3 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 461 720 (R)- или (S)-5-(гидроксиметил)-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 4,6×50 мм, 3 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 461 721 (R)- или (S)-1-(дифторметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 443 722 (S)- или (R)-1-(дифторметил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 443 723 (R)- или (S)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 471 724 (S)- или (R)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 471 725 (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-этил-5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK AS, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 433 726 (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-этил-5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK AS, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH (8 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 433 727 (R)- или (S)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 465 728 (S)- или (R)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 465

Соединения 908a, 952a, 983a-984, и 986-1041a в таблице 1E можно получать с применением одного или нескольких способов, применяемых для синтеза соединений из примеров 1-728.

Таблица 64. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 585 и на схеме XVI, из подходящих исходных материалов. Стереоцентры атомов углерода третичного спирта при тиазоле в примерах 729-732 обозначали произвольно для целей регистрации соединения.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 729 2-((S)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-(((S)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из хирального промежуточного соединения 117A и промежуточного соединения 262) 452 730 2-((S)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из хирального промежуточного соединения 117A и промежуточного соединения 161) 452 731 2-((R)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из хирального промежуточного соединения 117B и промежуточного соединения 161) 452 732 2-((R)-1,2-Дигидроксипропан-2-ил)-N'-(((S)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид (из хирального промежуточного соединения 117B и промежуточного соединения 262) 452

Таблица 65. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 252 и на схеме V, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 733 1-Этил-4-фтор-N'-((3-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 515 734 4-Фтор-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 449 735 1-(Дифторметил)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 415 736 1-Этил-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 393 737 N'-((2,3-Дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 455 738 N'-((3,5-Диметил-2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 505 739 4-Фтор-1-изопропил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (из хирального промежуточного соединения 161) 421 740 1-(Дифторметил)-4-фтор-N'-((3-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 519 741 1-Этил-4-фтор-N'-((2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 443 742 1-Этил-4-фтор-N'-((3-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 497 743 1-Этил-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 449 744 N'-((3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 461 745 1-Этил-4-фтор-N'-((3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 429 746 1-Этил-4-фтор-N'-((3-(2-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 515 747 1-Этил-4-фтор-N'-((3-(3-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 515 748 4-Фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 455 749 4-Фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 483 750 4-Фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 407

Таблица 66. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 9 и на схеме 2, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 751 5-(N'-((3,3-Диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)сульфамидимидоил)-N,N-диметилтиазол-2-карбоксамид 463

Таблица 67. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 28 и на схеме 2A, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 752 2-(1,2-Дигидроксиэтил)-N'-((3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 438 753 2-(1,2-Дигидроксиэтил)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 452

Таблица 68. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 251 и на схеме IV, из подходящих исходных материалов.

№ примера Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 754 1-Этил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-5-сульфонимидамид 435

Таблица 69. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических и смесей диастереомерных примеров, описанных выше, с помощью хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * при хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия по данному центру не была определена. Присвоенная стереохимия в названиях соединений является предварительной.

№ пр. Структура Название в соответствии с IUPAC Колонка Элюенты LC-MS [M+H]⁺ 755 (R)- или (S)-N'-((3,5-диметил-2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,1% FA) 505 756 (S)- или (R)-N'-((3,5-диметил-2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IF, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,1% FA) 505 757 (R)- или (S)-4-фтор-1-изопропил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 421 758 (S)- или (R)-4-фтор-1-изопропил-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 421 759 (R)- или (S)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 415 760 (S)- или (R)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 415 761 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 3×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 393 762 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 3×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (8 мМ NH₃⋅MeOH) 393 763 (R)- или (S)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 455 764 (S)- или (R)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 455 765 (R)- или (S)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((3-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,1% FA) 519 766 (S)- или (R)-1-(дифторметил)-4-фтор-N'-((3-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,1% FA) 519 767 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((3-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 497 768 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((3-фенил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 497 769 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 443 770 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 443 771 (R)- или (S)-1-этил-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 772 (S)- или (R)-1-этил-N'-((3-этил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 773 (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 461 774 (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 461 775 (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,3% FA) 483 776 (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-(дифторметил)-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 10% EtOH в Hex (0,3% FA) 483 777 (R)- или (S)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(1,2,3-тригидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 512 778 (S)- или (R)-N'-((3,3-диметил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(гидроксиметил)-2-(1,2,3-тригидроксипропан-2-ил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 512 779 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((3-(2-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 515 780 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((3-(2-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 515 781 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((3-(3-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 3×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 515 782 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((3-(3-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 3×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 515 783 (R)- или (S)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 483 784 (S)- или (R)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 483 785 (R)- или (S)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 3×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (8 мМ NH₃^.MeOH) 407 786 (S)- или (R)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 3×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (8 мМ NH₃^.MeOH) 407 787 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((3-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 515 788 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((3-(4-фторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 515 789 (R)- или (S)-4-фтор-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 790 (S)- или (R)-4-фтор-1-изопропил-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 791 (R)- или (S)-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 4,6×50 мм, 3 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 455 792 (S)- или (R)-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1-фенил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 4,6×50 мм, 3 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 455 793 (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 429 794 (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 429

Пример 795 (соединение 1100)

N'-((3,5-Диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (схема 2)

Пример 796 (соединение 1101)

N'-((3,5-Диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (схема 2)

Стадия 1. Смесь N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((3,5-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамида и N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамида

В перемешиваемый раствор N-(трет-бутилдиметилсилил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамида (240 мг, 0,78 ммоль) в THF (10 мл) в атмосфере азота добавляли порциями NaH (60 вес. %, 62,8 мг, 1,57 ммоль) при 0°C и затем в вышеуказанный раствор добавляли порциями 2,2,2-трихлорэтил-(3,5-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат и 2,2,2-трихлорэтил-(3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамат (смесь ~1:1, 349 мг, 0,86 ммоль) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при к.т. Затем реакционную смесь гасили с помощью 10 мл воды и экстрагировали с помощью 3×10 мл EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. В результате этого получали 600 мг (неочищенной смеси) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. MS-ESI: 563 (M+1).

Стадия 2. N'-((3,5-Диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид и N'-((3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид

В перемешиваемый раствор смеси N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((3,5-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамида и N-(трет-бутилдиметилсилил)-N'-((3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамида (600 мг, неочищенные, с последней стадии) в DCM (10 мл) добавляли по каплям HF-пиридин (70%wt, 0,1 мл) при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. при к.т. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной HPLC с применением следующих условий: колонка: колонка Xselect CSH OBD 30×150 мм, 5 мкм; подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃+0,1% NH₃⋅H₂O), подвижная фаза B: ACN; расход: 60 мл/мин.; градиент: от 15% B до 25% B за 10 мин.; 254/210 нм; Rt₁: 8,82 мин. (пример 795), Rt₂: 9,26 мин. (пример 796). В результате этого получали 19,3 мг (5,5% за две стадии) соединения из примера 795 и 19,5 мг (5,5% за две стадии) соединения из примера 796, обоих в виде белого твердого вещества. MS-ESI: оба 449 (M+1).

Пример 795 (соединение 1100): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,87 (s, 1H), 8,03 (d, J=5,2 Гц, 1H), 7,61 (br s, 2H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,08-2,90 (m, 1H), 2,89-2,79 (m, 1H), 2,30-2,16 (m, 4H), 1,76-1,52 (m, 1H), 1,40-1,34 (m, 1,5H), 1,09 (d, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 796 (соединение 1101): ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,89 (s, 1H), 8,04 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,53 (br s, 2H), 4,12 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,34-3,05 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,58-2,38 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,09 (d, J=6,4 Гц, 3H).

Таблица 70. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 9 и на схеме 2, из подходящих исходных материалов.

№ примера № соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 797 1102 4-Фтор-1-изопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 433 798 1103 N'-((2,3-Дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 447 799 1104 N'-((3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 475 800 1007 2-(Дифторметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид 456

Таблица 71. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 252 и на схеме V, из подходящих исходных материалов.

№ примера № соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 801 1106 N'-((2,3-Дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 479 802 1004 1-(1,1-Дифторэтил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 471 803 1105 N'-((3-Циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 507 804 1107 3-Фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид 439 805 1108 3-Фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 481 806 1109 3-Фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 453 807 1110 3-Фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид 489 808 1111 1-(1,1-Дифторэтил)-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 443 809 1012 1-Этил-4-фтор-N'-((2-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 435 810 1112 1-(1,1-Дифторэтил)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 429 811 1114 1-Циклопропил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 446

Таблица 72. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 68 и на схеме 6, из подходящих исходных материалов.

№ примера № соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 812 1113 N'-((3-(3,4-Дифторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 533

Таблица 73. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических и смесей диастереомерных примеров, описанных выше, с помощью хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * при хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия по данному центру не была определена. Присвоенная стереохимия в названиях соединений является предварительной.

№ пр. № соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Колонка Элюенты LC-MS [M+H]⁺ 813 1102a (R)- или (S)-4-фтор-1-изопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 433 814 1102b (S)- или (R)-4-фтор-1-изопропил-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex (0,1% FA) 433 815 1103a (R)- или (S)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 447 816 1103b (S)- или (R)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IC, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 447 817 1100a (R,R)- или (R,S)-N'-((3,5-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 818 1100b (R,S)- или (R,R)-N'-((3,5-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 819 1100c (S,R)- или (S,S)-N'-((3,5-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 820 1100d (S,S)- или (S,R)-N'-((3,5-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 821 1101a (R,R/S)-N'-((3,6-Диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 1-й пик и 2-й пик, Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 822 1101b (S,R)- или (S,S)-N'-((3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 3-й пик, Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 823 1101c (S,S)- или (S,R)-N'-((3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 4-й пик, Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex (0,1% FA) 449 824 1101d (R,R)- или (R,S)-N'-((3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (отделяли от соединения из примера 821) CHIRAL ART Amylose-C NEO, 3×25 см, 5 мкм 30% EtOH:Hex=1:1 (2 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 449 825 1101e (R,S)- или (R,R)-N'-((3,6-диметил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид (отделяли от соединения из примера 821) CHIRAL ART Amylose-C NEO, 3×25 см, 5 мкм 30% EtOH:Hex=1:1 (2 мМ NH₃⋅MeOH) в CO₂ 449 826 1104a (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 4,6×50 мм, 3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 475 827 1104b (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-4-фтор-1-изопропил-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 4,6×50 мм, 3 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 475 828 1007b (S)- или (R)-2-(дифторметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IA, 3×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 456 829 1007a (R)- или (S)-2-(дифторметил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиазол-5-сульфонимидамид CHIRALPAK IA, 3×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 456 830 1106a (R)- или (S)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2,0×25 см, 5 мкм 40% IPA в Hex (0,1% FA) 479 831 1106b (S)- или (R)-N'-((2,3-дициклопропил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2,0×25 см, 5 мкм 40% IPA в Hex (0,1% FA) 479 832 1004a (R)- или (S)-1-(1,1-дифторэтил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% IPA в Hex (0,1% FA) 471 833 1004b (S)- или (R)-1-(1,1-дифторэтил)-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% IPA в Hex (0,1% FA) 471 834 1105a (R)- или (S)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID 4,6×50 мм, 3 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 507 835 1105b (S)- или (R)-N'-((3-циклопропил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK ID 4,6×50 мм, 3 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 507 836 1113a (S)- или (R)-N'-((3-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см,5 мкм 20% IPA в Hex (0,1% FA) 533 837 1113b (R)- или (S)-N'-((3-(3,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG, 2×25 см,5 мкм 20% IPA в Hex (0,1% FA) 533 838 1107a (R)- или (S)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,3% FA) 439 839 1107b (S)- или (R)-3-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,3% FA) 439 840 1108a (R)- или (S)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 481 841 1108b (S)- или (R)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,1% FA) 481 842 1109a (R)- или (S)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,3% FA) 453 843 1109b (S)- или (R)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRALPAK IG 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,3% FA) 453 844 1110a (S)- или (R)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,3% FA) 489 845 1110b (R)- или (S)-3-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-N'-((2-метил-3-фенил-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)тиофен-2-сульфонимидамид CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25 см, 5 мкм 15% EtOH в Hex (0,3% FA) 489 846 1115a (R)- или (S)-1-(1,1-дифторэтил)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 429 847 1115b (S)- или (R)-1-(1,1-дифторэтил)-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IG 2×25 см, 5 мкм 40% EtOH в Hex (0,1% FA) 429 848 1116a (R)- или (S)-1-этил-4-фтор-N'-((2-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex:DCM= 3:1 (10 мМ NH₃⋅MeOH) 435 849 1116b (S)- или (R)-1-этил-4-фтор-N'-((2-метил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% EtOH в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH₃⋅MeOH) 435 850 1117a (R)- или (S)-1-(1,1-дифторэтил)-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 443 851 1117b (S)- или (R)-1-(1,1-дифторэтил)-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 50% IPA в Hex (0,1% FA) 443

Таблица 73A. Примеры из следующей таблицы получали в результате разделения рацемических и смесей диастереомерных примеров, описанных выше, с помощью хиральной HPLC. В таблице перечислены хиральные колонки и элюенты. Как правило, в таблице первым всегда указан тот энантиомер из пары, который элюируется быстрее, а затем энантиомер, который элюируется медленнее. Символ * при хиральном центре означает, что данный хиральный центр был разделен, и абсолютная стереохимия по данному центру не была определена. Присвоенная стереохимия в названиях соединений является предварительной.

№ пр. Структура Название в соответствии с IUPAC Колонка Элюенты LC-MS [M+H]⁺ 863 (R)- или (S)-1-циклопропил-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH₃⋅MeOH) 405 864 (S)- или (R)-1-циклопропил-4-фтор-N'-((1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak IC, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH₃⋅MeOH) 405 865 (R)- или (S)-1-циклопропил-4-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH₃⋅MeOH) 431 866 (S)- или (R)-1-циклопропил-4-фтор-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид Chiralpak ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH₃⋅MeOH) 431 867 (R)- или (S)-1-циклопропил-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH₃⋅MeOH) 419 868 (S)- или (R)-1-циклопропил-4-фтор-N'-(((R)-3-метил-1,2,3,5,6,7-гексагидродициклопента[b,e]пиридин-8-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK ID, 2×25 см, 5 мкм 20% EtOH в Hex:DCM=3:1 (10 мМ NH₃⋅MeOH) 419 869 (R)- или (S)-1-циклопропил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 447 870 (S)- или (R)-1-циклопропил-4-фтор-N'-((3-метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 447 871 (R)- или (S)-N'-((2,3-бис(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 489 872 (S)- или (R)-N'-((2,3-бис(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-1-этил-4-фтор-1H-пиразол-3-сульфонимидамид CHIRALPAK IE, 2×25 см, 5 мкм 30% EtOH в Hex (0,1% FA) 489

Таблица 74. Соединения из примеров в следующей таблице получали с применением условий, подобных описанным в примере 252 и на схеме V, из подходящих исходных материалов.

№ примера № соединения Структура Название в соответствии с IUPAC Точная масса [M+H]⁺ 852 1118 N'-((3-Метил-2-(трифторметил)-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-4-ил)карбамоил)-2-(трифторметил)тиазол-5-сульфонимидамид 474 853 1119 4-Фтор-1-((R)-2-гидроксипропил)-N'-((1',5',6',7'-тетрагидро-2'H-спиро[циклопропан-1,3'-дициклопента[b,e]пиридин]-8'-ил)карбамоил)-1H-пиразол-3-сульфонимидамид 449

Следующий протокол подходит для проведения испытания на активность соединений, раскрытых в данном документе.

Процедура 1. Получение IL-1β в PMA-дифференцированных клетках THP-1, которые стимулировали с помощью грамицидина.

Клетки THP-1 приобретали из Американской коллекции типовых культур и пассировали в соответствии с инструкциями поставщика. Клетки культивировали в полной RPMI 1640 (содержащей 10% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)) и поддерживали в log-фазе до применения в экспериментальной модели. Перед экспериментом соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с получением 30 мМ исходного раствора. Исходный раствор соединений сначала предварительно разбавляли с помощью DMSO до получения промежуточных концентраций, составляющих 3, 0,34, 0,042 и 0,0083 мМ, и последовательно вносили по каплям с применением жидкостного манипулятора Echo550 в пустой 384-луночный аналитический планшет для достижения требуемой конечной концентрации (например, 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 мкM). Планшет заполняли посредством DMSO для достижения конечной концентрации DMSO для проведения анализа, составляющей 0,37%. Затем планшет герметизировали и хранили при комнатной температуре, пока он не потребуется.

Клетки THP-1 обрабатывали с помощью PMA (форбол-12-миристат-13-ацетата) (20 нг/мл) в течение 16-18 часов. В день эксперимента среду удаляли и прикрепившиеся клетки отделяли с помощью трипсина в течение 5 минут. Затем клетки собирали, промывали полной RPMI 1640, центрифугировали и повторно суспендировали в RPMI 1640 (содержащей 2% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)). Клетки высевали в 384-луночный аналитический планшет, содержащий внесенные по каплям соединения при плотности, составляющей 50000 клетки/лунка (конечный аналитический объем 50 мкл). Клетки инкубировали с соединениями в течение 1 часа и затем стимулировали грамицидином (5 мкM) (Enzo) в течение 2 часов. Затем планшеты центрифугировали при 340 g в течение 5 мин. Надосадочную жидкость, не содержащую клеток (40 мкл), собирали с применением 96-канального PlateMaster (Gilson), и продуцирование IL-1β оценивали посредством HTRF (cisbio). Планшеты инкубировали в течение 18 ч. при 4°C и считывали с применением предварительно установленной программы HTRF (излучение донора при 620 нм, излучение акцептора при 668 нм) на спектрофотометре SpectraMax i3x (Molecular Devices, программное обеспечение SoftMax 6). Контроль, содержащий только среду-носитель, и титрованную дозу CRID3 (100-0,0017 мкM) прогоняли одновременно с каждым экспериментом. Данные нормализовали по образцам, обработанным средой-носителем (эквивалентным 0% подавлению), и CRID3 при 100 мкM (эквивалентным 100% подавлению). Соединения демонстрировали зависимое от концентрации подавление продуцирования IL-1β в PMA-дифференцированных клетках THP-1.

Процедура 2. Получение IL-1β в PMA-дифференцированных клетках THP-1, которые стимулировали с помощью грамицидина.

Клетки THP-1 приобретали из Американской коллекции типовых культур и пассировали в соответствии с инструкциями поставщика. Перед проведением экспериментов клетки культивировали в полной RPMI 1640 (содержащей 10% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)) и поддерживали в log-фазе до применения в экспериментальной модели. Перед экспериментом THP-1 обрабатывали с помощью PMA (форбол-12-миристат-13-ацетата) (20 нг/мл) в течение 16-18 часов. Соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с получением 30 мМ исходного раствора. В день эксперимента среду удаляли и прикрепившиеся клетки отделяли с помощью трипсина в течение 5 минут. Затем клетки собирали, промывали полной RPMI 1640, центрифугировали, повторно суспендировали в RPMI 1640 (содержащей 2% термически инактивированной FBS, пенициллин (100 единиц/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл)). Клетки высевали в 384-луночный планшет при плотности, составляющей 50000 клетки/лунка (конечный аналитический объем 50 мкл). Соединения сначала растворяли в аналитической среде с получением 5x максимальной концентрации 500 мкM. Затем осуществляли 10-стадийные разбавления (1:3) в аналитической среде, содержащей 1,67% DMSO. 5x-растворы соединений добавляли в культуральную среду для достижения требуемой конечной концентрации (например, 100, 33, 11, 3,7, 1,2, 0,41, 0,14, 0,046, 0,015, 0,0051, 0,0017 мкM). Конечная концентрация DMSO составляла 0,37%. Клетки инкубировали с соединениями в течение 1 часа и затем стимулировали грамицидином (5 мкM) (Enzo) в течение 2 часов. Затем планшеты центрифугировали при 340 g в течение 5 мин. Надосадочную жидкость, не содержащую клеток (40 мкл), собирали с применением 96-канального PlateMaster (Gilson), и продуцирование IL-1β оценивали посредством HTRF (cisbio). Контроль, содержащий только среду-носитель, и титрованную дозу CRID3 (100-0,0017 мкM) прогоняли одновременно с каждым экспериментом. Данные нормализовали по образцам, обработанным средой-носителем (эквивалентным 0% подавлению), и CRID3 при 100 мкM (эквивалентным 100% подавлению). Соединения демонстрировали зависимое от концентрации подавление продуцирования IL-1β в PMA-дифференцированных клетках THP-1.

В таблицах B1, B2, B3 и B4 показана биологическая активность соединений в анализе с применением hTHP-1 в среде, содержащей 2% фетальной бычьей сыворотки. В таблицах B5 и B6 показана биологическая активность соединений в анализе с применением hTHP-1 в среде, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки. Принцип: <0,008 мкM="++++++"; ≥0,008 и <0,04 мкM="+++++"; ≥0,04 и <0,2 мкM="++++"; ≥0,2 и <1 мкM="+++"; ≥1 и <5 мкM="++"; ≥5 и <30 мкM="+". Н. о.=не определено

Таблица B1. Среднее значение IC₅₀ для соединений в анализе с применением hTHP-1

№примера Номер соединения IC50 в анализе с применением hTHP-1 1 165 ++ 2 165a +++ 3 165b + 4 163 +++ 5 128 +++ 6 110 + 7 164 ++ 8 167 ++ 9 159 ++ 10 135 ++ 11 119 ++ 12 122 +++ 13 125 ++ 14 126 ++++ 15 101 ++++ 16 114 ++++ 17 117 + 18 116 + 19 130 + 20 170 ++ 21 171 ++ 22 172 +++ 23 173 +++ 24 174 +++ 25 175 +++ 26 176 + 27 177 + 28 118 ++ 29 150 ++ 30 121 +++ 31 178 + 32 179 ++ 33 34 107 +++ 35 155 ++++ 36 166 + 37 149 +++ 38 105 ++++ 39 141 ++++ 40 103 ++++ 41 127 ++++ 42 102 ++++ 43 131 +++ 44 123 ++ 45 180 ++ 46 113 >30 47 181 +++ 48 182 >14 49 183 + 50 154 +++ 51 120 +++ 52 162 ++++ 53 104 +++ 54 168 +++ 55 158 ++ 56 157 + 57 156 >30 58 160 + 59 129 +++ 60 161 ++ 61 153 ++++ 62 152 +++ 63 151 +++ 64 147 + 65 146 + 66 133 >14 67 112 >30 68 115 ++ 69 106 ++++ 70 148 ++++ 71 132 >27 72 140 ++++ 73 139 +++ 74 134 ++ 75 145 + 76 144 >30 77 143 >30 78 142 >30 79 138 + 80 137 >30 81 136 ++++ 82 124 +++ 83 128a +++ 84 128b + 85 150a + 86 150b +++ 87 163a ++++ 88 163b + 91 167a + 92 167b +++ 93 164b + 94 164a ++ 95 161a + 96 161b ++ 97 159a ++ 98 159b + 99 158a ++ 100 158b >30 101 157a >30 102 157b + 103 160a ++ 104 160b + 105 162ab ++ 106 162aa + 107 162bb ++++ 108 162ba +++ 109 156a >30 110 156b ++ 111 155a ++++ 112 155b ++ 113 149a +++ 114 149b >30 115 106a ++++ 116 106b ++ 117 148a +++ 118 148b ++ 119 147a >30 120 147b ++ 121 107a +++ 122 107b + 123 145a +++ 124 145b ++ 125 105a ++++ 126 105b ++ 127 153a + 128 153b ++++ 129 133a >30 130 133b >30 131 137a >10 132 137b >30 133 136a ++ 134 136b ++++ 135 140a ++++ 136 140b + 137 140aa ++++ 138 140ab ++ 139 140ba + 140 140bb >30 141 129aa ++++ 142 129ab >30 143 129ba ++ 144 129bb + 145 127a ++ 146 127b ++++ 147 130a >30 148 130b ++ 149 126a ++++ 150 126b + 151 168a + 152 168b +++ 153 141b ++++ 154 141a ++ 155 141aa +++++ 156 141ab +++ 157 141ba ++ 158 141bb + 159 104a +++ 160 104b + 161 168aa + 162 168ab >30 163 168ba +++ 164 168bb ++ 165 122a ++++ 166 122b + 167 103aa ++ 168 103ab + 169 103ba +++++ 170 103bb +++ 171 102a ++ 172 102b +++++ 173 101a ++ 174 101b +++++ 175 125a >30 176 125b ++ 177 132a + 178 132b >30 179 131b + 180 131a +++ 181 131aab +++ 182 131c + 183 131d + 184 131e + 185 131f ++ 186 131g +++ 187 121a ++++ 188 121b + 189 169a + 190 169b ++++ 191 119a ++ 192 119b >30 193 118a +++ 194 118b >24 195 134aa >30 196 134ab >30 197 134ba ++ 198 134bb + 199 117a >30 200 117b + 201 172a + 202 172b +++ 203 173a +++ 204 173b >20 205 183a ++ 206 183b >30 207 183c + 208 183d >30 209 116a >30 210 116b + 211 114a ++++ 212 114b ++ 213 124a + 214 124b +++ 215 154a ++ 216 154b >28 217 120a >30 218 120b >30 219 142a >30 220 142b >30 221 143a >30 222 143b >30 223 184a ++++ 224 184b + 225 184c + 226 184d ++ 227 174a + 228 174b ++++ 229 175a + 230 175b +++ 231 180a +++ 232 180b >30 33 111 >30 185b >30 185a + 185 >30 201a ++++

Таблица B2

№примера №соединения IC50 в анализе с применением hTHP-1 (мкМ) 233 652 ++ 234 652b >30 235 652a +++ 236 695 + 237 643 + 238 201 +++ 239 640 +++ 240 605 +++ 241 605f +++ 242 605a +++ 243 691 ++ 244 688 ++ 245 676 ++ 246 669 + 247 612 ++ 248 627 +++ 249 607 ++ 250 665 >30 251 693 ++ 252 645 ++++ 253 672 + 254 702 ++ 255 692 ++ 256 656 ++ 257 681 ++++ 258 668 + 259 658 + 260 667 +++ 261 703 + 262 664 ++ 263 632 +++ 264 624 ++++ 265 631 ++++ 266 630 +++ 267 623 +++ 268 621 ++ 269 629 ++ 270 610 + 271 611 +++ 272 609 ++ 273 608 ++ 274 616 ++++ 275 604 +++ 276 603 ++++ 277 304 ++ 278 306 + 279 677 ++ 280 661 ++ 281 647 ++ 282 619 + 283 618 ++ 284 626 ++++ 285 696 + 286 682 ++ 287 653 Н. о. 288 641 + 289 694 ++ 290 687 + 291 660 + 292 140c +++ 293 635 + 294 689 ++ 295 642 ++++ 296 686 +++ 297 680 ++ 298 674 ++ 299 684 +++ 300 683 ++ 301 679 + 302 673 + 303 704 ++ 304 664 + 305 663 ++ 306 651 + 307 659 ++ 308 662 + 309 649 + 310 650 +++ 311 648 ++ 312 615 ++ 313 620 + 314 185 >30 315 690 ++ 316 675 ++ 317 678 ++ 318 671 ++ 319 657 + 320 670 +++ 321 655 + 322 654 +++ 323 634 ++++ 324 639 ++ 325 646a ++ 326 638 + 327 637 + 328 633 >30 329 625 + 330 622 + 331 628 +++ 332 617 + 333 614 +++ 334 613 +++ 335 602 ++ 336 636c +++ 337 601 + 338 685 ++ 339 685b ++ 340 685a >30 341 694b ++ 342 694a >30 343 687b + 344 687a >30 345 689b + 346 689a >30 347 642b ++++ 348 642a + 349 686b + 350 686a +++ 351 170b + 352 170a +++ 353 680b ++ 354 680a + 355 682b ++ 356 682a >30 357 653b >30 358 653a + 359 674b ++ 360 674a >30 361 684b + 362 684a ++++ 363 683b + 364 683a +++ 365 673b >30 366 673a ++ 367 705b ++ 368 705a + 369 664b ++ 370 664a >30 371 663b ++ 372 663a >30 373 651b ++ 374 651a + 375 659b +++ 376 659a + 377 649b >30 378 649a + 379 650b + 380 650a ++++ 381 648b >30 382 648a +++ 383 615b ++ 384 615a >30 385 620b ++ 386 620a >30 387 185a + 388 185b >30 389 115b ++ 390 115a + 391 701b >30 392 701a + 393 692b ++ 394 692a + 395 695b + 396 695a >30 397 691b ++ 398 691a + 399 688b + 400 688a +++ 401 690b ++ 402 690a >30 403 661b + 404 661a +++ 405 647b >30 406 647a ++ 407 676b ++ 408 676a >30 409 181b ++++ 410 181a ++ 411 675b + 412 675a ++ 413 681b +++ 414 681a ++ 415 669b + 416 669a >30 417 176b ++ 418 176a >30 419 182b + 420 182a >30 421 678b >30 422 678a ++ 423 658b ++ 424 658a >30 425 667b +++ 426 667a + 427 657b + 428 657a >30 429 670b ++++ 430 670a + 431 612b ++ 432 612a >30 433 626b ++++ 434 626a + 435 665b ++ 436 665a >30 437 654b +++ 438 654a ++ 439 634b ++++ 440 634a + 441 639b +++ 442 639a >30 443 700b +++ 444 700a >30 445 638b >30 446 638a ++ 447 637b >30 448 637b ++ 449 645b + 450 645a ++++ 451 644b ++ 452 644a >30 453 633b + 454 633a >30 455 625b ++ 456 625a >30 457 632b + 458 632a ++++ 459 624b ++++ 460 624a ++ 461 631b ++++ 462 631a + 463 630b +++ 464 630a + 465 623b + 466 623a ++++ 467 622b + 468 622a + 469 621b ++ 470 621a + 471 618b +++ 472 618a >30 473 628b +++ 474 628a >30 475 617b >30 476 617a + 477 610b + 478 610a ++ 479 611b +++ 480 611a + 481 698b +++ 482 698a ++ 483 616b + 484 616a ++++ 485 614b ++ 486 614a ++++ 487 613b ++ 488 613a ++++ 489 697b ++++ 490 697a + 491 607b ++ 492 607a >30 493 636b ++++ 494 636a + 495 304b ++ 496 304a >30 497 306b + 498 306a + 499 605e + 500 605c +++ 501 605g + 502 605h +++ 503 660d + 504 660c >30 505 660b >30 506 660a >30 507 201f + 508 201e ++++ 509 201d + 510 201c + 511 201a +++++ 512 201b ++++ 513 662c Н. о. 514 662e ++ 515 662d + 516 662b >30 517 662a >30 518 699c + 519 699b +++++ 520 699a >30 521 640c ++ 522 640b ++++ 523 640a +++++ 524 656d ++ 525 656b + 526 656a +++ 527 656c + 528 668c + 529 668b + 530 668a >30 531 668d >30 532 671d +++ 533 671c ++ 534 671b + 535 671a >30 536 605d >30 537 605b +++ 538 643a + 539 643b + 540 171c ++ 541 171b + 542 171a >30 543 171d >30 544 734 +++ 545 736 ++ 546 735 ++ 547 721c ++++ 548 720c +++ 549 723c +++ 550 729 +++ 553 723b ++++ 554 723a + 555 721b ++++ 556 721a + 557 720b + 558 720a +++ 559 729b ++++ 560 729a + 601a +++ 601b + 602a >30,0000 602b ++ 604a + 604b +++ 608a +++ 608b + 608c +++ 608d ++ 706 >30,0000 707 >30,0000 708 >30,0000 709 >30,0000 710 >30,0000 711 >30,0000 712 >30,0000 713 ++ 716a ++++ 716b +++ 717 +++ 718a ++++ 719 +++ 722 ++ 724 +++ 725a ++ 726 ++ 726a >30,0000 726b +++ 727 +++ 727a ++ 727b ++++ 728 ++ 728a + 728b +++ 730 + 730a + 730b ++ 731 ++ 731a + 731b +++ 733 ++ 737 +++ 738 >30,0000

Таблица B3

№ примера IC₅₀ (мкМ) 561 +++ 562 +++ 563 + 564 ++ 565 + 566 +++ 567 + 568 ++++ 569 +++ 570 +++ 571 ++ 572 ++ 573 ++ 574 ++ 575 ++ 576 +++ 577 ++ 578 ++ 579 ++ 580 ++ 581 > 30 582 ++++ 583 ++ 584 > 30 585 ++ 586 +++ 587 + 588 ++ 589 ++ 590 ++ 591 ++ 592 > 30 593 > 30 594 ++ 595 ++ 596 ++ 597 ++++ 598 +++ 599 ++ 600 +++ 601 + 602 +++++ 603 ++ 604 ++++ 605 +++ 606 > 30 607 +++ 608 ++++ 609 +++ 610 +++ 611 ++ 612 ++ 613 > 30 614 > 30 615 +++ 616 +++ 617 + 618 ++++ 619 ++ 620 +++ 621 ++++ 622 ++ 623 +++ 624 +++ 625 ++ 626 +++ 627 +++ 628 ++++ 629 +++ 630 + 631 ++ 632 ++ 633 + 634 ++ 635 > 30 636 > 30 637 +++ 638 +++++ 639 +++ 640 + 641 ++ 642 > 30 643 ++ 644 > 30 645 + 646 ++++ 647 +++ 648 + 649 ++++ 650 ++ 651 ++++ 652 + 653 ++++ 654 + 655 > 30 656 ++ 657 ++ 658 > 30 659 +++ 660 + 661 ++ 662 + 663 ++++ 664 ++++ 665 +++ 666 + 667 ++ 668 > 30 669 +++++ 670 ++ 671 +++++ 672 ++ 673 + 674 +++ 675 + 676 +++ 677 + 678 +++++ 679 ++++ 680 + 681 ++++ 682 ++ 683 ++ 684 > 30 685 +++ 686 > 30 687 +++ 688 + 689 ++ 690 > 30 691 +++ 692 + 693 ++ 694 > 30 695 ++ 696 + 697 ++++ 698 ++ 699 +++ 700 + 701 + 702 > 30 703 ++ 704 +++ 705 + 706 +++ 707 +++++ 708 + 709 ++ 710 + 711 ++++ 712 + 713 ++++ 714 ++ 715 ++++++ 716 ++ 717 ++ 718 > 30 719 ++ 720 ~30 721 ++++ 722 ++ 723 ++ 724 > 30 725 > 30 726 +++ 727 ++++ 728 ++ Соединение 984a + Соединение 984b ++++ Соединение 983 ++++ Соединение 985a ++ Соединение 985b +++

Таблица B4

№ примера IC₅₀ в анализе с применением hTHP-1 729 ++ 730 +++ 731 ++++ 732 ++ 733 ++++ 734 +++ 735 +++ 736 +++ 737 +++ 738 ++ 739 +++++ 740 ++++ 741 ++++ 742 +++++ 743 ++ 744 ++++ 745 ++ 746 +++++ 747 +++++ 748 +++ 749 ++ 750 +++ 751 ++ 752 ++ 753 +++ 754 ++ 755 +++ 756 + 757 +++++ 758 ++ 759 +++ 760 >30 761 ++++ 762 + 763 +++ 764 + 765 +++++ 766 ++ 767 +++++ 768 +++ 769 + 770 ++++ 771 +++ 772 + 773 ++++ 774 + 775 ++++ 776 + 777 +++ 778 ++ 779 +++++ 780 +++ 781 +++++ 782 +++ 783 ++ 784 + 785 ++++ 786 + 787 +++++ 788 ++ 789 ++++ 790 + 791 +++ 792 >30 793 +++ 794 +

Таблица B5

№ примера IC₅₀ в анализе с применением hTHP-1 в среде, содержащей 2% FBS IC₅₀ в анализе с применением hTHP-1 в среде, содержащей 10% FBS 795 ++ ++ 796 +++++ +++ 797 +++++ +++++ 798 ++++ ++++ 799 +++ Н. о. 800 Н. о. + 801 Н. о. ++++ 802 Н. о. +++ 803 Н. о. ++++ 804 Н. о. ++++ 805 Н. о. ++++ 806 Н. о. +++++ 807 Н. о. ++++ 808 Н. о. +++++ 809 Н. о. ++++ 810 Н. о. Н. о. 811 Н. о. ++++ 812 Н. о. ++++ 813 +++++ +++++ 814 ++ ++ 815 ++++ +++++ 816 + ++ 817 + ++ 818 +++ ++++ 819 + + 820 >30 мкм >30 мкм 821 ++++ Н. о. 822 ++ ++ 823 + + 824 Н. о. +++ 825 Н. о. +++++ 826 Н. о. ++++ 827 Н. о. ++ 828 Н. о. + 829 Н. о. ++ 830 Н. о. ++++ 831 Н. о. ++ 832 Н. о. ++++ 833 Н. о. ++ 834 Н. о. ++++ 835 Н. о. +++ 836 Н. о. +++ 837 Н. о. +++++ 838 Н. о. ++++ 839 Н. о. ++ 840 Н. о. ++++ 841 Н. о. ++ 842 Н. о. +++++ 843 Н. о. +++ 844 Н. о. +++ 845 Н. о. ++++++ 846 Н. о. +++ 847 Н. о. + 848 Н. о. +++++ 849 Н. о. ++ 850 Н. о. +++++ 851 Н. о. +++ 852 Н. о. + 853 Н. о. +++++

Таблица B6

№ примера IC₅₀ в анализе с применением hTHP-1 в среде, содержащей 10% FBS 854 ++++ 855 +++++ 856 ++++ 857 ++++ 858 ++++ 861 ++++ 863 ++++ 864 +++ 865 ++++ 866 ++++ 867 ++++++ 868 +++ 869 +++++ 870 ++

Пример исследования 1

Ген CARD8 расположен в пределах 6 области сцепления, связанной с воспалительным заболеванием кишечника (IBD), на хромосоме 19. CARD8 взаимодействует с NLRP3 и апоптоз-ассоциированным белком, обуславливающим крапчатость, с образованием комплекса, активирующего каспазу-1, называемого инфламмасомой NLRP3. Инфламмасома NLRP3 опосредует выработку и секрецию интерлейкина-1β путем процессирования pro-IL-1β в зрелый секретируемый IL-1β. В дополнение к его роли в обеспечении инфламмасомы CARD8 также является сильным ингибитором ядерного фактора NF-κB. Активация NF-κB необходима для выработки pro-IL-1β. Поскольку избыточная выработка IL-1β и нарушение регуляции NF-κB являются признаками болезни Крона, в данном документе считается, что CARD8 представляет собой ген, связанный с риском развития воспалительного заболевания кишечника. В двух британских исследованиях была обнаружена значимая связь CARD8 с болезнью Крона, при этом риск был связан с минорным аллелем, представляющим несинонимичный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в виде C-аллеля в rs2043211. Данный SNP вводит преждевременный стоп-кодон, что приводит к экспрессии сильно усеченного белка. Данный вариант белка CARD8 неспособен подавлять активность NF-κB, что ведет к нерегулируемой выработке pro-IL-1β, который является субстратом для инфламмасомы NLRP3. Полагают, что мутация с приобретением функции в гене NLRP3 (например, любая из мутаций с приобретением функции, описанных в данном документе, например, любая из мутаций с приобретением функции в гене NLRP3, описанных в данном документе) в комбинации с мутацией с потерей функции в гене CARD8 (например, C-аллель в rs2043211) приводят к развитию заболеваний, связанных с повышенной экспрессией и/или активностью инфламмасомы NLRP3. Прогнозируется, что пациенты, имеющие, например, мутацию с приобретением функции в гене NLRP3 и/или мутацию с потерей функции в гене CARD8, демонстрируют улучшенный терапевтический ответ на лечение с помощью антагониста NLRP3.

Разработано исследование для определения того: могут ли антагонисты NLRP3 ингибировать функцию и воспалительную активность инфламмасомы в клетках и биоптатах от пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом; и можно ли с помощью конкретных генетических вариантов идентифицировать пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, которые с наибольшей вероятностью будут демонстрировать ответ на лечение с помощью антагониста NLRP3.

Вторичными целями данного исследования являются: определение того, может ли антагонист NLRP3 снижать активность инфламмасомы в образцах биопсии от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом (сравнивая результаты для пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с результатами для контрольных пациентов); определение того, может ли антагонист NLRP3 снижать экспрессию РНК и белка воспалительных цитокинов в образцах от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом; определение того, являются ли более высокими уровни РНК NLRP3, ASC и IL-1β в начальный момент времени (без обработки ex vivo) в образцах биопсии от пациентов со статусом резистентности к средству, подавляющему TNFα; и стратификация результатов в соответствии с наличием специфических генетических мутаций в генах, кодирующих ATG16L1, NLRP3 и CARD8 (например, любой из мутаций в гене ATG16L1, гене NLRP3 и гене CARD8, описанных в данном документе).

Способы

• Оценка экспрессии РНК NLRP3 в начальный момент времени и количественное определение ингибирования активности инфламмасомы под действием антагониста NLRP3 в биоптатах пораженных тканей от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.

• Определение того, снижает ли обработка антагонистом NLRP3 воспалительный ответ в биоптатах пораженных тканей от пациентов с болезнью Крона на основании снижения экспрессии РНК воспалительного гена, измеренного с помощью Nanostring.

• Секвенирование ДНК пациента для определения специфических генетических мутаций в гене ATG16L1, гене NLRP3 и гене CARD8 (например, любой из иллюстративных мутаций в данных генах, описанных в данном документе) и последующая стратификация результатов функциональных анализов в соответствии с присутствием данных генетических мутаций.

Дизайн эксперимента

• Субъекты-люди и образцы ткани человека:

исследуют биоптаты пораженных областей, полученных при эндоскопическом или хирургическом вмешательстве от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, которые или не получали лечение с помощью средств, подавляющих TNFα, или обладают резистентностью к нему; а также биоптаты, полученные от контрольных пациентов (полученные при плановой колоноскопии или из областей, не демонстрирующих признаки воспаления, от пациентов с колоректальным раком).

• Модель обработки ex vivo:

орган или культура LPMC, определенные как подходящие.

• Конечные точки для измерения:

перед обработкой ex vivo - уровень РНК NLRP3;

после обработки ex vivo - активность инфламмасомы (или подвергшийся процессингу IL-1β, или подвергшаяся процессингу каспаза-1, или секретируемый IL-1β); РНК воспалительных цитокинов (Nanostring); количество жизнеспособных T-клеток и/или апоптоз T-клеток.

• План проведения анализа данных

• Определение того, снижает ли обработка антагонистом NLRP3 уровни подвергшегося процессингу IL-1β, подвергшейся процессингу каспазы-1 или секретируемого IL-1β и РНК воспалительного цитокина.

• Стратификация данных ответа в соответствии со статусом обработки в биоптате и присутствия генетических мутаций в гене NLRP3, гене CARD8 и гене ATG16L1 (например, любой из иллюстративных генетических мутаций данных генов, описанных в данном документе).

Пример исследования 2 Лечение пациентов с резистентностью к средствам, подавляющим TNFα, с применением антагонистов NLRP3

В публикации PLoS One 2009 Nov 24; 4(11):e7984, описано получение путем эндоскопии биоптатов слизистой оболочки из участков слизистой оболочки с активным воспалением от пациентов с язвенным колитом, резистентных к лечению кортикостероидами и/или иммуносупрессорами, перед первой инфузией инфликсимаба (средства, подавляющего TNFα) и через 4-6 недель после нее, а также из интактной слизистой оболочки от контрольных пациентов. В данном исследовании пациентов классифицировали по ответу на лечение инфликсимабом на основе данных эндоскопического и гистологического исследования через 4-6 недель после первого курса лечения инфликсимабом как пациентов с ответом на терапию или без ответа на терапию. Уровни экспрессии транскриптомной РНК в данных биоптатах оценивали авторы настоящего изобретения, раскрытого в данном документе, на основании GSE 16879 в находящейся в общем доступе Gene Expression Omnibus (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/?acc=GSE16879). Уровни экспрессии РНК, кодирующей NLRP3 и IL-1β, определяли с применением GEO2R (инструмента, доступного на том же веб-сайте) на основе наборов зондов 207075_at и 205067_at соответственно. Неожиданно обнаружили, что для пациентов с болезнью Крона, не отвечающих на инфликсимаб (средство, подавляющее TNFα), характерна более высокая экспрессия РНК NLRP3 и IL-1β по сравнению с отвечающими пациентами (фигуры 1 и 2). Подобные неожиданные результаты, заключающиеся в более высокой экспрессии РНК NLRP3 и IL-1β, обнаружили у пациентов с UC, не отвечающих на инфликсимаб (средство, подавляющего TNFα), по сравнению с пациентами, отвечающими на инфликсимаб (средство, подавляющее TNFα) (фигуры 3 и 4).

В данном документе высказана гипотеза, что упомянутые более высокие уровни экспрессии РНК NLRP3 и IL-1β у пациентов без ответа на терапию средством, подавляющим TNFα, ведут к активации NLRP3, что, в свою очередь, приводит к высвобождению IL-1β, который индуцирует выработку IL-23, что приводит к упомянутой резистентности к средствам, подавляющим TNFα. Следовательно, лечение пациентов с болезнью Крона и UC, характеризующихся отсутствием ответа на терапию средствами, подавляющими TNFα, с помощью антагониста NLRP3 будет предотвращать данный каскад, и, таким образом, будет предотвращать развитие отсутствия ответа на средства, подавляющие TNFα. Действительно, резистентность к средствам, подавляющим TNFα, является частым явлением при других воспалительных или аутоиммунных заболеваниях. Следовательно, применение антагониста NLRP3 для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний будет блокировать механизм, приводящий к отсутствию реактивности на средства, подавляющие TNFα. Следовательно, применение антагонистов NLRP3 будет повышать чувствительность к средствам, подавляющим TNFα, у пациентов с воспалительными или аутоиммунными заболеваниями, что будет приводить к снижению дозы средств, подавляющих TNFα, требуемой для лечения данных заболеваний. Следовательно, комбинацию антагониста NLRP3 и средства, подавляющего TNFα, можно применять в лечении заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией TNFα, таких как воспалительные или аутоиммунные заболевания, чтобы избежать развития у пациентов такого отсутствия ответа на средства, подавляющие TNFα. Предпочтительно данное комбинированное лечение можно применять при лечении IBD, например болезни Крона и UC.

Более того, применение антагонистов NLRP3 обеспечивает альтернативу средствам, подавляющим TNFα, для лечения заболеваний, характеризующихся сверхэкспрессией TNFα. Таким образом, антагонисты NLRP3 обеспечивают альтернативу средствам, подавляющим TNFα, при лечении воспалительных или аутоиммунных заболеваний, таких как IBD (например, болезнь Крона и UC).

Также известно, что системные средства, подавляющие TNFα, повышают риск развития инфекции. При этом, антагонисты NLRP3, действие которых ограничено кишечником, обеспечивают лечение, целенаправленно воздействующее на кишечник (т.е. лечение, отличное от системного), предупреждающее развитие таких инфекций. Следовательно, лечение заболеваний кишечника, связанных с TNFα, таких как IBD (т.е. болезнь Крона и UC), с помощью антагонистов NLRP3, действие которых ограничено кишечником, обладает дополнительным преимуществом, заключающимся в снижении риска развития инфекции, по сравнению со средствами, подавляющими TNFα.

Предлагаемый эксперимент

Определить экспрессию NLRP3 и каспазы-1 в LPMC и эпителиальных клетках у пациентов с неактивным заболеванием, у пациентов с активным заболеванием, у пациентов с активным заболеванием, резистентных к кортикостероидам, у пациентов с активным заболеванием, резистентных к TNF-блокирующим средствам. Экспрессию NLRP3 и каспазы-1 в LPMC и эпителиальных клетках будут анализировать с применением технологии RNAScope. Экспрессию активных сигнатурных генов NLRP3 будут анализировать с применением технологии Nanostring. Пилотный анализ для определения выполнимости будут проводить с 5 образцами, полученными от контроля, 5 образцами, полученными из активных очагов CD, и 5 образцами, полученными из активных очагов UC.

Пример исследования 3

Представлено, что антагонисты NLRP3 приводят к обращению резистентности к истощению/апоптозу T-клеток, индуцируемому средствами, подавляющими TNF, в образцах биопсии от пациентов с IBD, заболевание которых считается резистентным или не отвечающим на терапию, направленную на подавление TNF, на основании клинических данных.

Разработано исследование для определения того: могут ли антагонисты NLRP3 ингибировать функцию и воспалительную активность инфламмасомы в клетках и биоптатах от пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом; и будет ли антагонист NLRP3 действовать синергически с терапией с применением средств, подавляющих TNFα, у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом.

Вторичными целями данного исследования являются: определение того, может ли антагонист NLRP3 снижать активность инфламмасомы в образцах биопсии от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом (сравнивая результаты для пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом с результатами для контрольных пациентов); определение того, может ли антагонист NLRP3 снижать экспрессию РНК и белка воспалительных цитокинов в образцах от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом; определение того, может ли антагонист NLRP3 в отсутствие совместной обработки с помощью антитела к TNFα индуцировать истощение T-клеток в образцах биопсии от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом и определение того, являются ли более высокими уровни РНК NLRP3, ASC и IL-1β в начальный момент времени (без обработки ex vivo) в образцах биопсии от пациентов со статусом резистентности к средству, подавляющему TNFα.

Способы

• Оценка экспрессии РНК NLRP3 в начальный момент времени и количественное определение ингибирования активности инфламмасомы под действием антагониста NLRP3 в биоптатах пораженных тканей от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.

• Определение того, имеется ли синергия между антагонистом NLRP3 и антителом к TNF касательно воздействий на истощение/апоптоз T-клеток в биоптатах пораженных тканей от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом.

• Определение того, снижает ли обработка антагонистом NLRP3 воспалительный ответ в биоптатах пораженных тканей от пациентов с болезнью Крона на основании снижения экспрессии РНК воспалительного гена, измеренного с помощью Nanostring.

Дизайн эксперимента

• Субъекты-люди и образцы ткани человека:

исследуют биоптаты пораженных областей, полученных при эндоскопическом или хирургическом вмешательстве от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, которые или не получали лечение с помощью средств, подавляющих TNFα, или обладают резистентностью к нему; а также биоптаты, полученные от контрольных пациентов (полученные при плановой колоноскопии или из областей, не демонстрирующих признаки воспаления, от пациентов с колоректальным раком).

• Модель обработки ex vivo:

орган или культура LPMC, определенные как подходящие.

• Виды обработки ex vivo:

антагонист NLRP3 (в 2 концентрациях), отрицательный контроль (среда-носитель), положительный контроль (ингибитор каспазы-1), каждый в присутствии или в отсутствие антитела к TNF в концентрации, подходящей для определения отличий в количестве апоптозных T-клеток в биоптатах от пациентов с болезнью Крона, резистентных к средствам, подавляющим TNF, и чувствительных к средствам, подавляющим TNF. Оценку образцов для каждого из условий обработки проводили в как минимум двух повторностях.

• Конечные точки для измерения:

перед обработкой ex vivo - уровень РНК NLRP3;

после обработки ex vivo - активность инфламмасомы (или подвергшийся процессингу IL-1β, или подвергшаяся процессингу каспаза-1, или секретируемый IL-1β); РНК воспалительных цитокинов (Nanostring); количество жизнеспособных T-клеток и/или апоптоз T-клеток.

• План проведения анализа данных

• Определение того, увеличивается ли апоптоз/истощение T-клеток в ответ на применение средств, подавляющих TNF, при совместной обработке антагонистом NLRP3.

• Определение того, является ли более высоким уровень экспрессии РНК NLRP3 в образцах от TNF-резистентных пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом по сравнению с образцами от пациентов, не получавших лечения средствами, подавляющими TNF.

• Определение того, снижает ли обработка антагонистом NLRP3 уровни подвергшегося процессингу IL-1β, подвергшейся процессингу каспазы-1 или секретируемого Il-1β и РНК воспалительного цитокина.

Биологический анализ. Анализ секреции IL-1β, стимулированной нигерицином, в клетках THP-1

Моноцитарные клетки THP-1 (ATCC: TIB-202) поддерживали в соответствии с инструкциями производителя в среде RPMI (RPMI/Hepes +10% фетальной бычьей сыворотки+пируват натрия+0,05 мМ бета-меркаптоэтанола (1000x исходный раствор) + пенициллин-стрептомицин). Клетки дифференцировали в нерасфасованном виде с помощью 0,5 мкМ форбол-12-миристат-13-ацетата (PMA; № по каталогу Sigma P8139) в течение 3 часов, среду заменяли и клетки высевали из расчета 50000 клеток на лунку в плоскодонные 384-луночные планшеты для культивирования (Greiner, №781986) и оставляли для дифференцировки в течение ночи. Соединение в виде серии последовательных разведений 1:3,16 в DMSO добавляли при соотношении 1:100 к клеткам и инкубировали в течение 1 часа. Инфламмасому NLRP3 активировали с помощью добавления 15 мкМ (конечная концентрация) нигерицина (Enzo Life Sciences, #BML-CA421-0005) и клетки инкубировали в течение 3 часов. 10 мкл супернатанта удаляли и уровни IL-1β отслеживали с применением анализа HTRF (CisBio, №62IL1PEC) в соответствии с инструкциями производителя. Жизнеспособность и пироптоз отслеживали с помощью добавления реагента для определения жизнеспособности клеток PrestoBlue (Life Technologies, № A13261) непосредственно в лунки планшета для культивирования.

Было описано множество вариантов осуществления настоящего изобретения. Тем не менее, будет понятно, что можно осуществлять различные модификации без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, другие варианты осуществления находятся в пределах объема следующей формулы изобретения.