ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА Российский патент 2011 года по МПК A61K36/73 A61K36/537 A61K36/28 A61K36/38 A61K36/534 A61K36/235 A61K36/72 A61K9/28 A61P1/14 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки драже, содержащих растительный экстракт и может быть использовано для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника.

Известно средство для лечения и профилактики дисбактериоза, содержащее бифидобактерии в количестве 10⁶-10⁸ КОЕ, лизоцим в количестве 5-20 мг на одну дозу препарата (патент RU 2071339, 1997 г.).

Известен препарат для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта "Бактистатин", включающий стерилизованную культуральную жидкость, содержащую метаболиты Bacillus subtilis, цеолит, гидролизат соевой муки и стеарат кальция при определенном соотношении компонентов, при этом препарат может выпускаться в виде порошка, эмульсии, капсулы (патент RU 2287335, 2006 г.).

Известно средство для подавления продукции энтеротоксинов у стафилококков, представляющее собой 2% раствор свекловичного пектина. Средство может быть использовано в клинической практике при лечении дисбактериоза кишечника, синдрома раздраженного кишечника (патент RU 2325168, 2008 г.).

Наиболее близким аналогом изобретения по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника в виде сбора лекарственных растений, содержащего корневище лапчатки, листья шалфея, траву тысячелистника, траву зверобоя, корневище с корнями девясила, траву череды, листья мяты, плоды фенхеля и кору крушины при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:2:2:1 соответственно (патент RU 2332226, 2008 г.).

Однако лечебное действие сбора лекарственных растений не имеет пролонгированного действия, не дозировано, не удобно для применения, а именно пациенту требуется приготовление настоя самостоятельно, имеет ограниченный срок годности в условиях холодильной камеры в течение 3 суток или при комнатной температуре 1 сутки. Средство имеет жидкую консистенцию и требует специального оборудования для приготовления.

Задачей изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника.

Технический результат - получение нового лекарственного растительного средства отечественного производства в форме драже, обладающего противомикробным, пробиотическим и противоспалительным действием, с выраженным пролонгированным действием, удобного в применении, имеющего срок годности 2 года.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника согласно изобретению в качестве действующего вещества содержит сухой экстракт из сбора лекарственных растений, содержащего корневище лапчатки, листья шалфея, траву тысячелистника, траву зверобоя, корневище с корнями девясила, траву череды, листья мяты, плоды фенхеля и кору крушины при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:2:2:1 соответственно, а в качестве вспомогательных веществ смесь крахмала картофельного, желатина и глюкозы в соотношении 1:1:1, спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5%, раствор коллидона-25 в гексане 10%, сахарный сироп 64% при следующем соотношении компонентов, на 1 драже:

Сухой экстракт из сбора лекарственных растений 0,1 г Смесь картофельного крахмала, желатина и   глюкозы (1:1:1)до массы 0,42 г Спиртоацетоновый раствор   ацетилфталилцеллюлозы 5% 12-15 слоев Раствор коллидона-25 в гексане 10% 3-5 слоев Сироп сахарный 64% 1-2 слоя

Все компоненты, входящие в состав драже, разрешены для медицинского применения. Коллидон-25 с молекулярной массой 28000-34000 (00996-1-65). Желатин медицинский ГФ X, ст.309. Ацетилфталилцеллюлоза (ФС 42-1263-79). Ацетон (ГОСТ 2603). Спирт этиловый 95% (ФС 42-3072-94). Крахмал картофельный (ГОСТ 7699). Гексан (ТУ 6-09-3375).

Сухой экстракт из сбора лекарственных растений получают следующим образом: навеску лекарственного растительного сырья предварительно измельчают до размера частиц, проходящих сквозь сито с диаметром отверстий 5 мм, затем сырье загружали в экстрактор из нержавеющей стали с ложным дном, вместимостью 150 л, с мешалкой лопастного типа, делающей 60 об/мин, боковым загрузочным люком, паровой рубашкой и гильзой для термометра. На дно реактора помещают сукно, два слоя бязи для фильтрации извлечения при сливе. В качестве экстрагента используют горячую воду (80-85°С) и проводят трехкратную экстракцию в течение 120 мин. Объединенные водные извлечения фильтруют через двойной слой бязи и четыре слоя марли, затем дают экстракту отстояться 2-3 часа и декантируют с осадка. Упаривание водного извлечения проводят при температуре 50°С, давлении 0,6 МПа до 1/10 первоначального объема, на вакуумном ротационном испарителе производительностью 20 л/ч, температуре греющего пара 60°С, охлаждающей жидкости 50°С, скорость упаривания 2 л/час. Полученный экстракт сушат в тот же день с помощью распылительной сушилки при давлении 0,5 МПа, температуре на входе 160°С, на выходе 80°С. Скорость подачи жидкости - 2,0 л/г. Готовый сухой экстракт фасуют в склянки оранжевого стекла, укупоренные навинчивающимися пластмассовыми крышками. Хранение готового продукта осуществляют в защищенном от света месте при температуре 18-20°С (Пупыкина К.А. Исследования по разработке и стандартизации лекарственных растительных средств для профилактики и комплексного лечения заболеваний органов пищеварения. Дисс. … докт. фарм. наук. - Москва 2008. - 304 с.).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что АФЦ и Коллидон-25 благодаря высокой прилипаемости к поверхностям обеспечивает надежную фиксацию слоев смеси растительного экстракта и крахмала картофельного, которые впоследствии накатываются и принимают вид драже. Придание лекарственному средству формы драже обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Сироп сахарный 64% применяют в качестве корригирующего вещества (для придания приятного вкуса) и в качестве защищающего покрытия. Вышеперечисленные компоненты в соответствующих соотношениях позволяют получить качественно новый состав и новую лекарственную форму растительного экстракта в виде драже, обладающую стабильностью, распадаемостью через 7 часов, пролонгированными противомикробным, пробиотическим и противовоспалительным действиями в тонком кишечнике.

Предлагаемые драже применяются следующим образом.

Драже принимается перорально до еды или между приемами пищи, после проглатывания рекомендуется запить небольшим количеством воды. Драже постепенно растворяется при попадании в кишечник, постепенно высвобождает растительный экстракт при прохождении по кишечнику и полностью растворяется через 7 часов.

Пример 1. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин, глюкоза (1:1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 3-5 слоя; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя.

Получают драже следующим образом. Предварительно готовят 5% спиртоацетоновый раствор АФЦ из расчета: АФЦ 5,0; смеси ацетона и спирта этилового 95% (9:1) - 95 мл. Готовые ядра загружают в дражировочный котел с принудительной подачей теплого воздуха для подсушивания в ходе технологического процесса. Приводят в движение дражировочный котел, скорость вращения - 40 об/мин, угол наклона 0-90 град., и ядра равномерно увлажняют приготовленным раствором связывающего вещества с помощью пульверизатора. После 3-4 разового покрытия раствором АФЦ на них накатывают слой мелкодисперсного порошка растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 и периодически подсушивают потоком теплого воздуха. Накатку драже проводят до диаметра драже 5 мм. Далее после 3-4 разового покрытия раствором АФЦ на них вновь накатывают слой мелкодисперсного порошка растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 до диаметра драже 6 мм. На подсушенные драже диаметром 6 мм наносят 1-3 слоя 10% коллидона-25 в гексане и к увлажненным драже равномерно добавляют мелкодисперсную смесь порошков растительного экстракта и крахмала картофельного в соотношении 1:3 с последующим подсушиванием. После 3-4 разового покрытия раствором АФЦ на них вновь накатывают слой смеси порошков растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 с последующим подсушиванием до диаметра драже 7 мм. На подсушенные драже диаметром 7 мм наносят 1-3 слоя 10% коллидона-25 в гексане и к увлажненным драже равномерно добавляют измельченную смесь порошков растительного экстракта и вспомогательных веществ (крахмала картофельного, желатина и глюкозы 1:1:1) в соотношении 1:3 с последующим подсушиванием. Затем продолжают наращивание в дражировочном котле до получения драже правильной шаровидной формы массой 0,42 г и диаметром 8 мм. Полученные драже покрывают 3 слоями АФЦ без опудривания порошковой смесью и продолжают вращать дражировочный котел некоторое время до полного удаления растворителя и получения драже с блестящей, гладкой и ровной поверхностью. Затем их высушивают в течение одного часа при комнатной температуре и наносят в качестве защитного и корригирующего покрытия 1-2 слоя сиропа сахарного 64% с помощью распылителя и высушивают каждый слой в течение одного часа при комнатной температуре. Полученное лечебное средство представляет собой драже правильной шарообразной формы, диаметром 8 мм, массой 0,42 г, содержащее растительный экстракт 0,1 г с гладкой и ровной поверхностью однородного коричневого цвета со светло-коричневыми вкраплениями. Драже растворяются через 7 часов.

Пример 2. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, глюкоза (1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 1-2 слоя; сироп сахарный 64% - 1 слой. Изготавливают драже аналогичным образом. Драже растворяются через 1,5 часа, не обладает пролонгированным действием.

Пример 3. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы - 5% - 6 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 1 слой.

Изготавливают драже аналогичным образом. Драже приготовлены неудовлетворительно, неровные, рассыпаются.

Пример 4. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин, глюкоза (1:1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя.

Изготавливают драже аналогичным образом. Драже растворяются через 19 минут, не обладает пролонгированным действием.

Пример 5. Состав на 1 драже массой 0,42 г: растительный экстракт - 0,1 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин, глюкоза (1:1:1)) - в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 4-5 слоев; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя. Изготавливают драже аналогичным образом, но перед покрытием сахарным сиропом драже покрывают 10% коллидона-25 в гексане 2-3 слоя. Драже растворяются через 10-11 часов. Действующие вещества высвобождаются очень медленно и не полностью, драже набухает, удерживая действующее вещество (растительный экстракт), что объясняется увеличенным количеством высокомолекулярных соединений.

Из приведенных примеров видно, что оптимальными с точки зрения растворимости и эффективности лечения является состав, описанный в примере 1 (см. табл.1, 2, 3.1, 3.2, 3.3).

Клинические испытания показали, что количество используемого препарата при данном соотношении компонентов, одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу, в практической медицине в гастроэнтерологии, в зависимости от течения заболевания дисбактериоза кишечника для санации от условно-патогенной микрофлоры кишечника, рекомендовать больным индивидуально необходимое количество драже со временем растворения 7 часов для самостоятельного лечения кишечника, что делает заявляемые драже перспективной лекарственной формой в гастроэнтерологии. После проведения полномасштабных клинических испытаний и разработки методик контроля качества разработанных драже планируется оформление фармакопейной статьи.

Таблица 1 ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА Влияние вспомогательных веществ на растворимость драже Состав на 1 драже (массой 1,0) Серии исследований 1 2 3 4 5 Растительный экстракт 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Соотношение растительного экстракта и смеси вспомогательных веществ 4:1 4:1 3:1 5:1 6:1 Раствор АФЦ 5% (кол-во слоев) 20-25 20-25 20-25 20-25 20-25 Раствор коллидона-25 (кол-во слоев)   1 2 3 4-6 Растворимость полученных драже в кишечном соке (часы) 2 4 5 5,5-6 7

Таблица 2 ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА Влияние концентрации растворов АФЦ, МФЦ и ЭЦ на показатели качества драже с растительным экстрактом Показатели качества Связывающие вещества в спиртоацетоновой смеси АФЦ,% МФЦ,% ЭЦ, % 2,5 5,0 7,5 10,0 2,5 5,0 7,5 10,0 2,5 5,0 7,5 10,0 Внешн. вид Неровн. Сфера Сфера Неровн Неровн. Сфера Сфера Неровн. Неровн Сфера Сфера Неровн. Прочность, кг/см² 99,2±0,03 99,3±0,15 99,1±0,24 99,2±0,03 99,5±0,15 89,4±0,09 89,8±0,18 99,2±0,13 99,3±0,51 100,2±0,06 101,2±0,05 102,2±0,01 Целостность, % 95,1±0,24 99,4±0,18 99,3±0,35 99,6±0,10 95,5±0,14 105,3±0,23 107,1±0,12 110,6±0,07 100±0,51 110±0,25 107±0,03 110±0,10 Скорость распадаемости, мин. ИЖС - - - - - - - - - - - - ИКС 150±05 300±05 340±05 390±05 130±05 245±05 270±05 310±05 - - - - Потери исходн. веществ, % 6,20±0,2 5,03±0,1 7,14±0,3 14,3±0,2 5,24±0,6 5,52±0,1 5,73±0,2 6,12±0,1 5,41±0,2 6,13±0,3 6,12±0,3 6,03±0,1 Средний диаметр, мм 7,98±0,03 8,06±0,02 8,08±0,06 8,1±0,04 7,96±0,07 8,03±0,05 8,08±0,04 8,14±0,05 8,01±0,02 8,05±0,03 8,13±0,08 8,5±0,05 Средняя масса, г 0,448±0,05 0,450±0,04 0,452±0,03 0,457±0,17 0,443±0,15 0,441±0,08 0,442±0,12 0,446±0,08 0,443±0,22 0,453±0,11 0,458±0,05 0,458±0,14 Примечание: - драже не распадаются.

Таблица 3.1 ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА Стабильность драже в процессе хранения Состав драже Стабильность драже (после приготовления и хранения 24 часа) при температуре Стабильность драже (хранение при 20±С° в. течение времени, мес.) Качество драже После пригот. +20°С +5°С +45°С 3 6 12 15 Растительного экстракта из расчета ОД для получения одного драже массой 0,45; вспомогательные вещества - остальное количество + + + + + + + + Удовл. Примечание: «+» - высокая стабильность.

Таблица 3.2 ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА Стабильность драже с растительным экстрактом в процессе хранения Показатели качества 0 месяцев Через 3 месяцев Через 6 месяцев Через 12 месяцев Через 15 месяцев Внешний вид + + + + + Подлиность + + + + + ⌀ср., мм 9,07±0,06 9,06±0,07 9,05±0,07 9,02±0,05 9,01±0,05 Средняя масса, г. 0,453±0,042 0,452±0,040 0,450±0,039 0,449±0,038 0,448±0,036 Целостность,% 99,35±0,17 99,33±0,16 99,28±0,17 99,24±0,18 98,82±0,24 Прочность, кг/см² 4±1 4±1 4±1 3,7±1 3,5±1 Распадаемость, мин 300±15 310±12 305±20 300±17 320±25 «+» - удовлетворяет требованиям

Таблица 3.3 ДРАЖЕ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ДИСБАКТЕРИОЗА КИШЕЧНИКА Результаты определения стабильности драже в процессе хранения № Условия хранения, 0°С, и сроки хранения, мес. 5°С±2°С Упаковка Внешний вид Однородность смеси вспомогательных веществ Подлинность Содержание флавоноидных соединений, мг % 1 Стеклянные банки оранж. стекла Сроки хранения 0 Удовл. Однородн. Соответств. 27,56±0,04 2 3 месяца       27,56±0,05 3 6 месяцев Удовл. Однородн. Соответств. 27,56±0,03 4 12 месяцев Удовл. Однородн. Соответств. 26,55±0,03 5           20°С±2°С 1 Стеклянные банки оранж. стекла Сроки хранения 0 Удовл. Однородн. Соответств. 27,56±0,03 2 3 месяца       27,56±0,02 3 6 месяцев Удовл. Однородн. Соответств. 27,55±0,03 4 12 месяцев Удовл. Однородн. Соответств. 26,55±0,04            

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. Предлагаемое средство на 1 драже массой 0,42 г содержит растительный экстракт 0,1 г и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин и глюкоза (1:1:1)) в соотношении 1:3; спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5% - 12-15 слоев; раствор коллидона-25 в гексане 10% - 3-5 слоев; сироп сахарный 64% - 1-2 слоя. Использование изобретения обеспечивает получение нового лекарственного растительного средства отечественного производства в форме драже, обладающего противомикробным, пробиотическим и противоспалительным действием, с выраженным пролонгированным действием, удобного в применении и имеющего срок годности 2 года. 5 табл.

Средство в форме драже для профилактики и комплексного лечения дисбактериоза кишечника, характеризующееся тем, что в качестве действующего вещества содержит сухой экстракт из сбора лекарственных растений, содержащего корневище лапчатки, листья шалфея, траву тысячелистника, траву зверобоя, корневище с корнями девясила, траву череды, листья мяты, плоды фенхеля и кору крушины при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:2:2:1 соответственно, а в качестве вспомогательных веществ смесь крахмала картофельного, желатина и глюкозы в соотношении 1:1:1, спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5%-ный, раствор коллидона-25 в гексане 10%-ный, сахарный сироп 64%-ный при следующем соотношении компонентов на 1 драже:
Сухой экстракт из сбора лекарственных растений 0,1 г Смесь картофельного крахмала, желатина и глюкозы (1:1:1) 0,42 г Спиртоацетоновый раствор ацетилфталилцеллюлозы 5%-ный 12-15 слоев Раствор коллидона-25 в гексане 10%-ный 3-5 слоев Сироп сахарный 64%-ный 1-2 слоя