ГРАНУЛЫ С РАСТИТЕЛЬНЫМ ЭКСТРАКТОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА Российский патент 2011 года по МПК A61K36/73 A61K36/28 A61K36/704 A61K36/484 A61K36/533 A61K36/185 A61K36/235 A61K9/28 A61P1/04 

Изобретение относится к области медицины, a именно к фармации, и касается разработки гранул, содержащих растительный экстракт, и может быть использовано для профилактики и комплексного лечения язвенной болезни желудка (ЯБЖ).

Известно средство для местного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, представляющее собой оливковое или миндальное масло, в которое вводится экдистерон, предварительно растворимый в 96%-ном этиловом спирте, в определенной пропорции (патент RU 2192254, 2002 г.). Данное средство применяется самостоятельно, а также совместно с другими средствами, предназначенными комплексного лечения ЯБЖ.

Известно лекарственное средство для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в форме гранулы "Ахигран", содержащий спиртовой сгущенный экстракт тысячелистника при остаточной влажности 25%, лактозу, крахмал и магния стеарат при определенном соотношении компонентов (патент RU 2074729, 1997 г.).

Однако данное средство неудобно для дозирования в процессе применения, а именно пациенту требуется приготовление настоя самостоятельно в соответствующем режиме, имеет ограниченный срок годности в условиях холодильной камеры в течение 3 суток или при комнатной температуре - 1 сутки. Средство требует специального оборудования для приготовления.

Наиболее близким аналогом изобретения является сбор лекарственных растений для профилактики и комплексного лечения ЯБЖ, содержащий траву сушеницы, цветки ромашки, траву горца птичьего, корневище с корнями девясила, корни солодки, листья подорожника, плоды рябины, траву пустырника, листья крапивы и плоды фенхеля при соотношении компонентов соответственно 2:2:2:2:2:2:1:1:1:1, обладающий противоязвенным, противоспалительным, обволакивающим, антисекреторным, спазмолитическим, болеутоляющим, антиоксидантным действием (патент RU 2331430, 2008 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для профилактики и комплексного лечения язвенной болезни желудка.

Технический результат - получение нового лекарственного растительного средства отечественного производства в форме гранул, обладающего противоязвенным, противоспалительным, обволакивающим, антисекреторным, спазмолитическим, болеутоляющим, антиоксидантным действиями, удобного и гигиеничного в применении, имеющего срок годности 2 года.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения язвенной болезни желудка, содержащее в качестве действующего вещества сухой экстракт из сбора лекарственных растений, включающего траву сушеницы, цветки ромашки, траву горца птичьего, корневища с корнями девясила, корни солодки, листья подорожника, плоды рябины, траву пустырника, листья крапивы и плоды фенхеля при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:1:1:1:1 соответственно, согласно изобретению дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал картофельный, глюкозу и раствор метилцеллюлозы в воде очищенной 3% при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Сухой экстракт из сбора лекарственных растений 25 Крахмал картофельный 37 Глюкоза 37 Раствор метилцеллюлозы в воде очищенной 3% 1.

Все компоненты, входящие в состав гранулы, разрешены для медицинского применения. Крахмал картофельный (ГОСТ 7699). Глюкоза кристаллическая гидратная (ГОСТ 975-88). Метилцеллюлоза (МЦ) (ТУ 2231-107-05742755-96).

Сухой экстракт из сбора лекарственных растений получают следующим образом: навеску лекарственного растительного сырья предварительно измельчают до размера частиц, проходящих сквозь сито с диаметром отверстий 7 мм, затем сырье загружают в экстрактор из нержавеющей стали с ложным дном, вместимостью 150 л, с мешалкой лопастного типа, делающей 60 об/мин, боковым загрузочным люком, паровой рубашкой и гильзой для термометра. На дно реактора помещают сукно, два слоя бязи для фильтрации извлечения при сливе. В качестве экстрагента используют горячую воду (80-85°С) и проводят трехкратную экстракцию в течение 120 мин. Объединенные водные извлечения фильтруют через двойной слой бязи и четыре слоя марли, затем дают экстракту отстояться 2-3 часа и декантируют с осадка. Упаривание водного извлечения проводят при температуре 50°С, давлении 0,6 МПа до 1/10 первоначального объема, на вакуумном ротационном испарителе производительностью 20 л/ч, температуре греющего пара 60°С, охлаждающей жидкости 50°С, скорость упаривания 2 л/час. Полученный экстракт сушат в тот же день с помощью распылительной сушилки при давлении 0,5 МПа, температуре на входе 160°С, на выходе 80°С. Скорость подачи жидкости - 2,0 л/г. Готовый сухой экстракт фасуют в склянки оранжевого стекла, укупоренные навинчивающимися пластмассовыми крышками. Хранение готового продукта осуществляют в защищенном от света месте при температуре 18-20°С (Пупыкина К.А. «Исследования по разработке и стандартизации лекарственных растительных средств для профилактики и комплексного лечения заболеваний органов пищеварения». Дисс. … докт. фарм. наук. - Москва, 2008. - 304 с).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что раствор 3% МЦ увлажняет смесь растительного экстракта и вспомогательных веществ (1:3), крахмала картофельного и глюкозы (1:1), которая впоследствии протирается через сито с размером отверстий 2 мм с образованием гранул. Придание лекарственному средству формы гранул обеспечивает стойкость при хранении, удобство и гигиеничность применения, путем растворения ¹/₂ чайной ложки гранул (0,4 грамма) в 100 мл воды горячей или комнатной - по желанию пациента (раствор готов к употреблению внутрь через ¹/₂ минуты). Вышеперечисленные компоненты в соответствующих соотношениях позволяют получить качественно новый состав и новую лекарственную форму растительного экстракта в виде гранул, обладающую стабильностью, быстрой растворимостью около ¹/₂ минуты (27 секунд), противоязвенным, противоспалительным, обволакивающим, антисекреторным, спазмолитическим, болеутоляющим, антиоксидантным действием, гранулы удобны в применении самостоятельно пациентом, прием заявленного средства не требует специального оборудования, срок годности лекарственного средства 2 года.

Предлагаемые гранулы применяются следующим образом. Гранулы принимаются перорально до еды или между приемами пищи, в растворенном виде - 0,4 г гранул (1/2 чайной ложки) растворить в 100 мл кипяченой воды горячей или комнатной температуры. Гранулы быстро растворяются (27 секунд). Раствор готов к употреблению внутрь.

Пример 1. Состав на 100,0 г гранул: растительный экстракт - 25,0 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, глюкоза (1:1)) - 74,0; раствор метилцеллюлозы 3% - 1,0.

Получают гранулы следующим образом. Предварительно готовят 3% раствор МП из расчета: МП 3,0; воды очищенной до 100 мл. Измельченный растительный экстракт и смесь вспомогательных сухих веществ (крахмала картофельного и глюкозы в соотношении 1:1), взятых в соотношении 1:3, равномерно увлажняют приготовленным 3% раствором метилцеллюлозы - связывающего вещества с помощью пульверизатора. Перемешивают до однородной равномерно увлажненной смеси для приготовления гранулята, смесь протирают через сито для получения гранул с размером отверстий 2 мм и сушат в сушильном шкафу при температуре 50-60°С и вновь протирают через сито с отверстиями 2 мм, просеивают от пыли. Полученное лечебное средство представляет собой гранулы неправильной шарообразной формы, диаметром 2 мм, на один прием рекомендовано ¹/₂ чайной ложки - масса 0,4 г растворить в 100 мл воды, содержащее растительный экстракт 0,1 г неоднородного коричневого цвета со светло-коричневыми вкраплениями. Гранулы растворяются через 27 секунд.

Пример 2. Состав на 100,0 г гранул: растительный экстракт - 25,0 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин (1:1)) - 74,0; раствор метилцеллюлозы 2% - 1,0.

Изготавливают гранулы аналогичным образом. Гранулы медленно растворяются через 5 минут 34 секунды.

Пример 3. Состав на 100,0 г гранул: растительный экстракт - 25,0 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, желатин (1:1)) - 74,0; раствор крахмального клейстера 1% - 1,0.

Изготавливают гранулы аналогичным образом. Масса неоднородная, комкуется. Неудовлетворительно протирается через сито.

Пример 4. Состав на 100,0 г гранул: растительный экстракт - 25,0 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, глюкоза (1:1)) - 74,0; раствор поливинилпирролидона (ПВП) 3% - 1,0.

Таблица 1 Составы гранул, содержащие растительный экстракт № п/п Вспомогательные вещества Внешний вид гранул Гранулирующая жидкость (агент) Концентрация, % Наполнители Соотношение 1 МЦ 1 Желатин + крахмал 1:2 округлые 2 МЦ 2 Желатин + крахмал 1:3 округлые 3 МЦ 3 Желатин + крахмал 1:5 округлые 4 Крахмальный клейстер 1 Желатин + крахмал 2:1 неровные 5 Крахмальный клейстер 2 Желатин + крахмал 4:1 неровные 6 Крахмальный клейстер 3 Желатин + крахмал 1:4 округлые 7 ПВП 1 Желатин + крахмал 1:1 округлые 8 ПВП 2 Желатин + крахмал 3:1 округлые 9 ПВП 3 Желатин + крахмал 5:1 неровные 10 МЦ 1 Глюкоза + крахмал 3:1 округлые 11 МЦ 2 Глюкоза + крахмал 5:1 округлые 12 МЦ 3 Глюкоза + крахмал 1:1 округлые 13 Крахмальный клейстер 1 Глюкоза + крахмал 1:3 неровные 14 Крахмальный клейстер 2 Глюкоза + крахмал 1:5 округлые 15 Крахмальный клейстер 3 Глюкоза + крахмал 1:2 неровные 16 ПВП 1 Глюкоза + крахмал 4:1 округлые 17 ПВП 2 Глюкоза + крахмал 1:4 неровные 18 ПВП 3 Глюкоза + крахмал 2:1 округлые 19 МЦ 1 Тальк + крахмал 1:4 округлые 20 МЦ 2 Тальк + крахмал 2:1 округлые 21 МЦ 3 Тальк + крахмал 4:1 округлые 22 Крахмальный клейстер 1 Тальк + крахмал 5:1 округлые 23 Крахмальный клейстер 2 Тальк + крахмал 1:1 округлые 24 Крахмальный клейстер 3 Тальк + крахмал 3:1 округлые 25 ПВП 1 Тальк + крахмал 1:5 округлые 26 ПВП 2 Тальк + крахмал 1:2 округлые 27 ПВП 3 Тальк + крахмал 1:3 округлые

Таблица 2 № оп. A (гранулирующий агент) В (концентрация) С (наполнитель) D (соотношение) 1 А1 В1 С1 D1 2 А1 В2 С1 D5 3 А1 В3 С1 D9 4 А2 В1 С1 D2 5 А2 В2 С1 D6 6 А2 В3 С1 D7 7 A3 В1 С1 D3 8 A3 В2 С1 D4 9 A3 В3 С1 D8 10 А1 В1 С2 D4 11 А1 В2 С2 D8 12 А1 В3 С2 D3 13 А2 В1 С2 D5 14 А2 В2 С2 D9 15 А2 В3 С2 D1 16 A3 В1 С2 D6 17 A3 В2 С2 D7 18 A3 В3 С2 D2 19 А1 В1 С3 D7 20 А1 В2 С3 D2 21 А1 В3 С3 D6 22 А2 В1 С3 D8 23 А2 В2 С3 D3 24 А2 В3 С3 D4 25 A3 В1 С3 D9 26 A3 В2 С3 D1 27 A3 В3 С3 D5

Таблица 3 Определение растворимости гранул с растительным экстрактом в воде № оп. Увлажнители Концентрация Наполнители Соотношение Т раств. в воде, мин 1 МЦ 1% желатин + крахмал 1:2 1,68 2 МЦ 2% желатин + крахмал 1:3 1,58 3 МЦ 3% желатин + крахмал 1:5 1,22 4 Клейстер крахм. 1% желатин + крахмал 2:1 5,3 5 Клейстер крахм. 2% желатин + крахмал 4:1 4,66 6 Клейстер крахм. 3% желатин + крахмал 1:4 4,33 7 ПВП 1% желатин + крахмал 1:1 4,38 8 ПВП 2% желатин + крахмал 3:1 4,13 9 ПВП 3% желатин + крахмал 5:1 4,33 10 МЦ 1% глюкоза + крахмал 3:1 1,13 11 МЦ 2% глюкоза + крахмал 5:1 1,33 12 МЦ 3% глюкоза + крахмал 1:1 0,45 13 Клейстер крахм. 1% глюкоза + крахмал 1:3 1,62 14 Клейстер крахм. 2% глюкоза + крахмал 1:5 1,28 15 Клейстер крахм. 3% глюкоза + крахмал 1:2 1,85 16 ПВП 1% глюкоза + крахмал 4:1 1,68 17 ПВП 2% глюкоза + крахмал 1:4 1,45 18 ПВП 3% тальк + крахмал 2:1 1,4 19 МЦ 1% тальк + крахмал 1:4 5,42 20 МЦ 2% тальк + крахмал 2:1 5,02 21 МЦ 3% тальк + крахмал 4:1 5,07 22 Клейстер крахм. 1% тальк + крахмал 5:1 4,07 23 Клейстер крахм. 2% тальк + крахмал 1:1 4,58 24 Клейстер крахм. 3% тальк + крахмал 3:1 4,57 25 ПВП 1% тальк + крахмал 1:5 1,07 26 ПВП 2% тальк + крахмал 1:2 1,22 27 ПВП 3% тальк + крахмал 1:3 1,32

Таблица 4 Составы гранул с наилучшей растворимостью в воде Время раств., мин Составы 1,22 3 1,13 10 0,45 12 1,4 18 1,22 26

Таблица 5 Результаты дисперсионного анализа Параметр Источник дисперсии Число степеней свободы Сумма квадратов Средний квадрат Проверка значимости   А 2 21,6026 10,8013 F_A=MS_A/MS_ост=1,22 у В 2 12,1314 6,0657 F_B=МS_B/MS_ост<1   С 2 53,2829 26,64145 F_C=MS_C/MS_C=3,03   D 8 113,8331 14,2291 F_D=MS_D/MS_ост=1,609   Ошибка общая 12 106,1004 8,8417     Сумма 26 306,9504    

Таблица 6 Обработка экспериментальных данных с помощью критерия Дункана (для фактора А) Параметр Порядок 1 2 3 У Уровень фактора А₁ А₂ А₃ Среднее значение 19,57 21,16 35,62 Ранги(¹⁾ - 3,08 3,23 НЗР⁽²⁾ 2,17 2,35 3,96 Примечание: Ранги⁽¹⁾ - Ранги Дункана (табличные данные), НЗР⁽²⁾ - наименьшие значимые ранги.

Сравнение средних значений проводили следующим образом:

3-й - 1-й=5,7>3,23,

3-й - 2-й=2,4<3,08,

2-й - 1-й=3,3<3,08.

Таблица 7 Обработка экспериментальных данных с помощью критерия Дункана (для фактора С) Параметр Порядок 1 2 3 У Уровень фактора С₂ C₁ С₃ Среднее значение 9,3 26,88 40,17 Ранги⁽¹⁾ - 3,08 3,23 НЗР⁽²⁾ 1,0 3,0 4,5

Сравнение средних значений:

3-й - 1-й=3,5>3,23,

3-й - 2-й=1,5<3,03,

2-й - 1-й=2,0<3,08.

Таблица 8 Обработка экспериментальных данных с помощью критерия Дункана (для фактора D) Параметр Порядок 1 2 3 4 5 6 7 8 9 У Уровень фактора D₃ D₉ D₅ D₆ D₈ D₄ D₁ D₂ D₇   Среднее значение 2,75 3,56 3,69 5,03 6,44 7,5 8,45 18,21 20,72   Ранги - 3,08 3,23 3,33 3,36 3,4 3,42 3,44 3,44   НЗР 0,9 1,2 1,2 1,7 2,2 2,5 2,8 6,1 6,9

Сравнение средних значений:

9-й - 1-й=6>3,44,

9-й - 2-й=5,7>3,44,

9-й - 3-й=5,7>3,42,

9-й - 4-й=5,2>3,4,

9-й - 5-й=4,7>3,36,

9-й - 6-й=4,4>3,33,

9-й - 7-й=4,1>3,23,

9-й - 8-й=0,8<3,08,

*8-й - 1-й=5,2>3,44,

8-й - 2-й=4,9>3,42,

8-й - 3-й=4,9>3,4,

8-й - 4-й=4,4>3,36,

8-й - 5-й=3,9>3,33,

8-й - 6-й=3,6>3,23,

8-й - 7-й=3,3>3,08,

*7-й - 1-й=1,9<3,42,

7-й - 2-й=1,6<3,4,

7-й - 3-й=1,6<3,36,

7-й - 4-й=1,1<3,33,

7-й - 5-й=0,6<3,23,

7-й - 6-й=0,3<3,08,

6-й - 1-й=1,6<3,4,

*6-й - 2-й=1,3<3,36,

6-й - 3-й=1,3<3,33,

6-й - 4-й=0,8<3,23,

6-й - 5-й=0,3<3,08,

*5-й - 1-й=1,3<3,36,

5-й - 2-й=1<3,33,

5-й - 3-й=1<3,23,

5-й - 4-й=0,5<3,08,

*4-й - 1-й=0,8<3,33,

4-й - 2-й=0,5<3,23,

4-й - 3-й=0,5<3,08,

3-й - 1-й=0,3<3,23,

3-й - 2-й=0<3,08,

2-й - 1-й-0,3<3,08.

Таблица 9 Стабильность гранул в процессе хранения Состав гранул Стабильность гранул при температуре Стабильность гранул, мес. Качество гранул После пригот. +20°С +5°С +45°С 2 3 4 0 №12 + + + + + + + + Удовл.

Таблица 10 Результаты определения стабильности гранул в процессе хранения № Условия хранения и сроки хранения, упаковка
0+5°С Внешний вид Однородность Подлинность Содержание флавоноидов, % 1 Стеклянные банки
оранж. стекла Удовл. Однородн. Соответств. 4,13   Сроки хранения 0         2 3 месяца       4,13 3 6 месяцев Удовл. Однородн. Соответств. 4,11 4 12 месяцев Удовл. Однородн. Соответств. 4,1 20°С 1 Стеклянные Удовл. Однородн. Соответств. 4,13 2 банки           оранж. стекла           Сроки           хранения 0           3 месяца       4.13 3 6 месяцев Удовл. Однородн. Соответств. 4,1 4 12 месяцев Удовл. Однородн. Соответств. 4,0

Изготавливают гранулы аналогичным образом. Гранулы медленно растворяются через 9 минут 28 секунд.

Пример 5. Состав на 100,0 г гранул: растительный экстракт - 25,0 и вспомогательные вещества (крахмал картофельный, тальк (2:1) - 74,0; раствор метилцеллюлозы 1% - 1,0.

Изготавливают гранулы аналогичным образом. Гранулы медленно растворяются через 16 минут.

Из приведенных примеров видно, что оптимальными с точки зрения растворимости и эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.

Клинические испытания показали, что количество используемого препарата при данном соотношении компонентов одинаково у исследуемых больных. Это дает возможность врачу, в практической медицине в гастроэнтерологии, в зависимости от течения заболевания язвенной болезни желудка, рекомендовать больным индивидуально необходимое количество гранул с быстрым временем растворения 27 секунд для самостоятельного лечения, что делает заявляемые гранулы перспективной лекарственной формой в гастроэнтерологии. После проведения полномасштабных клинических испытаний и разработки методик контроля качества разработанных гранул планируется оформление фармакопейной статьи.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации. Средство содержит действующее вещество и вспомогательные вещества в соотношении 1:3. В качестве действующего вещества гранулы содержат сухой экстракт из сбора лекарственных растений, содержащего траву сушеницы, цветки ромашки, траву горца птичьего, корневища с корнями девясила, корни солодки, листья подорожника, плоды рябины, траву пустырника, листья крапивы и плоды фенхеля при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:1:1:1:1 соответственно. В качестве вспомогательных веществ содержит смесь крахмала картофельного и глюкозы в соотношении 1:1 и раствор метилцеллюлозы в воде очищенной 3%. Использование изобретения обеспечивает выраженные противоязвенное, противоспалительное, обволакивающее, антисекреторное, спазмолитическое, болеутоляющее, антиоксидантное действия, удобство и гигиеничность в применении, срок годности лекарственного средства 2 года. 10 табл., 3 ил.

Средство для лечения язвенной болезни желудка, содержащее в качестве действующего вещества сбор лекарственных растений, включающий траву сушеницы, цветки ромашки, траву горца птичьего, корневища с корнями девясила, корни солодки, листья подорожника, плоды рябины, траву пустырника, листья крапивы и плоды фенхеля при соотношении компонентов 2:2:2:2:2:2:1:1:1:1 соответственно, отличающееся тем, что оно содержит действующее вещество в виде сухого растительного экстракта и дополнительно крахмал картофельный, глюкозу и раствор метилцеллюлозы в воде очищенной 3%-ный при следующем соотношении компонентов, мас.%:
сухой экстракт из сбора лекарственных растений 25 крахмал картофельный 37 глюкоза 37 раствор метилцеллюлозы в воде очищенной 3%-ный 1