ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЕ КАПСУЛЫ (ОВУЛИ) ДЛЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕАБОРТНОГО ЭНДОМЕТРИТА Российский патент 2015 года по МПК A61K9/48 A61K31/4164 A61K31/63 A61K35/64 A61P15/02 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно, к фармации и касается разработки медицинских капсул (овулей), содержащих метронидазол, сульфадимезин и экстракт прополиса масляный, и может быть использовано в комплексном лечении хронического послеабортного эндометрита, а также других воспалительных заболеваний женской половой сферы.

Известны суппозитории с лактобактерином и ацилактом, полученные на основе сухой лиофилизированной биомассы [Шарипова И.С., Сергевнин В.И., Красинский Э.Л. и др. Оценка лечебно-профилактического действия свечей с лактобактерином на микробиоценоз кишечника детей. ЖМЭИ. - 6. - 1993. - с. 30-31.]. Суппозитории применяются для лечения инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваний, сопровождающихся нарушением микрофлоры.

Известен линимент синтомицина 1%, 5% и 10%, содержащий антибактериальное действующее вещество хлорамфеникол и мазевую основу, содержащую масло касторовое, эмульгатор №1, гидроксистеарат макроголглицерола, кислоту сорбиновую, натрия кармелозу, воду очищенную, используемый для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в хирургии, дерматологии и акушерстве и гинекологии [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 4.2. - М.: Медицина, 1993. - с. 303-304].

Известно лекарственное средство в виде мази, содержащее бисульфамин и диоксидин, для комплексного лечения инфекционно-воспалительных гинекологических заболеваний в качестве противовоспалительного, противомикробного, стимулирующего регенерацию средства с эффектом пролонгации [патент RU №2436567, 2011 г.].

Известно средство для лечения невоспалительных и воспалительных болезней женских тазовых органов, в том числе осложненных гнойно-воспалительными процессами, выполненное в виде суппозиториев вагинальных, содержащих активное вещество 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и основу, выбранную из группы: полиэтиленоксид 1500, полиэтиленоксид 400, масло какао, гидрогенизированные жиры [патент RU 2293558, 2007 г.]. Изобретение обеспечивает пролонгированный выход лечебного препарата в слизистую оболочку и мягкие ткани и обеспечивает его действие на протяжении около 12 часов, при этом сама процедура удобна и легка в исполнении и может проводиться больными самостоятельно в амбулаторных условиях.

Известны суппозитории для лечения и/или профилактики гинекологических заболеваний, характеризующиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат фармацевтическую композицию, включающую прополис, лигроин, эфирные масла календулы, зверобоя, эвкалипта, кедра, чайного дерева, облепихи и ацетат токоферола, экстракты плодов помидора, черного изюма, солодки, барвинка, подмаренника, календулы и туи при определенном соотношении компонентов, а в качестве основы они содержат масло какао или твердый жир [заявка RU №2006132907, опубл. 2008 г.].

Известны суппозитории для лечения и/или профилактики гинекологических заболеваний, характеризующиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат фармацевтическую композицию, включающую экстракт личинок большой восковой моли и экстракт прополиса [патент RU №2429867, 2011 г.].

Прототипом изобретения являются гинекологические овули для комплексного лечения воспалительных заболеваний женской половой сферы, выполненные в форме капсулы, включающей желатин, глицерин и воду очищенную массой 2,5 г, и содержащие в качестве действующих веществ дибунол и масляный экстракт прополиса 15%-ный [патент RU 2249449, 2005 г.]. Изобретение обеспечивает получение дозированного средства, обладающего пролонгированным регенерирующим и антибактериальным действием, удобного и гигиеничного в использовании.

Задачей изобретения является расширение арсенала дозированных лекарственных средств отечественного производства в форме капсул (овулей), обладающих противовоспалительным, регенерирующим и антибактериальным действием, с контролируемым высвобождением, удобных для применения больными самостоятельно, с выраженным и пролонгированным действием лекарственного средства.

Технический результат - повышение терапевтического эффекта и биодоступности, увеличение пролонгированного действия, контролируемое высвобождение действующих веществ.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для комплексного лечения хронического послеабортного эндометрита, гинекологических воспалительных заболеваний, выполненное в форме капсулы (овуля), содержащее действующее вещество масляный экстракт прополиса (МЭП) 15%-ный, в качестве оболочки желатин, глицерин и воду очищенную, согласно изобретению дополнительно содержит в качестве действующих веществ сульфадимезин и метронидазол в виде гранул, в качестве вспомогательных веществ дисперсной фазы, входящих в состав суспензионного экципиента, 5% поливиниловый спирт (ПВС), крахмал картофельный и глюкозу, а в качестве оболочки капсулы диметикон, при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:

Метронидазол 0,01 Сульфадимезин 0,05 Глюкоза 0,04 Крахмал 0,02 ПВС 5% 0,07 МЭП 15% 1,0 Желатин 0,2 Глицерин 0,4 Диметикон 0,04 Вода очищенная 0,37

При этом в качестве растворителя масляный экстракт прополиса содержит растительное масло, а в качестве растворителя поливиниловый спирт содержит воду очищенную.

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: на фигуре показана кинетика растворимости капсул (овулей) с метронидазолом, сульфадимезином и масляным экстрактом прополиса в модельной системе (pH 4,5-5,0) в сравнении с прототипом - капсулами (овулями) с дибунолом и масляным экстрактом прополиса, где: 1 - Растворимость капсул (овулей) с метронидазолом, сульфадимезином и масляным экстрактом прополиса в модельной системе; 2 - Растворимость капсул (овулей) с дибунолом и масляным экстрактом прополиса в модельной системе; в таблице - антибактериальная активность экципиента с метронидазолом, сульфадимезином и масляным экстрактом прополиса.

Все компоненты, входящие в состав капсул (овулей), разрешены для медицинского применения. Желатин медицинский ГФ X, ст. 309. Глицерин ФС 42-2202-84. Метронидазол (ФС 42-0257-07). Сульфадимезин (ГФ-Х, ст. 642). Экстракт прополиса масляный 15%, прополис ТУ ГОСТ 28886-90. Крахмал картофельный (ГОСТ 7699). Глюкоза кристаллическая (ГОСТ 975). Вода очищенная (ФС 42-2619-97).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что желатиновые капсулы (овули), состоящие из желатина, диметикона, глицерина и воды очищенной, обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют красивый внешний вид - ровные, овальной формы капсулы 1,8 см длиной и 1 см в диаметре; лечебное действие содержимого проявляется контролируемо, начало высвобождения метронидазола и сульфадимезина из капсул наблюдалось к 2-3 минуте, полное растворение капсульной оболочки отмечено на 10-11 минуте и полное высвобождение препаратов из высвободившихся гранул к 30 минуте. Оболочка из желатина, диметикона, глицерина и воды очищенной непроницаема для летучих жидкостей, газа, кислорода воздуха (что очень важно для сохранности легко окисляющихся средств). Капсулы (овули) - мягкая, дозированная лекарственная форма весьма перспективна для применения в гинекологии. 15% масляный экстракт прополиса способствует лучшему распределению гранул с метронидазолом и сульфадимезином в составе экципиента. Придание лекарственному средству формы капсул (овулей) обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. Глюкоза, входящая в состав препарата, в сочетании с крахмалом картофельным выполняет функцию наполнителя гранул, а также является питательным субстратом для лактобацилл нормальной вагинальной микрофлоры. Лактобациллы разлагают глюкозу с образованием молочной кислоты, обеспечивая кислую среду влагалища. Введение в состав лекарственного средства экстракта прополиса в количестве 15% в сочетании с сульфадимезином и метронидазолом повышает антимикробную активность, регенерацию тканей, способствует проявлению противовоспалительного, обезболивающего, гемостатического, иммуномодулирующего, репаративного эффекта лекарственной формы.

Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма.

Пример 1. Состав на 1 капсулу (овулю): сульфадимезин 0,05 г; метронидазол 0,01 г, крахмал картофельный 0,02 г, глюкоза 0,04 г, поливиниловый спирт 5% 0,07 г, 15% масляный экстракт прополиса 1,0 г; желатин 0,2 г; диметикон 0,04 г; глицерин 0,4 г; вода очищенная 0,37 г.

Рассчитанное количество действующих веществ (метронидазол, сульфадимезин) смешивают и растирают в ступке с рассчитанным количеством вспомогательных веществ (крахмал, глюкоза). Полученную смесь равномерно увлажняют заранее приготовленным раствором пленкообразователя ПВС 5% (спирт поливиниловый) и протирают сквозь сито с d 0,5 мм. Полученный гранулят высушивают при температуре 50-60°C в сушильном шкафу. Затем проводят фракционный анализ, просеивая полученные гранулы через систему сит (Фигура 1). После получения нужной фракции, гранулы вводят в дисперсионную среду МЭП 15%. Полученную суспензию гомогенизируют, стандартизируют. Готовят состав для оболочки капсул. В химическом стакане предварительно замачивают желатин в рассчитанном количестве воды (60-90 минут), расплавляют на водяной бане при температуре не более 70°C, добавляют диметикон и глицерин. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C, после переливают в фарфоровый тигель. Металлические формы (оливы) протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и погружают в желатиновую массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы плавно поднимают, вращая в горизонтальном положении вокруг своей оси, и помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего капсулы аккуратно надрезают скальпелем или лезвием у основания оливы. Качество капсул оценивают по внешнему виду, снятию с оливы и целостности оболочки. В дальнейшем наполняют смесью экципиента, содержащего гранулы сульфадимезина и метронидазола в 15% масляном экстракте, а затем оставшейся желатиновой смесью наполненные капсулы запаивают.

Полученные овули правильной формы, масса легко снимается с оливы, оболочка эластичная, мягкая, хорошее заполнение экципиентом.

Пример 2.

Состав на 1 капсулу (овулю): сульфадимезин 0,05 г; метронидазол 0,01 г, крахмал картофельный 0,06 г, поливиниловый спирт 5% 0,07 г, 15% масляный экстракт прополиса 1,0 г; желатин 0,2 г; диметикон 0,04 г; глицерин 0,4 г; вода очищенная 0,37 г.

Рассчитанное количество действующих веществ (метронидазол, сульфадимезин) смешивают и растирают в ступке с рассчитанным количеством вспомогательного вещества крахмала. Полученную смесь равномерно увлажняют заранее приготовленным раствором пленкообразователя ПВС 5% (спирт поливиниловый) и протирают сквозь сито с d 0,5 мм. Полученный гранулят высушивают при температуре 50-60°C в сушильном шкафу. Затем проводят фракционный анализ, просеивая полученные гранулы через систему сит. После получения нужной фракции, гранулы вводят в дисперсионную среду МЭП 15%. Полученную суспензию гомогенизируют, стандартизируют. Готовят состав для оболочки капсул. В химическом стакане предварительно замачивают желатин в рассчитанном количестве воды (60-90 минут), расплавляют на водяной бане при температуре не более 70°C, добавляют диметикон и глицерин. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C, после переливают в фарфоровый тигель. Металлические формы (оливы) протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и погружают в желатиновую массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы плавно поднимают, вращая в горизонтальном положении вокруг своей оси, и помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего капсулы аккуратно надрезают скальпелем или лезвием у основания оливы. Качество капсул оценивают по внешнему виду, снятию с оливы и целостности оболочки. В дальнейшем наполняют смесью экципиента, содержащего гранулы сульфадимезина и метронидазола в 15% масляном экстракте, а затем оставшейся желатиновой смесью наполненные капсулы запаивают.

Полученные овули правильной формы, масса легко снимается с оливы, оболочка эластичная, мягкая, хорошее заполнение экципиентом.

В указанном составе отсутствует глюкоза, однако глюкоза, входящая в состав препарата, является питательным субстратом для лактобацилл нормальной вагинальной микрофлоры. Лактобациллы разлагают глюкозу с образованием молочной кислоты, обеспечивая кислую среду влагалища. Введение крахмала картофельного как наполнителя в составе гранул не оказывает влияния на кислую среду влагалища.

Пример 3. Состав на 1 капсулу (овулю): сульфадимезин 0,05 г; метронидазол 0,01 г, крахмал картофельный 0,02 г, глюкоза 0,04 г, поливиниловый спирт 5% 0,07 г, 15% масляный экстракт прополиса 0,5 г; раствор метилцеллюлозы 3% 0,5 г; желатин 0,2 г; диметикон 0,04 г; глицерин 0,4 г; вода очищенная 0,37 г.

Рассчитанное количество действующих веществ (метронидазол, сульфадимезин) смешивают и растирают в ступке с рассчитанным количеством вспомогательных веществ (крахмал, глюкоза). Полученную смесь равномерно увлажняют заранее приготовленным раствором пленкообразователя ПВС 5% (спирт поливиниловый) и протирают сквозь сито с d 0,5 мм. Полученный гранулят высушивают при температуре 50-60°C в сушильном шкафу. Затем проводят фракционный анализ, просеивая полученные гранулы через систему сит. После получения нужной фракции, гранулы вводят в дисперсионную среду, включающую 3% водный раствор метилцеллюлозы (МЦ) и МЭП 15% (в соотношении 1:1). Полученную суспензию гомогенизируют, стандартизируют. Готовят состав для оболочки капсул. В химическом стакане предварительно замачивают желатин в рассчитанном количестве воды (60-90 минут), расплавляют на водяной бане при температуре не более 70°C, добавляют диметикон и глицерин. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°C, после переливают в фарфоровый тигель. Металлические формы (оливы) протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°C в течение 5-6 минут и погружают в желатиновую массу при температуре 38-40°C на 1-2 сек. Формы плавно поднимают, вращая в горизонтальном положении вокруг своей оси, и помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего капсулы аккуратно надрезают скальпелем или лезвием у основания оливы. Качество капсул оценивают по внешнему виду, снятию с оливы и целостности оболочки. В дальнейшем наполняют смесью экципиента, содержащего гранулы сульфадимезина и метронидазола в 15% масляном экстракте прополиса и 3% растворе метилцеллюлозы (1:1), а затем оставшейся желатиновой смесью наполненные капсулы запаивают.

Полученные овули правильной формы, масса легко снимается с оливы, оболочка эластичная, мягкая, хорошее заполнение экципиентом. Через 1 сутки хранения оболочка капсул (овулей) размягчается и наблюдаются разрывы, капсулы (овули) не подлежат хранению, так как в качестве экципиента состав не должен включать компонент - воду очищенную, содержащуюся в растворе метилцеллюлозы 3%, входящей в состав экципиента - дисперсионной среды.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1.

После проведения полномасштабных клинических испытаний и разработки методик контроля качества капсул (овулей) планируется оформление фармакопейной статьи.

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, касается разработки медицинских капсул (овулей) и может быть использовано в комплексном лечении хронического послеабортного эндометрита, а также других воспалительных заболеваний женской половой сферы. Предлагаемые овули содержат на 1 капсулу (овулю) следующее соотношение компонентов: сульфадимезин 0,05 г; метронидазол 0,01 г, крахмал картофельный 0,02 г, глюкоза 0,04 г, поливиниловый спирт 5% 0,07 г, 15% масляный экстракт прополиса 1,0 г; желатин 0,2 г; диметикон 0,04 г; глицерин 0,4 г; вода очищенная 0,37 г. Использование изобретения повышает терапевтический эффект и биодоступность капсул, увеличивает время пролонгированного действия, обеспечивает контролируемое высвобождение действующих веществ. 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.

1. Средство для комплексного лечения хронического послеабортного эндометрита, гинекологических воспалительных заболеваний, выполненное в форме капсулы (овуля), содержащее действующее вещество масляный экстракт прополиса (МЭП) 15%-ный, в качестве оболочки желатин, глицерин и воду очищенную, отличающееся тем, что дополнительно содержит в качестве действующих веществ сульфадимезин и метронидазол в виде гранул, в качестве вспомогательных веществ дисперсной фазы, входящих в состав суспензионного экципиента, 5% поливиниловый спирт (ПВС), крахмал картофельный и глюкозу, а в качестве оболочки капсулы диметикон, при следующем соотношении компонентов, г на 1 капсулу:
Метронидазол 0,01 Сульфадимезин 0,05 Глюкоза 0,04 Крахмал 0,02 ПВС 5% 0,07 МЭП 15% 1,0 Желатин 0,2 Глицерин 0,4 Диметикон 0,04 Вода очищенная 0,37

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве растворителя масляный экстракт прополиса содержит растительное масло.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве растворителя поливиниловый спирт содержит воду очищенную.