МИМЕТИКИ С ОБРАТНОЙ КОНФИГУРАЦИЕЙ И ОТНОСЯЩИЕСЯ К НИМ СПОСОБЫ Российский патент 2011 года по МПК C07F9/12 C07D487/04 C40B40/04 A61K31/53 A61K31/661 A61P35/00 A61P43/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым конформационно устойчивым соединениям общей формулы (I), которые имитируют вторичную структуру областей биологически активных пептидов и белков, имеющих обратную конфигурацию, являются миметиками с обратной конфигурацией. Соединения могут быть использованы для подавления или лечения расстройств, модулируемых участием Wnt-сигального пути, таких как рак, в особенности колоректальный рак. Изобретение также относится к библиотеке, содержащей соединения настоящего изобретения. В общей формуле (I)

А обозначает -(С=O)-, В обозначает -(CHR₄)-, D обозначает -(С=O)-, Е обозначает -(ZR₆)-, G обозначает -(XR₇)-, Z обозначает СН, Х обозначает атом азота, W обозначает -(C=O)NH-, R₁ обозначает бензил; R₂ обозначает гетероциклилC_1-6алкильную группу, включающую 9-членное конденсированное бициклическое кольцо, которое имеет 2-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы; замещенную гетероциклилС_1-6алкильную группу, включающую 9-членное конденсированное бициклическое кольцо, которое имеет 2-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, и кольцо имеет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, пиперидинила, морфолинила, С_2-6алкенила, фенила, гидроксифенила, C_1-6алкоксикарбонила, диалкиламино, гидроксипиперидинила, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкилпиперазинила, амино, пиперидинилкарбонила; гетероциклил-С_1-6алкильную группу, включающую 9-членное конденсированное бициклическое кольцо, которое имеет один или два атома азота; и др. значения, указанные в формуле изобретения. R₄ обозначает: замещенный бензил, имеющий заместитель, выбранный из динатрийфосфата, мононатрийфосфата, фосфата; R₆ означает водород; R₇ означает: С_1-6алкил; С_1-6алкинил; С_2-6алкенил; замещенный бензил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из галогена и C_1-6алкила. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 34 ил., 19 табл.

1. Соединение общей формулы (I)

где А обозначает -(С=O)-,
В обозначает -(CHR₄)-,
D обозначает -(С=O)-,
Е обозначает -(ZR₆)-,
G обозначает -(XR₇)-,
Z обозначает СН,
Х обозначает атом азота,
W обозначает -(C=O)NH-,
R₁ обозначает
бензил;
R₂ обозначает
гетероциклилС_1-6алкильную группу, включающую 9-членное конденсированное бициклическое кольцо, которое имеет 2-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы;
замещенную гетероциклилС_1-6алкильную группу, включающую 9-членное конденсированное бициклическое кольцо, которое имеет 2-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, и кольцо имеет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, пиперидинила, морфолинила, C_2-6алкенила, фенила, гидроксифенила, C_1-6алкоксикарбонила, диалкиламино, гидроксипиперидинила, С_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкилпиперазинила, амино, пиперидинилкарбонила;
гетероциклил-С_1-6алкильную группу, включающую 9-членное конденсированное бициклическое кольцо, которое имеет один или два атома азота;
замещенную гетероциклил-С_1-6алкильную группу, включающую 9-членное конденсированное бициклическое кольцо, которое имеет 1-3 атома азота, и кольцо имеет один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из нитробензила, C_1-6алкила, аминобензила, диалкиламино-С_1-6алкила, С_2-6алкинила, морфолинилС_1-6алкила, С_1-6алкоксикарбонилбензила, карбоксибензила, С_2-6алкиниламинокарбонилбензила, метилфенилсульфонила, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкенилкарбонила, С_3-6циклоалкилкарбонила, замещенного фенила, имеющего 1-3 заместителя, выбранного из галогена и C_1-6алкила, замещенного пиридинила, имеющего заместитель, выбранный из С_3-6циклоалкила;
бензил;
замещенный бензил, имеющий 1-3 заместителя, независимо выбранных из пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиранил-С_1-6алкиламиноС_1-6алкила, морфолинила, морфолинилС_1-6алкокси, пирролидонила, C_1-6алкилкарбонилметиламино, диС_1-6алкиламино, галогена, C_1-6алкокси;
нафталенил-С_1-6алкил;
хинолинил-С_1-6алкил;
замещенный хинолинил-С_1-6алкил, имеющий заместитель, выбранный из галогена;
дигидробензодиоксинилС_1-6алкил;
дигидробензооксазинил-C_1-6алкил, имеющий заместитель, выбранный из С_1-6алкила;
R₄ обозначает
замещенный бензил, имеющий заместитель, выбранный из динатрийфосфата, мононатрийфосфата, фосфата;
R₆ означает
водород;
R₇ означает
С_1-6алкил;
C_1-6алкинил;
С_2-6алкенил;
замещенный бензил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из галогена и С_1-6алкила.

2. Соединение по п.1, где R₂ обозначает:
замещенную гетероциклил-С_1-6алкильную группу, включающую 9-членное конденсированное бициклическое кольцо, которое имеет 2-3 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, и кольцо имеет 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С_2-6алкенилов;
замещенную гетероциклил-С_1-6алкильную группу, включающую 9-членное конденсированное бициклическое кольцо, которое имеет 1-3 атома азота, и кольцо имеет один или два заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила, С_2-6алкинила, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкенилкарбонила и С_3-6циклоалкилкарбонила;
замещенный бензил, имеющий 1-3 заместителя, независимо выбранных из C_1-6алкилкарбонилметиламино.

3. Соединение по п.1, где R₄ обозначает
замещенный бензил, имеющий заместитель, выбранный из динатрийфосфата, мононатрийфосфата, фосфата.

4. Фармацевтическая композиция, имеющая антипролиферативное действие, включающая соединение по любому из пп.1-3 в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Библиотека соединений, имеющих антипролиферативную активность, включающая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-3.

6. Соединение по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства для лечения рака.

7. Соединение по п.6, где рак представляет собой колоректальный рак.

8. Соединение по любому из пп.1-3, обладающее свойствами ингибитора экспрессии сурвивина в клетке.