АЦИЛИРОВАННЫЕ GLP-1 СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК C07K14/605 A61K38/26 A61K47/48 A61P3/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым соединения GLP-1 пролонгированного действия и их терапевтическому применению. 5 н. и 21 з.п. ф-лы.

1. Аналог GLP-1, имеющий по меньшей мере один непротеогенный аминокислотный остаток в положениях 7 и/или 8 относительно последовательности GLP-1 (7-37), который ацилирован фрагментом B-U' по лизиновому остатку в положении 26, где
(i) аналог GLP-1 представляет собой соединение формулы I (SEQ ID No.2):

где Хаа₇ представляет собой L-гистидин, имидазопропионил, α-гидрокси-гистидин, D-гистидин, дезамино-гистидин, 2-амино-гистидин, β-гидрокси-гистидин, гомогистидин,
N^α-ацетил-гистидин, N^α-формил-гистидин, α-фторметил-гистидин, α-метил-гистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;
Xaa₈ представляет собой Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Thr, Ser, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)-карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)-карбоновую кислоту;
Xaa₁₆ представляет собой Val или Leu;
Xaa₁₈ представляет собой Ser, Lys или Arg;
Xaa₁₉ представляет собой Туг или Gin;
Хаа₂₀ представляет собой Leu или Met;
Хаа₂₂ представляет собой Gly, Glu или Aib;
Хаа₂₃ представляет собой Gln, Glu, Lys или Arg;
Хаа₂₅ представляет собой Ala или Val;
Хаа₂₇ представляет собой Glu или Leu;
Хаа₃₀ представляет собой Ala, Glu или Arg;
Хаа₃₃ представляет собой Val или Lys;
Хаа₃₄ представляет собой Lys, Glu, Asn или Arg;
Хаа₃₅ представляет собой Gly или Aib;
Хаа₃₆ представляет собой Arg, Gly или Lys или отсутствует;
Хаа₃₇ представляет собой Gly, Ala, Glu, Pro, Lys или отсутствует.
(ii) B-U' содержит по меньшей мере две кислотные группы, причем одна кислотная группа присоединена на конце;
(iii) U' выбран из
, , ,

, ,
, ,
,
,
, ,
где m представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n представляет собой 1, 2 или 3,
s представляет собой 0, 1, 2 или 3,
t представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4,
р представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23; и
(iv) В представляет собой кислотную группу, выбранную из
и
где I представляет собой 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.

2. Аналог GLP-1 по п.1, где
m представляет собой 2, 3, 4 или 5,
n представляет собой 1 или 2,
s представляет собой 0, 1 или 2,
t представляет собой 0, 1, 2 или 3,
р представляет собой 1, 2, 3, 4, 7, 11 или 23.

3. Аналог GLP-1 по п.1, где B-U' представляет собой
,
,
,
,
, ,
,
,
где I представляет собой 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20,
р представляет собой 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11 или 12,
s представляет собой 0, 1 или 2,
t представляет собой 0 или 1,
m представляет собой 2, 3 или 4.

4. Аналог GLP-1 по п.3, где
I представляет собой 14, 15, 16, 17 или 18,
р представляет собой 1, 2, 3, 4 или 11,
s представляет собой 0, 1 или 2,
t представляет собой 0 или 1.

5. Аналог GLP-1 по п.1, где s представляет собой 1.

6. Аналог GLP-1 по п.1, где I представляет собой 16.

7. Аналог GLP-1 по п.1, где р представляет собой 3 или 4.

8. Аналог GLP-1 по п.1, где n представляет собой 1.

9. Аналог GLP-1 по п.2, где
Хаа₇ представляет собой His или дезамино-гистидин;
Хаа₈ представляет собой Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys или Aib;
Xaa₁₆ представляет собой Val;
Xaa₁₈ представляет собой Ser;
Xaa₁₉ представляет собой Туг;
Хаа₂₀ представляет собой Leu;
Хаа₂₂ представляет собой Gly, Glu или Aib;
Хаа₂₃ представляет собой Gln или Glu;
Хаа₂₅ представляет собой Ala;
Xaa₂₇ представляет собой Glu;
Хаа₃₀ представляет собой Ala или Glu;
Хаа₃₃ представляет собой Val;
Хаа₃₄ представляет собой Lys или Arg;
Хаа₃₅ представляет собой Gly или Alb;
Хаа₃₆ представляет собой Arg или Lys
Хаа₃₇ представляет собой Gly, амид, или отсутствует.

10. Аналог GLP-1 по п.9, где
Хаа₇ представляет собой His;
Xaa₈ представляет собой Aib;
Xaa₁₆ представляет собой Val;
Xaa₁₈ представляет собой Ser;
Xaa₁₉ представляет собой Tyr;
Хаа₂₀ представляет собой Leu;
Хаа₂₂ представляет собой Glu или Aib;
Хаа₂₃ представляет собой Gln;
Xaa₂₅ представляет собой Ala;
Хаа₂₇ представляет собой Glu;
Хаа₃₀ представляет собой Ala;
Хаа₃₃ представляет собой Val;
Хаа₃₄ представляет собой Lys или Arg;
Хаа₃₅ представляет собой Gly или Aib;
Хаа₃₆ представляет собой Arg;
Хаа₃₇ представляет собой Gly.

11. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 содержит модификацию N-концевого L-гистидина в положении 7 последовательности GLP-1 (7-37).

12. Аналог GLP-1 по п.11, где указанный аналог GLP-1 содержит имидазопропионил⁷, α-гидрокси-гистидин⁷ или N-метил-гистидин⁷, D-гистидин⁷, дезамино-гистидин⁷, 2-амино-гистидин⁷, β-гидрокси-гистидин⁷, гомогистидин⁷, N^α-ацетил-гистидин⁷, α-фторметил-гистидин⁷, α-метил-гистидин⁷, 3-пиридилаланин⁷, 2-пиридилаланин⁷ или 4-пиридилаланин⁷.

13. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 включает замещение L-аланина в положении 8 последовательности GLP-1 (7-37) на другой аминокислотный остаток.

14. Аналог GLP-1 по п.13, где указанный аналог GLP-1 содержит Aib⁸, Gly⁸, Val⁸, Ile⁸, Leu⁸, Ser⁸, Thr⁸, (1-аминоциклопропил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)-карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)-карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)-карбоновую кислоту.

15. Аналог GLP-1 по п.14, где указанный аналог GLP-1 содержит Aib⁸.

16. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 содержит не более пятнадцати аминокислотных остатков, которые изменены, добавлены или удалены по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No.l).

17. Аналог GLP-1 по п.16, где не более десяти аминокислотных остатков, которые изменены, добавлены или удалены по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No.l).

18. Аналог GLP-1 по п.17, где указанный аналог GLP-1 содержит не более шести аминокислотных остатков, которые изменены, добавлены или удалены по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No.1).

19. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 содержит не более 3 аминокислотных остатков, которые не кодируются генетическим кодом.

20. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, где указанный аналог GLP-1 содержит только один лизиновый остаток.

21. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-10, который представляет собой
Aib⁸, Arg³⁴-GLP-1(7-37),
[3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg34]GLP-1-(7-37)-пептид,
Aib⁸, Arg³⁴, Pro³⁷-GLP-1(7-37),
Aid^{8,22,27,30,35}, Arg³⁴, Pro³⁷-GLP-1(7-37)-амид,
все замещенные B-U' в положении 26.

22. Аналог GLP-1, который представляет собой Arg³⁴-GLP-1(7-37),
[Gly⁸, Arg³⁴-GLP-1(7-37),
оба замещенные B-U' в положении 26.

23. Соединение по любому из пп.1-11, которое выбрано из

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(19-карбоксинанодеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-(карбоксиметил-амино)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]-[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-3(S)-сульфопропиониламино[этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-амид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴,Pro³⁷]GLP-1-(7-37)амид,

Aid⁸, Lys²⁶(N-ε²⁶-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(пентадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}),Arg³⁴)GLP-1 Н(7-37)-ОН,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино]этокси)этокси]-ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37),

N-α⁷-формил, N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)-ацетил][Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Gly²²,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)1,3-дикарбоксипропил)карбамоил)пентадеканоиламино)-(S)-4-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил)[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино](4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37),

N-ε²⁶-{(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинанодеканоиламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино}[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37),

N-ε²⁶-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутирил-[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib⁸,Arg³⁴]-GLP 1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[Aib^{8,22,27,30,35}, Arg³⁴, Pro³⁷, Lys²⁶]GLP-1 (7-37)амид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-[4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37).

24. Соединение, выбранное из

N-ε²⁶-17-(карбоксигептадеканоил)-[Aib⁸,Arg³⁴] GLP-1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶-(19-карбоксинанодеканоил)-[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶-(4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(15-карбоксипентадеканоил)амино]метил}бензоил)[Arg³⁴]GLP-1-(7-37),

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][3-(4-имидазолил)пропионил7,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-(карбоксиметил-амино)ацетиламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил] [Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-3(S)-сульфопропиониламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-амид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴,Pro³⁷]GLP-1-(7-37)-амид,

Aib⁸,Lys²⁶(N-ε²⁶-{2-(2-(2-[2-(2-(4-(пентадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси] ацетил)этокси)этокси)ацетил)}), Arg³⁴)GLP-1H(7-37)-OH,

N-α⁷-формил, N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸, Gly²², Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-дикарбоксипропил)карбамоил)пентадеканоиламино)-(S)-4-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино](4(S)-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37),

N-ε²⁶-{(S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-((S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинанодеканоиламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино)бутириламино}[Aib⁸,Arg³⁴] GLP-1 (7-37),

N-ε²⁶-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутирил-[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)-пептид,

N-ε²⁶-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4-карбоксибутириламино)этокси)этокси]ацетил)этокси)этокси)ацетил)}-[Aib^{8,22,27,30,35}, Arg³⁴, Pro³⁷, Lys²⁶] GLP-1-(7-37)-амид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(4-(21-карбоксиунэйкозаноиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37),

N-ε²⁶-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]этокси}этокси)этокси]пропионил}[Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Gly⁸,Arg³⁴]GLP-1-(7-37)пептид,

N-ε²⁶-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(17-карбоксигептадеканоил)амино]метил}бензоил)амино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил][Aib⁸,Arg³⁴]GLP-1(7-37).

25. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью GLP-1, содержащая соединение по любому из пп.1-24 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый эксципиент.

26. Применение соединения по любому из пп.1-24 для получения лекарственного средства, обладающего активностью GLP-1.