СОЛИ 2'-(1Н-ТЕТРАЗОЛ-5-ИЛ)-1, 1'-БИФЕНИЛ-4-КАРБОКСАЛЬДЕГИДА С МЕТАЛЛАМИ Российский патент 2011 года по МПК C07D257/04 

Краткое описание изобретения

Изобретение относится к методу или способу получения агентов, снижающих кровяное давление, таких как валсартан, к новым промежуточным соединениям, а также к стадиям способа в указанном синтезе.

Предпосылки создания изобретения

Ангиотензинконвертирующий фермент (АКФ) катализирует гидролиз декапептида ангиотензина I с образованием октапептида ангиотензина II. Указанный гормон принимает участие в ряде физиологических механизмов, которые приводят к повышению кровяного давления. Многие из этих механизмов запускаются при связывании ангиотензина II с рецептором ангиотензина AT₁.

В настоящее время описан ряд ингибиторов связывания ангиотензина II с указанным рецептором, например валсартан, лозартан, ирбестан, кандесартан цилексетил, тазосартан, телмисартан, эпросартан, золасартан и саприсартан. Благодаря блокированию связывания и, следовательно, активации рецептора AT₁ указанные активные соединения способны снижать кровяное давление. Таким образом, указанные и другие аналогичные соединения обычно называют антагонистами рецептора ангиотензина II или в последнее время блокаторами рецептора ангиотензина (ARB).

Указанные соединения, за исключением телмисартана, эпросартана и саприсартана, содержат общий структурный фрагмент в форме фармакофора следующей формулы А

где волнистая линия указывает место присоединения к остальной части молекулы (которая может присутствовать в таутомерной форме, или в равновесной форме, или в виде одной из форм, с атомом водорода в тетразолильном цикле в положении 1 вместо положения 2, причем аналогичное относится также к любому соединению, указанному ниже, где возможна такая таутомерия, и, следовательно, это конкретно не отмечается в каждом случае).

В заявке РСТ WO 05/014602 А1 описан способ получения промежуточных соединений, которые используются при синтезе этого общего фрагмента и конечных фармацевтически активных соединений, таких как блокаторы (ARB), указанные выше, например валсартан. В настоящем изобретении описан синтез альдегида формулы I

из которого затем получают различные фармацевтически активные соединения, такие как ARB, например валсартан, непосредственно или с использованием одной или более стадий и промежуточных продуктов.

В синтезе, описанном в WO 2005/014602, неочищенный продукт формулы I, получаемый при окислении предшественника, содержащего гидроксиметильную группу, с образованием альдегида формулы I, затем вводят в реакцию восстановительного аминирования, например, с L-валином.

При получении альдегида формулы I и проведении последующих стадий синтеза в промышленном масштабе используется большое количество воды, поэтому до настоящего времени принято использовать указанный альдегид во “влажной” форме.

Целью настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа и/или промежуточных соединений, которые предназначены для улучшенного способа получения ARB, прежде всего валсартана, т.е. прежде всего применимого в промышленном масштабе.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящее время неожиданно установлено, что при использовании солей альдегида формулы I эффективность способа можно повысить за счет применения альдегид в сухом состоянии. Благодаря этому синтез можно проводить в промышленных условиях и упростить процесс обработки продукта. Применение солей соединения формулы I позволяет получать фармацевтические препараты, включающие фармакофор формулы А, способом по изобретению, который заключается в том, что промежуточное соединение формулы I получают в качестве аниона в сочетании с катионом, следовательно, в форме соли, прежде всего формулы IA, указанной ниже.

Такие соли обладают высокой стабильностью, легко поддаются высушиванию, а их применение в сухом состоянии на следующей стадии позволяет проводить процесс в строго контролируемых условиях, обеспечивающих получение промежуточных соединений с очень низким содержанием примесей, таких как исходные материалы, что упрощает применение указанных промежуточных соединений в синтезе конечных продуктов.

Соли альдегида формулы I можно высушивать, обрабатывать, хранить, перевозить, перерабатывать и/или вводить в реакцию в больших количествах. Они позволяют проводить последующие реакции, например восстановительное аминирование, описанное в данном контексте, и обеспечивают более высокий выход и/или высокое качество получаемого продукта, улучшая таким образом экономические и экологические параметры технологического процесса (благодаря более низкому содержанию побочных продуктов и, следовательно, благодаря снижению объема сточных вод и более низкому расходу энергии, например, при обработке продукта). Таким образом предлагаемые соли обеспечивают безопасность и преимущество способа.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к способу или методу получения соли альдегида формулы IA

или его таутомера, где [Kat]ⁿ⁺ означает катион, а n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6, предпочтительно 1, 2 или 3, который заключается в том, что указанные соли получают, а затем выделяют в растворе, содержащем указанное выше соединение формулы I и катионобразующий материал.

[Kat]ⁿ⁺ предпочтительно означает катион, выбранный из группы, включающей катионы щелочных металлов, такие как катион лития, натрия, калия, рубидия или цезия (n=1), катионы щелочно-земельных металлов, такие как катион магния, кальция, стронция или бария (n=2), катионы алюминия, катионы индия и катионы галия, катионы других металлов из периодической таблицы элементов, таких как молибден, вольфрам, марганец, железо, кобальт, никель, медь, цинк, или катионы незамещенного или замещенного аммония, например ион аммония, катионы замещенного аммония, такие как моно-, ди-, три- или предпочтительно тетразамещенный аммоний, где заместители предпочтительно означают органические радикалы, присоединенные через атом углерода, например, выбранные из группы, включающей алкил, такой как С₁-С₂₀алкил, арил, такой как моно-, би- или трициклический арил, содержащий в цикле от 6 до 20 атомов, арилалкил, где арил и алкил предпочтительно имеют указанные значения, циклоалкил, такой как С₃-С₁₂циклоалкил, циклоалкилалкил, где циклоалкил и алкил предпочтительно имеют указанные значения, гетероциклил, который предпочтительно является ненасыщенным, частично насыщенным или полностью насыщенным моно-, би- или трициклическим циклом, содержащим в цикле от 3 до 20 атомов и по меньшей мере один, предпочтительно до трех включительно гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы азота или предпочтительно кислорода или серы, гетероциклилалкил, где гетероциклил и алкил предпочтительно имеют указанные значения, или цикл включает аммонийный атом азота, например, в составе гетероцикла, например, ненасыщенного, частично насыщенного или полностью насыщенного моно-, би- или трициклического цикла, содержащего в цикле от 3 до 20 атомов и по меньшей мере один, предпочтительно до трех включительно гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода или серы, при условии, что в цикле присутствует по меньшей мере один атом азота.

Катионобразующий материал может представлять собой любой тип соли или катионообменной смолы, предпочтительно основную соль металла (прежде всего один катион [Kat]ⁿ⁺ описан выше в качестве предпочтительного) или катион незамещенного или замещенного аммония (прежде всего описанный выше как предпочтительный катион [Kat]ⁿ⁺), прежде всего кислотно-аддитивную соль слабой органической или неорганической кислоты, например карбоновой кислоты, фосфат или прежде всего карбонат или более предпочтительно гидроксид или алкоголят. В алкоголяте в качестве аниона предпочтителен анион ароматическоого, алициклического, ароматически-алифатического, алициклически-алифатического или предпочтительно алифатического спирта, каждый из которых предпочтительно содержит до 20, более предпочтительно до 7 атомов углерода, например, анион алкилового спирта, содержащего до 20, предпочтительно до 7 атомов углерода, более предпочтительно, например, анион метанола или этанола. Катионобразующий материал может также представлять собой металл, способный взаимодействовать с протоном тетразола, такой как литий, натрий или калий, или гидрид металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид кальция или гидрид алюминия.

Раствор, включающий соединение формулы I, указанной выше, и катионобразующий материал, содержит по меньшей мере один растворитель, более предпочтительно органический растворитель.

Для получения соли формулы IA соединение формулы I и катионобразующий материал предпочтительно растворяют в одном или более растворителях или разбавителях, в которых они способны растворяться, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре от приблизительно -100°С до приблизительно 190°С, предпочтительно от приблизительно -80°С до приблизительно 150°С, например от -80°С до -60°С, при комнатной температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения растворителя в вакууме, например, для концентрировании раствора за счет удаления растворителя и/или в атмосфере инертного газа, например в атмосфере аргона или азота.

При растворении катионобразующий материал может диссоциировать с образованием катиона и аниона, а также может полностью и частично, например, в водном растворе, наряду с образованием алкоголята гидролизоваться с образованием спирта и гидроксила. Предпочтительно выбирают такой растворитель, который позволяет исключить такие побочные реакции.

Растворители выбирают из указанных в описании заявки (например, в примерах) или выбирают из группы, включающей, например, воду или предпочтительно органические растворители, например сложные эфиры, такие как (низш.)алкил(низш.)алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как толуол ил ксилол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, например хлорбензол, хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, углеводороды с прямой или разветвленной цепью или циклические углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, или предпочтительно спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, или смеси двух или более таких растворителей. Такие растворители или смеси растворителей можно также использовать при обработке продукта.

Образование соли может происходить непосредственно в растворе, например, с выпадением в осадок соли формулы IA, и/или соль образуется в процессе выделения, например, во время упаривания смеси или т.п. или одновременно в растворе и при концентрировании (например, при концентрировании до меньшего объема).

Выделение соли проводят в известных условиях по обычным методикам, например, выбранным из группы, включающей, без ограничения перечисленным, распределение (например, экстракцию), нейтрализацию, кристаллизацию, перекристаллизацию, гидролиз, хроматографию, упаривание, высушивание, фильтрование, промывку, центрифугирование и т.п. Наиболее предпочтительны частичное или полное выпаривание одного или более растворителей, добавление менее полярных растворителей в смесь с более полярными растворителями (например, добавление эфира, такого как диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир, в спирт, такой как метанол или этанол) и/или кристаллизация (в присутствии или в отсутствии затравки).

Для получения более чистой соли формулы IA можно также использовать две или более стадии выделения. Например, в качестве первой стадии можно использовать перекристаллизацию из соответствующего спирта, такого как изопропанол.

Изобретение также относится к соли формулы IA, указанной выше, в обычной форме или в форме таутомера.

Соль соединения формулы I представлена в формуле IA главным образом для иллюстрации ее стехиометрии и не предназначена для демонстрации полной структуры. Таким образом, формула IA не исключает того, что соединение может присутствовать в различных таутомерных формах (в равновесии или отдельно), таких как формула IA∗

Соль формулы IA наряду с некоторым количеством растворителя (предпочтительно не воды), связанного в виде сольвата или в другой форме, может также содержать следовые количества обычных примесей, например свободного соединения формулы I и/или катионобразующего материала, например, до 20%, предпочтительно до 5%. Более предпочтительно соль формулы IA выделяют в практически чистой форме.

Изобретение также относится к применению соли формулы IA в способе получения лекарственного препарата, прежде всего ARB, наиболее предпочтительно валсартана, а также к соответствующему способу или методу.

Соответствующие стадии синтеза приводятся в общем описании изобретения или в примерах заявки WO 2005/014602, которая прежде всего в связи с описанием получения валсартана (в примерах или в общем описании заявки) включена в описание в качестве ссылки.

Например, при получении валсартана или его соли

а) соль формулы IA вводят в реакцию с производным валина формулы IV,

или с его солью, где Rz₁ означает водород или карбоксизащитную группу, в условиях реакции восстановительного аминирования,

б) затем полученное соединение формулы (V),

где Rz₁ имеет значения, указанные для соединения формулы IV, или его соль ацилируют соединением формулы VI

где Rz₂ означает активирующую группу, и удаляют любую защитную группу (группы), при этом получают соединение формулы VII

(валсартан, (S)-3-метил-2-{пентаноил[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил]амино}масляная кислота) и/или его таутомер или соль (например, соль щелочно-земельного металла, такую как соль магния или кальция (см. US 2005/0101652, которая в связи с описанием солей валсартана включена в описание в качестве ссылки),

и при необходимости из свободного соединения формулы VII получают его соль или из соли получают свободное соединение или другие соли.

Восстановительное аминирование на стадии а) проводят в присутствии восстанавливающего агента. Пригодным восстанавливающим агентом является, например, боргидрид, водород или источник водорода обычно в присутствии катализатора или пригодный селенид или силан.

Реакция восстановительного аминирования проходит в две стадии через промежуточное образованием альдимина (шиффова основания) с последующим восстановлением, поэтому можно сначала получить альдимин, выделить его, а затем провести восстановление с образованием соединения формулы V или его соли или провести обе стадии без выделения промежуточного альдимина.

Пригодные условия и реагенты, например восстанавливающие агенты, указанные выше, условия проведения реакции, такие как растворители и пригодная температура, а также пригодные защитные группы Rz₁ предпочтительно аналогичны описанным в WO 05/014602, которая в связи с этим включена в описание в качестве ссылки.

Ацилирование на стадии б) предпочтительно проводят в присутствии пригодного основания.

Пригодные условия и реагенты, например, пригодные основания, пригодные условия проведения реакции, такие как растворители и пригодная температура, а также пригодные активирующие группы Rz₂ предпочтительно аналогичны описанным в WO 05/014602, которая в связи с этим включена в описание в качестве ссылки.

Удаление на стадии (а) защитной группы (групп) проводят в известных условиях. Например, соответствующие методы описаны в монографиях J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York (1973), T.W.Greene и P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 изд., Wiley, New York (1999), "The Peptides", т.3 (ред.: E.Gross и J.Meienhofer), Academic Press, London and New York (1981), "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4 изд., т.15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), H.-D.Jakubke и H.Jeschkeit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Aminoacids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, Basel (1982) и Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Защитные группы удаляются простым способом (т.е. при отсутствии нежелательных побочных реакций), например за счет сольволиза, восстановления, фотолиза или в физиологических условиях (например, за счет ферментативного гидролиза). Можно использовать различные защитные группы, которые селективно удаляются на различных стадиях синтеза, в то время как другие группы устойчивы в условиях синтеза. Специалист в данной области может найти соответствующие варианты защитных групп в стандартных источниках, указанных выше, или прежде всего в WO 05/014602, которая включена в описание, прежде всего в связи с удалением защитных групп (прежде всего Rz₁), в качестве ссылки.

В качестве активирующей группы Rz₂ используют, например, активирующую группу, которая используется в области химии пептидов, такую как галоген, например хлор или бром, С₁-С₇алкилтио, например метилтио, этилтио или трет-бутилтио, пиридилтио, такой как 2-пиридилтио, имидазолил, такой как 1-имидазолил, бензотиазолилокси, такой как бензотиазолил-2-окси, бензотриазолилокси, такой как бензотриазолил-1-окси, С₂-С₈алканоилокси, такой как бутироилокси или пивалоилокси, или 2,5-диоксопирролидинил-1-окси, причем активацию можно также проводить in situ с использованием стандартных активирующих реагентов в присутствии свободной кислоты соответствующего соединения формулы VI.

В одном из предпочтительных вариантов синтез по изобретению, в результате которого получают соль формулы IA или лекарственное соединение, дополнительно включает стадию, которая приводит к получению соединения формулы I, которое можно затем выделить в неочищенной форме и/или непосредственно вводить в реакцию по изобретению с образованием и выделением соли формулы IA.

Например, соединение формулы I можно получить окислением гидроксиметильного производного формулы II

или соли соединения формулы I, которое можно затем ввести в реакцию по изобретению в том же реакторе или после выделения неочищенного материала с образованием соли формулы IA. Окисление проводят в присутствии пригодного окислителя, например гипохлорита щелочного металла (такого как литий, натрий или калий), "TEMPO" или его аналога или окисляющего агента, выбранного из группы, включающей HNO₂, HNO₃ или их ангидриды, и пероксидисульфаты, в пригодных растворителях при соответствующей температуре, например, как описано в WO 05/014602. Соль соединения формулы II представляет собой соль соответствующего аниона и катиона металла [Kat]ⁿ⁺, как описано для соли формулы IA. Такая соль соединения формулы II также является вариантом настоящего изобретения. Указанную соль получают аналогично соли соединения формулы IA с использованием описанных в данном контексте методов.

Соединение формулы II предпочтительно получают по реакции цианида формулы III

с азидом формулы (R₁)(R₂)-M-N₃, где R₁ и R₂ независимо друг от друга означают органический радикал, прежде всего C₁-С₈алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил или н-октил, С₃-С₇алкенил, такой как аллил или кротил, С₃-С₇циклоалкил, такой как циклогексил, фенил(С₁-С₄)алкил, такой как бензил или 2-фенетил, фенил(С₂-С₅)алкенил, такой как циннамил, С₃-С₈циклоалкил(С₁-С₈)алкил, такой как циклопропилметил или циклогексилметил, или фенил(С₂-С₅)алкенил, а М означает бор или алюминий. В результате указанного [2+3] циклоприсоединения получают соединение формулы II или его соль, которую можно также получить из свободного соединения, аналогично тому, как описано при получении соли формулы IA.

Предпочтительные значения R₁, R₂ и М, а также предпочтительные условия реакции, такие как молярные соотношения, растворители и температура реакции, описаны в WO 05/014602, которая включена в описание в качестве ссылки.

Предпочтительно образование тетразольного цикла для получения соединения формулы II или его соли и окисление с образованием соединения формулы I проводят последовательно в одном реакторе.

Все стадии синтеза, за исключением получения соли формулы IA, а также предпочтительные условия реакции также приводятся в описании примеров в WO 2005/014602, которая в связи с этим включена в описание в качестве ссылки.

Термин “низш.”, используемый в описании заявки, например, для обозначения группы “(низш.)алкил”, означает, что соответствующая группа предпочтительно содержит до семи, более предпочтительно до четырех атомов углерода. Алкил, такой как (низш.)алкил, С₁-С₆алкил или С₁-С₇алкил может содержать прямую или разветвленную цепь с одним или более разветвлениями.

Изобретение предпочтительно относится к вариантам, указанным ниже в пунктах формулы изобретения, которые следовательно включены в настоящее описание в качестве ссылки. В пунктах формулы изобретения более общие термины или стадии синтеза могут заменяться индивидуально, или в двух, или более, или всех группах в каждом пункте на более конкретные (например, предпочтительные) термины или стадии синтеза, приведенные в описании заявки или в зависимых пунктах, которые приведены для описания более предпочтительных подбвариантов соответствующих вариантов осуществления изобретения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами предпочтительных вариантов получения соединений и солей по изобретению, не ограничивающими его объем.

Пример 1

Калиевая соль 2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-карбоксальдегида и ее получение

2'-(1Н-Тетразол-5-ил)-1, 1'-бифенил-4-карбоксальдегид (далее "бифенилтетразоловый альдегид", 2,50г) растворяли в 25 мл метанола при комнатной температуре. В перемешиваемый раствор при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 1,12 г гидроксида калия и смесь перемешивали при 20-22°С в течение еще 30 мин. Раствор упаривали досуха и полученное твердое вещество грязно-белого цвета высушивали при 40°С в вакууме, при этом получали указанную в заголовке соль. t_пл>235°С. Структуру подтверждали данными Н¹-ЯМР (d6-ДМСО).

Пример 2

Натриевая соль 2'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-карбоксальдегида и ее получение

Бифенилтетразоловый альдегид (10 г, 40 ммолей) растворяли в 50 мл метанола при комнатной температуре. В перемешиваемый раствор при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 1,6 г (40 ммолей) гидроксида натрия и смесь перемешивали при 20-22°С в течение еще 30 мин. Раствор упаривали и твердое вещество высушивали в вакууме при 40°С. Затем указанное твердое вещество белого цвета кристаллизовали в изопропаноле. Суспензию охлаждали до 0°С и выдерживали при указанной температуре в течение 24 ч. Затем смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали холодным изопропанолом и высушивали в вакууме при 40°С, при этом получали указанную в заголовке соль. t_пл. 165°С (разл.). Структуру подтверждали данными H¹-ЯМР (d6-ДМСО).

Пример 3

Натриевая соль 2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-карбоксальдегида и ее получение из 30% раствора метилата натрия в метаноле

Бифенилтетразоловый альдегид (20 г, 80 ммолей) растворяли в 25 мл метанола при комнатной температуре. В перемешиваемый раствор при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 14,4 г (80 ммолей) метилата натрия и смесь перемешивали при 20-22°С в течение еще 10 мин. Затем раствор нагревали до 45°С и в течение 30 мин добавляли 160 мл трет-бутилметилового эфира (ТВМЕ). Раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при 20-22°С в течение 12 ч. Суспензию разбавляли 50 мл ТВМЕ, охлаждали до 0°С и перемешивали при указанной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали холодным ТВМЕ и высушивали в вакууме при 40°С, при этом получали указанную в заголовке соль. Свойства соли соответствуют указанным в примере 2.

Пример 4

Литиевая соль 2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-карбоксальдегида и ее получение

Бифенилтетразоловый альдегид (5,0 г, 20 ммолей) растворяли в 25 мл метанола при комнатной температуре. В полученный раствор при комнатной температуре в течение 5 мин добавляли 0,48 г (20 ммолей) гидроксида лития и смесь перемешивали при 20-22°С в течение 30 мин. Раствор упаривали досуха, полученное твердое вещество высушивали в вакууме при 40°С и полученное твердое вещество белого цвета перекристаллизовывали в изопропаноле. Суспензию охлаждали до 0°С и выдерживали при указанной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали, остаток на фильтре промывали холодным изопропанолом и высушивали в вакууме при 40°С, при этом получали указанную в заголовке соль. t_пл.>235°С. Структуру подтверждали данными Н¹-ЯМР ((d6-ДМСО).

Пример 5

Натриевая соль 2'-(1H-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-карбоксальдегида и ее получение из метилата натрия в метаноле (синтез в препаративном масштабе)

Бифенилтетразоловый альдегид (75 г, 300 ммолей) растворяли в 75 мл метанола при комнатной температуре. В перемешиваемый раствор при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли 30% раствор метилата натрия (54,02 г, 300 ммолей) в метаноле и смесь перемешивали при 20-22°С в течение еще 10 мин. Затем раствор нагревали до 45°С и в течение 30 мин добавляли 500 мл трет-бутилметилового эфира (ТВМЕ). Раствор охлаждали до комнатной температури и перемешивали при 20-22°С в течение 12 ч. Суспензию фильтровали, остаток на фильтре промывали холодным ТВМЕ и высушивали в вакууме при 40°С, при этом получали продукт в виде порошка грязно-белого цвета (86,15 г).

Некоторые из вышеуказанных солей анализировали методом ДСК, полученные данные свидетельствовали о высокой устойчивости солей формулы IA.

Описывается способ получения новых промежуточных соединений - солей формулы IA или их таутомеров, где [Kat]ⁿ⁺ означает катион щелочного металла, а n равно 1, сами соединения и их использование в синтезе валсартана. 4 н. и 8 з.п. ф-лы.

1. Способ получения соли альдегида формулы IA

или его таутомера,
где [Kat]ⁿ⁺ означает катион щелочного металла (n=1), в котором для получения соли формулы IA соединение формулы I

и гидроксид щелочного металла или алкоголят с щелочным металлом алициклического, алициклически-алифатического или алифатического спирта, который содержит до 7 атомов углерода, растворяют в одном или более растворителе или разбавителе, а затем выделяют соль формулы IA.

2. Способ по п.1, где [Kat]ⁿ⁺ означает катион щелочного металла лития, натрия или калия.

3. Способ по п.1 или 2,
где алкоголят представляет собой анион алифатического спирта, который содержит до 7 атомов углерода.

4. Способ по п.3, в котором алкоголят представляет собой анион метанола.

5. Способ по п.1, в котором для получения или образования соли формулы IA соединение формулы I

и гидроксид щелочного металла или алкоголят щелочного металла растворяют в одном или более растворителей или разбавителей, а затем выделяют соль формулы IA, особенно с помощью кристаллизации, выпаривания, высушивания, фильтрования, промывки или комбинации двух или более из указанных методов.

6. Соль формулы IA

или ее таутомер,
где [Kat]ⁿ⁺ означает катион щелочного металла (n=1).

7. Соль формулы IA по п.6, выбранная из группы, включающей:
калиевую соль 2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-карбоксальдегида, натриевую соль 2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-карбоксальдегида, и литиевую соль 2'-(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-карбоксальдегида.

8. Способ по п.1, дополнительно включающий получение соединения формулы I путем окисления гидроксиметильного соединения формулы II или его соли

с образованием соединения формулы I, из которого затем в том же реакторе или после выделения неочищенного материала способом по п.1 получают соль формулы IA.

9. Способ по п.8, дополнительно включающий получение соединения формулы II по п.8 путем взаимодействия цианида формулы III

с азидом формулы (R₁)(R₂)-M-N₃,
где R₁ и R₂ независимо друг от друга означают органический радикал, прежде всего С₁-С₈алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил или н-октил, С₃-С₇алкенил, такой как аллил или кротил, С₃-С₇циклоалкил, такой как циклогексил, фенил(С₁-С₄)алкил, такой как бензил или 2-фенетил, фенил(С₂-С₅)алкенил, такой как циннамил, С₃-С₈циклоалкил(С₁-С₈)алкил, такой как циклопропилметил или циклогексилметил, или фенил(С₂-С₅)алкенил, а М означает бор или алюминий.

10. Применение соли альдегида формулы IA по п.6 для получения фармацевтически активного соединения, содержащего фармакофор формулы А

которое представляет собой валсартан.

11. Применение по п.10, где соль формулы IA получена способом по любому из пп.1-5, более предпочтительно по п.8, и наиболее предпочтительно по п.9.

12. Способ получения валсартана формулы VII

или его соли, заключающийся в том, что
а) соль формулы IA по п.6

где [Kat]ⁿ⁺ означает катион щелочного металла (n=1), взаимодействует с производным валина формулы IV

или его солью, где Rz₁ означает водород или карбоксизащитную группу, в условиях восстановительного аминирования,
б) полученное соединение формулы (V)

где Rz₁ имеет значения, указанные для соединения формулы IV, или его соль, ацилируют соединением формулы VI

где Rz₂ означает активирующую группу, а затем удаляют любую присутствующую защитную группу (группы).