Средство для контрастирования при рентгенодиагностике Российский патент 2019 года по МПК A61K49/04 B82B1/00 B82Y5/00 

Изобретение относится к медицине, в частности, к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных органов.

Известно рентгеноконтрастное средство, изготовленное на основе композитного состава сульфата бария (BaSO₄) и органических полимеров с молекулярной массой до 500000 дальтон с массовым соотношением сульфат бария:полимер от 1:10 до 1:70(патент RU 2603480; МПК A61K 49/00, A61K 49/04; 2016 год).

Однако недостатком известного средства является невозможность его применения в широком интервале энергий рентгеновского излучения, охватывающем весь диапазон энергий рентгеновского излучения медицинской рентгеновской диагностики.

Известно рентгеноконтрастное средство, изготовленное на основе коллоидных частиц наностержней оксида гадолиния, легированного иттербием или эрбием, с липопротеиновым покрытием (Патент CN 108144070; МПК A61K 49/00, A61K 49/04, A61K 49/14, C01F 17/00; 2018 г.).

Однако использование липопротеина в качестве покрытия может привести к повышению уровня холестерина в организме пациента, что в свою очередь увеличивает риск возникновения атеросклероза. Кроме того, наночастицы на основе оксида гадолиния могут быть захвачены клетками ткани по механизму эндоцитоза.

Известны композиции наночастиц, функционализированных по меньшей мере одним цвиттер-ионным фрагментом, и способы их использования в качестве диагностических агентов. Наночастицы имеют характеристики, которые приводят к минимальному удержанию частиц в организме по сравнению с другими наночастицами. Наночастица, содержащая оксид переходного металла, ковалентно функционализированный с помощью силана - функционализированного нецелевого цвиттер-ионного фрагмента(Патент US 9585974; МПК A61K 49/04, A61K 49/10, A61K 49/18, B82Y 5/00; 2017 г.).

К недостаткам известного средства относятся, во-первых, использование в качестве активного агента индивидуальных оксидов переходных металлов исключает возможность применения их в широком интервале энергий рентгеновского излучения, охватывающем весь диапазон энергий рентгеновского излучения медицинской рентгеновской диагностики (так, оксиды W, Ta, Hf, Bi охватывают интервал энергий 65,3 – 90 эВ; оксиды Zn, Mo – 17,9 – 19,9 эВ), во-вторых, активные агенты связаны со сложными цвиттер-ионными соединениями, имеющими высокую чувствительность к изменению рН среды, что накладывает определенные требования при исследовании разных тканей и органов организма.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является известное средство для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащее частицы со средним размером 5 нм танталата по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, или висмута, природный полисахарид и воду (патент РФ 2471501, МПК A61K 49/04, B82B 1/00, B82Y 5/00, 20013 г.) (прототип).

Однако недостатком известного средства является недостаточная точность диагностирования вследствие отсутствия возможности получения пролонгированного во времени усиленного контрастного изображения исследуемого органа.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать средство для контрастирования при рентгенодиагностике, обладающее пролонгированным во времени усилением контрастности. Такое свойство средства позволяет повысить точность диагностирования, уменьшить лучевую нагрузку на пациентов.

Поставленная задача решена в предлагаемом средстве для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащем наночастицы танталата по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, или висмут, и органическую добавку, которое содержит в качестве органической добавки глицеролаты кремния или диметилглицеролаты кремния при следующем соотношении компонентов, масс.%:

танталат по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут 6÷10 глицеролаты кремния или диметилглицеролаты кремния остальное

Время проведения рентгенографии – через 1-2 суток после введения предлагаемого средства.

В настоящее время из научно-технической и патентной литературы не известно рентгеноконтрастное средство, в состав которого входит в качестве органической добавки глицеролаты кремния или диметилглицеролаты кремния.

Основная проблема, которую удалось решить авторам, состоит в возможности использования в качестве агента для контрастирования суспензии, содержащей танталат редкоземельных элементов в виде наночастиц размером 8-9 нм и в качестве органической добавки глицеролаты кремния или диметилглицеролаты кремния в определенном количественном соотношении. Экспериментальным путем авторами было установлено, что сочетанное применение наночастиц танталатов и органической добавки в виде диметилглицеролатов кремния или глицеролатов кремния обеспечивает получение синергетического эффекта, а именно обеспечивает пролонгированное во времени усиление контрастности.

В качестве органической добавки в предлагаемом техническом решении использованы глицеролаты кремния, состав которых отвечает формуле Si(C₃H₇O₃)₄⋅C₃H₈O₃, обладающие высокой транскутанной проводимостью медикаментозных добавок, нетоксичностью, местной антибактериальной активностью (патент RU 2255939). В качестве органической добавки в предлагаемом техническом решении также использованы диметилглицеролатов кремния, состав которых отвечает формуле (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂C₃H₈O₃, обладающие транмукозной активностью, нетоксичные (патент RU 2415144).

Исследования, проведенные авторами, показали хорошую совместимость активного компонента (наночастиц танталата по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, или висмута) и основы (глицеролатов кремния или диметилглицеролатов кремния) и позволили выявить пределы их количественного содержания в средстве, обеспечивающее значительное повышение точности диагностирования. При содержании танталата менее 6 масс. % и увеличение при этом содержания органической добавки наблюдается неблагоприятное воздействие на организм в целом. Так при введении средства подкожно белой мыши через двое суток наблюдаются отклонения ориентировочно-исследовательских реакций от нормы. Увеличение содержания танталата более 10 масс. % приводит к выпадению его в осадок в жидком средстве без улучшения контрастности. Исследования, проведенные авторами, позволили выявить условия, позволяющие эффективно проводить рентгенологическое исследование. При выполнении рентгенографии менее, чем через 1 сутки после введения средства, контрастность не изменяется по сравнению с контрастность, измеренной сразу после введения средства. Контрастность значительно увеличивается при выполнении рентгенографии через 1-2 суток после ведения средства. При выполнении рентгенографии более, чем через 2 суток после введения средства, контрастность остается на том же уровне.

Предлагаемое средство может быть получено следующим образом. Берут танталат соответствующего металла со средним размером частиц 8-9 нм, полученного путем испарения мишени электронным пучком, конденсацию паров материала в камере охлаждения и осаждения нанопорошка патентом RU 2353573), помещают во флакон с диметилглицеролатом кремния в виде прозрачной бесцветной вязкой жидкости или глицеролатом кремния в виде густой белой жидкости при следующем соотношении компонентов, масс.%: танталат по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, или висмута в виде наночастиц с размером 8-9 нм - 6 ÷ 10; глицеролаты кремния или диметилглицеролаты кремния – остальное; и тщательно перемешивают до получения однородной массы. Контроль контрастности проводят in vivo. Подкожно белым крысам вводят 0.5 мл средства для контрастирования, затем через 30-40 мин осуществляют рентгенографию области введения. После чего анализируют рентгенограмму с помощью денситометра. Проявляют пленку и определяют поглощение рентгеновского излучения путем измерения почернения пленки денситометром. Величина почернения характеризует контрастность изображения. Повторную (отсроченную) рентгенографию области введения осуществляют через 1-2 суток. Почернение пленки снова измеряют денситометром. По увеличению почернения пленки делают заключение об увеличении контрастности изображения.

Причина увеличения контрастности, видимо, обусловлена увеличением концентрации танталата через 2 суток после введения средства из-за взаимодействия наночастиц с клетками организма: уменьшения размеров клеток организма в результате поглощения воды из них органической добавкой (диметилглицеролатом кремния или глицеролатом кремния) и, как следствие, сближение наночастиц танталата друг к другу.

Пример 1. В стеклянный сосуд помещают 9,4 г диметилглицеролатов кремния (94 масс.%) и 0,6 г (6 масс.%) порошка танталата лантана LaTaO₄ с размером частиц 8 нм и тщательно перемешивают до получения однородной массы. Получают средство состава, масс.%: танталат лантана в виде наночастиц с размерами 8 нм - 6,0; диметилглицеролаты кремния - 94,0. Затем 1 мл полученного средства вводят подкожно белой мыши. Через 50 мин. выполняют рентгенографию области введении. Величину почернения пленки в проекции области введения измеряют денситометром. Повторную рентгенографию области введения осуществляют через 1 сутки и снова измеряют денситометром величину почернения пленки в проекции области введения. Измерение показывает, что контрастность стала выше в 1,2 раза.

Анализ in vivo показывает, что при точно таком же введении 1 мл известного средства, содержащего 9 масс.% LaTaO₄ со средним размером частиц 5 нм в водном растворе каррагинана (0,3 масс.%), через 1 сутки контрастность известного средства не увеличилась.

Пример 2. В стеклянный сосуд помещают 9 г диметилглицеролатов кремния (90 масс.%) и 1 г (10 масс.%) порошка танталата лантана LaTaO₄ с размером частиц 9 нм и тщательно перемешивают до получения однородной массы. Получают средство состава, масс.%: танталат лантана в виде наночастиц с размерами 9 нм - 10; диметилглицеролаты кремния - 90. Затем 1 мл полученного средства вводят подкожно белой мыши. Через 50 мин. выполняют рентгенографию области введении. Величину почернения пленки в проекции области введения измеряют денситометром. Повторную рентгенографию области введения осуществляют через 2 суток и снова измеряют денситометром величину почернения пленки в проекции области введения. Измерение показывает, что контрастность стала выше в 1,8 раза.

Анализ in vivo показывает, что при точно таком же введении 1 мл известного средства, содержащего 2 масс.% LaTaO₄ со средним размером частиц 5 нм в водном растворе каррагинана (1,2 масс.%), через 2 суток контрастность известного средства не увеличилась.

Пример 3. В стеклянный сосуд помещают 9,5 г диметилглицеролаты кремния (93 масс.%) и 0,7 г (7 масс.%) порошка танталата гадолиния GdTaO₄ с размером частиц 8,5 нм и тщательно перемешивают до получения однородной массы. Получают средство состава, масс.%: танталат гадолиния в виде наночастиц с размерами 8,5 нм - 7; диметилглицеролаты кремния - 93. Затем 1 мл полученного средства вводят подкожно белой мыши. Через 50 мин. выполняют рентгенографию области введении. Величину почернения пленки в проекции области введения измеряют денситометром. Повторную рентгенографию области введения осуществляют через 2 суток и снова измеряют денситометром величину почернения пленки в проекции области введения. Измерение показывает, что контрастность стала выше в 1,5 раза.

Анализ in vivo показывает, что при точно таком же введении 1 мл известного средства, содержащего 9 масс.% GdTaO₄ со средним размером частиц 5 нм в водном растворе пектина (0,3 масс.%), через 2 суток контрастность известного средства не увеличилась.

Пример 4. В стеклянный сосуд помещают 9,4 г глицеролатов кремния (94 масс.%) и 0,6 г (6 масс.%) порошка танталата висмута BiTaO₄ с размером частиц 8 нм и тщательно перемешивают до получения однородной массы. Получают средство состава, масс.%: танталат висмута в виде наночастиц с размерами 8 нм - 6; глицеролаты кремния - 94. Затем 1 мл полученного средства вводят подкожно белой мыши. Через 50 мин. выполняют рентгенографию области введении. Величину почернения пленки в проекции области введения измеряют денситометром. Повторную рентгенографию области введения осуществляют через 2 суток и снова измеряют денситометром величину почернения пленки в проекции области введения. Измерение показывает, что контрастность стала выше в 1,7 раза.

Анализ in vivo показывает, что при точно таком же введении 1 мл известного средства, содержащего 9 масс.% BiTaO₄ со средним размером частиц 5 нм в водном растворе пектина (0,3 масс.%), через 2 суток контрастность известного средства не увеличилась.

Пример 7. В стеклянный сосуд помещают 9,2 г глицеролатов кремния (92 масс.%) и 0,8 г (8 масс.%) порошка танталата лютеция LuTaO₄ с размером частиц 8 нм и тщательно перемешивают до получения однородной массы. Получают средство состава, масс.%: танталат лютеция в виде наночастиц с размерами 8 нм - 8; глицеролаты кремния - 92. Затем 1 мл полученного средства вводят подкожно белой мыши. Через 50 мин. выполняют рентгенографию области введении. Величину почернения пленки в проекции области введения измеряют денситометром. Повторную рентгенографию области введения осуществляют через 1,5 суток и снова измеряют денситометром величину почернения пленки в проекции области введения. Измерение показывает, что контрастность стала выше в 1,5 раза.

Анализ in vivo показывает, что при точно таком же введении 1 мл известного средства, содержащего 8 масс.% LuTaO₄ со средним размером частиц 5 нм в водном растворе пектина (0,7 масс.%), через 1,5 суток контрастность известного средства не увеличилась.

Пример 8. В стеклянный сосуд помещают 9,1 г глицеролатов кремния (91 масс.%) и 0,9 г (9 масс.%) порошка танталата лютеция LuTaO₄ с размером частиц 8,8 нм и тщательно перемешивают до получения однородной массы. Получают средство состава, масс.%: танталат лютеция в виде наночастиц с размерами 8,8 нм - 9; глицеролаты кремния - 91. Затем 1 мл полученного средства вводят подкожно белой мыши. Через 50 мин. выполняют рентгенографию области введении. Величину почернения пленки в проекции области введения измеряют денситометром. Повторную рентгенографию области введения осуществляют через 2 суток и снова измеряют денситометром величину почернения пленки в проекции области введения. Измерение показывает, что контрастность стала выше в 1,6 раза.

Анализ in vivo показывает, что при точно таком же введении 1 мл известного средства, содержащего 9 масс.% LuTaO₄ со средним размером частиц 5 нм в водном растворе каррагинана (1,2 масс.%), через 2 суток контрастность известного средства не увеличилась.

Пример 9. В стеклянный сосуд помещают 9,5 г диметилглицеролата кремния (93 масс.%) и 0,7 г (7 масс.%) порошка танталата гадолиния GdTaO₄ с размером частиц 8,5 нм и тщательно перемешивают до получения однородной массы. Получают средство состава, масс.%: танталат гадолиния в виде наночастиц с размерами 8,5 нм - 7; диметилглицеролаты кремния - 93. Затем 1 мл полученного средства вводят подкожно белой мыши. Через 50 мин выполняют рентгенографию области введении. Величину почернения пленки в проекции области введения измеряют денситометром. Повторную рентгенографию области введения осуществляют через 2 суток и снова измеряют денситометром величину почернения пленки в проекции области введения. Измерение показывает, что контрастность стала выше в 1,5 раза.

Таким образом, авторами предлагается средство для контрастирования, обеспечивающее пролонгированное во времени усиление контрастности.

Изобретение относится к рентгенологии. Предложено средство для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащее (масс. %): наночастицы танталата по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут (6-10), и органическую добавку, которое содержит в качестве органической добавки глицеролаты кремния или диметилглицеролаты кремния (остальное). Технический результат – предложенное средство обладает пролонгированным во времени усилением контрастности, что позволяет повысить точность диагностирования и уменьшить лучевую нагрузку на пациентов. 7 пр.

Средство для контрастирования при рентгенодиагностике, содержащее наночастицы танталата по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут, и органическую добавку, отличающееся тем, что содержит в качестве органической добавки глицеролаты кремния или диметилглицеролаты кремния при следующем соотношении компонентов, масс.%:

танталат по крайней мере одного элемента, выбранного из группы, включающей иттрий, лантан, церий, празеодим, неодим, самарий, европий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций или висмут 6-10 глицеролаты кремния или диметилглицеролаты кремния остальное