Сложный танталат редкоземельных элементов в наноаморфном состоянии Российский патент 2023 года по МПК C01G35/00 C01F17/32 A61K49/04 C09K11/78 C30B29/30 B82Y5/00 B82Y30/00 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в качестве агента для визуализации и исследования различных биотканей и органов.

Известен люминофор состава NaYF4:Er,Yb с размером частиц не более 500 нм при сохранении низкой дефектности их поверхности. Известный люминофор может быть использован в качестве апконверсионного люминофора в биофизике, медицинской диагностике и терапии для преобразования инфракрасного излучения в видимое. Способ получения известного апконверсионного люминофора включает приготовление водных растворов гексагидратов хлорида иттрия, хлорида иттербия, хлорида эрбия, а также цитрата натрия и фторида натрия. Полученные растворы смешивают. К полученной смеси добавляют водный раствор цитрата натрия с последующим перемешиванием. Затем в смесь вводят водный раствор фторида натрия и снова перемешивают. Полученную реакционную смесь выдерживают при температуре не менее 160°C и не более 200°C в течение 2-12 ч в герметичных условиях до образования частиц заданного размера, которые затем отделяют, промывают и сушат (патент RU 2725581; МПК C09K 11/55, C09K 11/61, C09K 11/77; 2020 г.).

Однако, недостатком известного материала является большой размер частиц (ширина 230-2500 нм, высота 190-1300 нм), что затрудняет использование известного материала для визуализации биологических тканей. Кроме того, способ получения материла отличается сложностью.

Известен сложный танталат редкоземельных элементов состава M_1-х M'_xTaO₄, где 0.01≤x≤0.45; М и М' - элементы, выбранные из группы: иттрий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций, в качестве контрастного агента для рентгенодиагностики. Известный материал может быть получен путем смешивания порошков двух танталатов элементов, выбранных из группы: иттрий, гадолиний, тербий, диспрозий, гольмий, эрбий, тулий, иттербий, лютеций при соотношении танталат М' =x : танталат M =1-х, где х - мольная доля танталата М', 0.01≤х≤0.45; помещают в печь и обжигают в атмосфере воздуха при температуре 1350-1550°С в течение 30-50 часов (патент RU 2438983; МПК C01G 35/00, A61K 49/04, C30B 29/30; 2012 г.).

Однако известный материал применим только в рентгенодиагностике и не может быть применим для апконверсионной люминесцентной визуализации вследствие отсутствия в его составе активирующих ионов, осуществляющих совместное влияние на апконверсионную люминесценцию.

Известен материал, характеризующийся апконверсионной юминесценцией, совместно легированный Er³⁺/Yb³⁺, химического состава La_2-2(x+y)Er_2xYb_2yTa₁₂O₃₃, где x - мольная доля ионов эрбия, y - мольная доля ионов иттербия, и 0,001 x + y ≈ 1.4. Известный материал получают путем прокаливания в две стадии исходной смеси, содержащей оксид лантана; оксид эрбия или нитрат эрбия; оксид иттербия или нитрат иттербия; и оксид тантала. Исходную смесь, предварительно прокаливают в атмосфере воздуха при температуре от 250 до 850°C. Время предварительного прокаливания составляет от 1 до 24 часов. Далее смесь естественным образом охлаждают, измельчают и равномерно перемешивают, снова прокаливают при температуре 850-1250°C, а время прокаливания составляет 4-18 часов; затем смесь охлаждают до комнатной температуры. Получают апконверсионный люминесцентный материал (патент CN 106590653; МПК C09K 11/78; 2019 г.).

Однако известный материал не может быть применим для визуализации биотканей как апконверсионный люминофор вследствие микроразмерности его частиц, обусловленная способом его получения, а в случае использования известного материала как рентгеноконстрастного агента будет наблюдаться относительное уменьшение контрастности в области энергий вблизи 40 кэВ.

Таким образом, перед авторами стояла задача с целью расширения возможностей использования материалов для визуализации биотканей разработать состав материла, в котором сочетаются возможности для рентгеновской и апконверсионной люминесцентной визуализации различных биотканей и органов при поглощении рентгеновского излучения, охватывающего весь диапазон энергий рентгеновского излучения медицинской рентгеновской диагностики 10-100 кэВ и поглощении инфракрасного излучения (ИК), в частности, с длиной волны в интервале 975-985 нм.

Поставленная задача решена путем исползования нового химического соединения - сложного танталата редкоземельных элементов состава M_1-x-yEr_xYb_yTaO₄, где 0.005≤x≤0.06, у=5х и М - по крайней мере один элемент, выбранный из группы: лантан, иттрий, гадолиний, неодим, самарий, европий, тербий, диспрозий, лютеций, в наноаморфном состоянии в качестве материала для визуализации биотканей.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известно химическое соединение танталат редкоземельных элементов состава M_1-x-yEr_xYb_yTaO₄, где 0.005≤x≤0.06, у=5х и М - по крайней мере один элемент, выбранный из группы: лантан, иттрий, гадолиний, неодим, самарий, европий, тербий, диспрозий, лютеций, в наноаморфном состоянии, которое обладает свойствами, позволяющими использовать его для визуализации биотканей и органов, как в качестве апконверсионного люминофора, так и в качестве рентгеноконтрастного агента.

Основная проблема, которую удалось решить авторам, состоит в возможности использования в качестве бимодального материала для контрастирования и люминесцентной визуализации наночастиц танталата редкоземельных элементов с размером 5-7 нм в широком интервале энергий рентгеновского излучения, охватывающем весь диапазон энергий (10-100 эВ) рентгеновского излучения медицинской рентгеновской диагностики и ИК излучения с длиной волны в интервале 975-985 нм.

Исследования, проведенные автором, показали, что наночастицы танталата состава M_1-x-yEr_xYb_yTaO₄, где 0.005≤x≤0.06, у=5х и М - по крайней мере один элемент, выбранный из группы: лантан, иттрий, гадолиний, неодим, самарий, европий, тербий, диспрозий, лютеций, можно использовать в качестве контрастного вещества, поглощающего рентгеновское излучение в интервале энергий 10-100 кэВ (из-за К-скачков поглощения ионов M, Er, Yb и Ta) и одновременно апконверсионного люминофора, излучающего в зеленой области спектра (510-560 нм) при возбуждении ИК излучением с длиной волны в интервале 975-985 нм, пропускаемым биологическими тканями теплокровных.

Исследования, проведенные автором, позволили выявить условия, позволяющие эффективно проводить рентгенологические и люминесцентные исследования. Достижение технического результата обеспечивается определенным количественным соотношением компонентов. При мольной доле х<0.005 наблюдается уменьшение интенсивности зеленой люминесценции за счет снижения концентрации ионов эрбия. При х>0.06 происходит также уменьшение интенсивности зеленого свечения из-за концентрационного тушения люминесценции ионов эрбия.

Предлагаемое средство может быть получено следующим образом. Берут порошки трех танталатов элементов, выбранных из группы: эрбий, иттербий, лантан, иттрий, гадолиний, неодим, самарий, европий, тербий, диспрозий, лютеций, тщательно перемешивают в стехиометрическом соотношении танталатов составов (1-x-y)МТаО₄ : xErTaO₄ : yYbTaO₄, где 0.005≤x≤0.06, у=5х, где х, у - мольные доли соответствующих компонентов, помещают в печь и обжигают на воздухе при температуре 1550-1600°С в течение 50-70 часов. Полученный продукт прессуют в таблетку диаметром 25 мм, высотой 10 мм при комнатной температуре и давлении 250-255 МПа. Полученную таблетку в качестве мишени помещают в устройство для получения нанопорошков посредством испарения мишени импульсным электронным пучком в газе низкого давления (патент RU 2353573). Мишень испаряют на стеклянную подложку в вакууме (остаточное давление 4-4,5 Па). Условия проведения процесса: ускоряющее напряжение в установке - 40 кВ, длительность импульса - 90 мкс, частота подачи импульсов - 90 Гц, ток пучка - 0,3 А. Контроль наноаморфного состояния проводят с помощью электронной микроскопии и электронографии. Контроль состава целевого продукта проверяют химанализом. Наноаморфное состояние подтверждено данными электронной микроскопии и электронографии. Контроль контрастности и апконверсионной фотолюминесценции полученного материала для биовизуализации проводят in vitro относительно воды. Нанопорошок танталата добавляют в воду, налитую в плоскопараллельную стеклянную кювету для спектрофотометра с рабочей зоной 4.5 мм. Образуется суспензия. Сквозь кювету пропускают рентгеновское излучение, которое фиксируют на рентгеновской пленке. Проявляют пленку и определяют поглощение рентгеновского излучения путем измерения почернения пленки денситометром относительно изображения кюветы с водой. Величина почернения характеризует контрастность изображения.

Апконверсионную люминесценцию возбуждают лазером с длиной волны 980 нм. Спектры люминесценции получают на спектрофлуориметре и регистрируют с помощью фотоэлектронного умножителя (ФЭУ). Спектр состоит, в основном, из интенсивной зеленой полосы с длинами волн в интервале 510-560 нм.

Пример 1. Берут порошки танталатов лантана, эрбия и иттербия в стихиометрическом соотношении 0,88 LaTaO₄ : 0,02ErTaO₄ : 0,1YbTaO₄, тщательно перемешивают, помещают в печь и обжигают на воздухе при температуре 1550°С в течение 70 часов. Полученный продукт прессуют в таблетку диаметром 25 мм, высотой 10 мм при комнатной температуре и давлении 250-255 МПа. Полученную таблетку в качестве мишени помещают в устройство для получения нанопорошков посредством испарения мишени импульсным электронным пучком в газе низкого давления (патент RU 2353573). Мишень испаряют на стеклянную подложку в вакууме (остаточное давление 4-4,5 Па). Условия проведения процесса: ускоряющее напряжение в установке - 40 кВ, длительность импульса - 90 мкс, частота подачи импульсов - 90 Гц, ток пучка - 0,3 А. Получают наночастицы танталата состава La_0.88Er_0.02Yb_0.1TaO₄ (x=0.02, y=0.1) с размером 5 нм. При этом состав имеет К-скачки поглощения (кэВ): La - 38.934; Er - 57.487; Yb - 61.30, Та - 67,403 (все К-скачки лежат в интервале 10-100 кэВ, используемом в рентгенодиагностике). Готовят 10%-ную суспензию наночастиц танталата в воде помещают в стеклянную кювету и облучают с помощью рентгенаппарата РУМ-20М (трубка с медным антикатодом) при напряжении 57 кВ и токе 40 мА с использованием пленки Retina. Затем проявляют пленку и определяют ее плотность почернения (S) денситометром. Получают S=105 отн. ед. Затем эту кювету с суспензией помещают в спектрофлуориметр МДР-204, возбуждают суспензию лазером KLM-H980-200-5 с длиной волны 980 нм и регистрируют апконверсионную люминесценции с помощью ФЭУ R928 фирмы Hamamatsu. Получают зеленое свечение с длиной волны максимума при 530 нм и интенсивностью I=100 отн. ед.

Пример 2. Берут порошки танталатов лантана, эрбия и иттербия в стихиометрическом соотношении 0,97 LaTaO₄ : 0,005ErTaO₄ : 0,025YbTaO₄, тщательно перемешивают, помещают в печь и обжигают на воздухе при температуре 1600°С в течение 50 часов. Полученный продукт прессуют в таблетку диаметром 25 мм, высотой 10 мм при комнатной температуре и давлении 250-255 МПа. Полученную таблетку в качестве мишени помещают в устройство для получения нанопорошков посредством испарения мишени импульсным электронным пучком в газе низкого давления (патент RU 2353573). Мишень испаряют на стеклянную подложку в вакууме (остаточное давление 4-4,5 Па). Условия проведения процесса: ускоряющее напряжение в установке - 40 кВ, длительность импульса - 90 мкс, частота подачи импульсов - 90 Гц, ток пучка - 0,3 А. Получают наночастицы танталата состава состава La_0.97Er_0.005Yb_0.025TaO₄ (x=0.005, y=0.025) с размером 5 нм. Готовят 10%-ную суспензию наночастиц танталата в воде и обрабатывают как в примере 1. Получают плотность почернения S=100 отн. ед., зеленое свечение с интенсивностью I=100 отн. ед.

Пример 3. Берут порошки танталатов лантана, эрбия и иттербия в стихиометрическом соотношении 0,64 LaTaO₄ : 0,06ErTaO₄ : 0,3YbTaO₄, тщательно перемешивают, помещают в печь и обжигают на воздухе при температуре 1550°С в течение 70 часов. Полученный продукт прессуют в таблетку диаметром 25 мм, высотой 10 мм при комнатной температуре и давлении 250-255 МПа. Полученную таблетку в качестве мишени помещают в устройство для получения нанопорошков посредством испарения мишени импульсным электронным пучком в газе низкого давления (патент RU 2353573). Мишень испаряют на стеклянную подложку в вакууме (остаточное давление 4-4,5 Па). Условия проведения процесса: ускоряющее напряжение в установке - 40 кВ, длительность импульса - 90 мкс, частота подачи импульсов - 90 Гц, ток пучка - 0,3 А. Получают наночастицы танталата состава La_0.64Er_0.06Yb_0.3TaO₄ (x=0.06, y=0.3) с размером 7 нм. Готовят 10%-ную суспензию наночастиц танталата в воде и обрабатывают как в примере 1. Получают плотность почернения S=110 отн. ед., зеленое свечение с интенсивностью I=100 отн. ед.

Пример 4. Берут порошки танталатов гадолиния, эрбия и иттербия в стихиометрическом соотношении 0,88 GdTaO₄ : 0,02ErTaO₄ : 0,1YbTaO₄, тщательно перемешивают, помещают в печь и обжигают на воздухе при температуре 1550°С в течение 70 часов. Полученный продукт прессуют в таблетку диаметром 25 мм, высотой 10 мм при комнатной температуре и давлении 250-255 МПа. Полученную таблетку в качестве мишени помещают в устройство для получения нанопорошков посредством испарения мишени импульсным электронным пучком в газе низкого давления (патент RU 2353573). Мишень испаряют на стеклянную подложку в вакууме (остаточное давление 4-4,5 Па). Условия проведения процесса: ускоряющее напряжение в установке - 40 кВ, длительность импульса - 90 мкс, частота подачи импульсов - 90 Гц, ток пучка - 0,3 А. Получают наночастицы танталата состава Gd_0.88Er_0.02Yb_0.1TaO₄ (x=0.02, y=0.1) с размером 5 нм. (К-скачок поглощения гадолиния равен 50.233 кэВ), готовят 10%-ную суспензию наночастиц танталата в воде и обрабатывают как в примере 1. Получают плотность почернения S=120 отн. ед., зеленое свечение с интенсивностью I=100 отн. ед.

Таким образом, авторами предлагается новое химическое соединение - сложный танталат редкоземельных элементов состава M_1-x-yEr_xYb_yTaO₄, где 0.005≤x≤0.06, у=5х и М - по крайней мере один элемент, выбранный из группы: лантан, иттрий, гадолиний, неодим, самарий, европий, тербий, диспрозий, лютеций, в наноаморфном состоянии, в котором сочетаются возможности для рентгеновской и апконверсионной люминесцентной визуализации различных органов при поглощении рентгеновского излучения, охватывающего весь диапазон энергий рентгеновского излучения медицинской рентгеновской диагностики 10-100 кэВ и поглощении инфракрасного излучения, в частности, с длиной волны в интервале 975-985 нм.

Изобретение может быть использовано в медицине. Предложено применение сложного танталата редкоземельных элементов состава M_1-x-yEr_xYb_yTaO₄, где 0,005≤х≤0,06, у=5х и М - по крайней мере один элемент, выбранный из группы: лантан, иттрий, гадолиний, неодим, самарий, европий, тербий, диспрозий, лютеций, в наноаморфном состоянии в качестве материала для визуализации биотканей. Изобретение позволяет получить агент, в котором сочетаются возможности для рентгеновской и апконверсионной люминесцентной визуализации биотканей и органов, при поглощении рентгеновского излучения в диапазоне 10-100 кэВ и поглощении инфракрасного излучения, в частности, с длиной волны в интервале 975-985 нм. 4 пр.

Применение сложного танталата редкоземельных элементов состава M_1-x-yEr_xYb_yTaO₄, где 0,005≤х≤0,06, у=5х и М - по крайней мере один элемент, выбранный из группы: лантан, иттрий, гадолиний, неодим, самарий, европий, тербий, диспрозий, лютеций, в наноаморфном состоянии в качестве материала для визуализации биотканей.