ДИАРИЛАМИНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК C07C229/60 C07C227/14 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса диариламинов и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также в медицине.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые модифицированной конденсацией Ульмана - взаимодействием 2-(2-иодо-5-метилфенил)уксусной кислоты и замещенного анилина (Патент 2186762 [10.08.2002] «Определенные 5-алкил-2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные»). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме [1]:

где R=Me, Et; R¹=Cl, F; R²=H, F; R³=H, F, Cl, Me, Et, OMe, OEt, OH; R⁴=H, F; R⁵=Cl, F, Me, F₃Me

К недостаткам данного способа относится невозможность получения диариламинов формулы:

где R=Ph, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (II); R=Ph, R¹=COOMe, R²=Me, R³=OH (III)

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза новых не описанных в литературе диариламинов формулы:

где R=Ph, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (II); R=Ph, R¹=COOMe, R²=Me, R³=OH (III) с целью расширения ассортимента потенциальных анальгетических средств.

Поставленная задача осуществляется путем проведения трехкомпонентной реакции - кипячения метиловых эфиров ароилпировиноградных кислот и о-аминофенола, взятых в соотношении 1:1, в ацетоне или метилэтилкетоне при температуре 56-80°С по схеме:

где X=Me или Et; R=Ph, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (II); R=Ph, R¹=COOMe, R²=Me, R³=OH (III).

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения диариламинов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные вещества, растворители, в которых проходит реакция, и температура, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 5-(2-гидроксифениламино)бифенил-3-карбоксилат (I)

К раствору 1.94 г (10 ммоль) метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты в 30 мл ацетона добавляли по каплям 1.09 г (10 ммоль) о-аминофенола в 20 мл ацетона, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 54-56°С, охлаждали. Выпавшие через сутки коричневые кристаллы соединения (I) отфильтровали, кристаллизовали из этанола. Выход 2.64 г (78%). Т.пл. 133-135°С.

Найдено, %: С 70.97; Н 5.03; N 4.12. C₂₀H₁₇NO₃.

Вычислено, %: С 71.00; Н 5.06; N 4.14.

Пример 2. Метил 4'-фтор-5-(2-гидроксифениламино)бифенил-3-карбоксилат (II)

К раствору 2.12 г (10 ммоль) метилового эфира п-фторбензоилпировиноградной кислоты в 30 мл ацетона добавляли по каплям 1.09 г (10 ммоль) о-аминофенола в 20 мл ацетона, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 54-56°С, охлаждали. Выпавшие через сутки коричневые кристаллы соединения (II) отфильтровали, кристаллизовали из этанола. Выход 2.43 г (72%). Т.пл. 144-146°С.

Найдено, %: С 71.19; Н 4.75; N 4.11; F 5.60. C₂₀H₁₆NO₃F.

Вычислено, %: С 71.21; Н 4.78; N 4.15; F 5.63.

Пример 3. Метил 5-(2-гидроксифениламино)-4-метилбифенил-3-карбоксилат (III)

К раствору 1.94 г (10 ммоль) метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты в 30 мл метилэтилкетона добавляли по каплям 1.09 г (10 ммоль) о-аминофенола в 20 мл метилэтилкетона, кипятили в течение 3-5 мин при температуре 79.6-80°С, охлаждали. Выпавшие через сутки светло-коричневые кристаллы соединения (III) отфильтровали, кристаллизовали из этанола. Выход 2.13 г (64%). Т.пл. 153-155°С.

Найдено, %: С 75.63; Н 5.73; N 4.17. C₂₁H₁₉NO₃.

Вычислено, %: С 75.66; Н 5.74; N 4.20.

Пример 4. Соединения I и II обладают анальгетической активностью. Анальгетическую активность соединений изучали на беспородных мышах массой 18-22 г по методике термического раздражения «горячая пластинка» (табл.1) [2]. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 30 мин до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на «горячей пластинке» до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 15 сек.

В ИК-спектрах (вазелиновое масло) соединений (I-III) наблюдаются полосы валентных колебаний следующих групп: группы ОН в области 3385-3402 см^-1, аминогруппы в области 3262-3370 см^-1 и карбонильной группы сложноэфирного фрагмента в области 1633-1651 см^-1.

В спектрах ЯМР¹Н соединений (I-III), снятых в ДМСО-d₆, кроме сигналов ароматических протонов, присутствуют следующие сигналы: синглет 3-х протонов метильной группы (соединение III) при 2.36 м.д., синглет 3-х протонов метоксируппы в области 3.83-3.88 м.д., синглет протона аминогруппы в области 7.54-7.74 м.д. и синглет протона фенольной группы в области 9.52-9.70 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить не описанные в литературе диариламины (I-III) с хорошим количественным выходом. Указанные соединения являются перспективными в качестве исходных веществ для синтеза новых гетероциклических систем, а также в медицине. Кроме того, указанная трехкомпонентная реакция представляет собой новый способ получения диариламинов.

Список литературы

1. Фуджимото Р.А., Макквайер Л.У., Магрейдж Б.Б., Вандюзер Д.X., Сюй Д. Определенные 5-алкил-2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные. //Патент США. №2186762. 10.08.2002.

2. Eddy N.B., Leimbarh D.J. Pharmacol and Exper. Gher. 1953. P.385-393.

3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. С.152.

Изобретение относится к новым диариламинам I-III общей формулы

,

которые обладают анальгетической активностью. В формуле R=Ph, R¹=СООМе, R²=Н, R³=ОН (I); R=n-FC₆H₄, R¹=СООМе, R²=Н, R³=ОН (II); R=Ph, R¹=СООМе, R²=Me, R³=ОН (III). Изобретение относится также к способу получения указанных диариламинов. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

1. Диариламины общей формулы:

где R=Ph, R¹=СООМе, R²=Н, R³=ОН (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=Н, R³=ОН (II); R=Ph, R¹=СООМе, R²=Me, R³=ОН (III).

2. Способ получения диариламинов общей формулы

где R=Ph, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (I); R=n-FC₆H₄, R¹=COOMe, R²=H, R³=OH (II); R=Ph, R¹=COOMe, R²=Me, R³=OH (III),
заключающийся в том, что метиловые эфиры ароилпировиноградных кислот подвергают взаимодействию с о-аминофенолом, взятым в соотношении 1:1, в ацетоне или метилэтилкетоне при температуре 56-80°C с последующим выделением целевых продуктов.